尹璐,杜悅,王秀麗,趙成廣,鄭悅
(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒腎臟風(fēng)濕免疫科,沈陽 110004)
泌尿道感染是兒童最常見的細(xì)菌感染性疾病之一[1-5]。兒童泌尿道感染不僅可造成小兒嚴(yán)重?cái)⊙Y,還可造成腎瘢痕、高血壓、慢性腎功能不全等慢性腎臟疾病,反復(fù)泌尿道感染者上述慢性腎臟疾病的患病率更高[6]。因此,及時(shí)認(rèn)識(shí)、發(fā)現(xiàn)泌尿道感染高危因素并給予防治,對(duì)于防止今后出現(xiàn)反復(fù)泌尿道感染大有裨益。本研究擬探討我院小兒腎臟病房泌尿道感染患兒再發(fā)性泌尿道感染的發(fā)病率及危險(xiǎn)因素,以期為反復(fù)泌尿道感染患兒的診治提供依據(jù)。
回顧性分析2015年1月1日至2020年1月1日期間于中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒腎臟病房住院診斷為泌尿道感染、隨訪時(shí)間超過1年或在隨訪期間發(fā)生再發(fā)性泌尿道感染患兒的臨床資料,包括年齡、性別、是否存在便秘、是否為過敏體質(zhì)、IgA水平、IgG水平、血肌酐、尿培養(yǎng)病原菌、血紅蛋白水平,以及泌尿系統(tǒng)彩超、排泄性膀胱尿路造影、腎盂靜脈造影資料。對(duì)于隨訪未達(dá)1年,且隨訪期間無再發(fā)性泌尿道感染患兒,或臨床資料不完整者,不納入研究。
依據(jù)歐洲2015年兒童泌尿道感染診治指南[7]泌尿道感染的診斷標(biāo)準(zhǔn): (1) 凡具有真性菌尿者,即中段尿培養(yǎng)菌落計(jì)數(shù)≥105/mL,或恥骨上膀胱穿刺有細(xì)菌生長,即可確立診斷;(2) 有明確尿路刺激癥狀,又伴有明顯膿尿者 (顯微鏡下尿沉渣白細(xì)胞>5/高倍視野,或未離心尿白細(xì)胞數(shù)>10/高倍視野),清潔中段尿培養(yǎng)桿菌定量達(dá)104/mL,也診斷為泌尿道感染。
泌尿道感染的再發(fā)分為復(fù)發(fā)和再感染2種。復(fù)發(fā)指經(jīng)治療癥狀消失,尿細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后6周內(nèi),癥狀再次出現(xiàn),且尿細(xì)菌培養(yǎng)菌落計(jì)數(shù)≥105/mL,而菌種與上次相同。再感染指治療后癥狀消失,尿細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰6周后,癥狀再出現(xiàn),且尿細(xì)菌培養(yǎng)菌落計(jì)數(shù)≥105/mL,菌種株與上次不同[8]。
將初次泌尿道感染患兒分為再發(fā)組 (隨訪期間內(nèi)發(fā)生了復(fù)發(fā)或再感染) 和非再發(fā)組 (隨訪期間未再發(fā)生泌尿道感染) 。
共納入研究777例,681例于隨訪期間僅發(fā)生單次泌尿道感染,96例發(fā)生了再發(fā)性泌尿道感染,共306次 (含初次泌尿道感染) 。1例神經(jīng)源性膀胱患兒于生后4個(gè)月時(shí)發(fā)生第一次泌尿道感染,在隨訪的5年內(nèi)再發(fā)性泌尿道感染9次。再發(fā)組和非再發(fā)組隨訪時(shí)間分別為2.8年 (1個(gè)月~4.8年) 和2.9年 (0.5~5年),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。距離第一次泌尿道感染的時(shí)間從1周到11個(gè)月[1.5個(gè)月 (1.0~4.0個(gè)月)]。泌尿道感染再發(fā)率為12.4%,泌尿系統(tǒng)畸形患兒再發(fā)率高達(dá)35%,膀胱輸尿管反流 (vesicoureteral-reflux,VUR) 患兒該比例高達(dá)44%。
如表1所示,初次發(fā)生泌尿道感染時(shí),非再發(fā)組與再發(fā)組患兒年齡、性別比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。按發(fā)病年齡分組顯示,再發(fā)組患兒年齡<6個(gè)月者最多,占59.3%,與非再發(fā)組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.001) 。再發(fā)性泌尿道感染患兒中,約77.1%存在泌尿系統(tǒng)畸形,其中最常見的畸形為VUR (34.3%),其次為神經(jīng)源性膀胱 (10.4%)、重復(fù)腎畸形 (10.4%)、腎盂輸尿管連接部梗阻 (7.3%) 等。再發(fā)組存在泌尿系統(tǒng)畸形的患兒比例高于非再發(fā)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.001) 。再發(fā)組過敏體質(zhì)、便秘、貧血、IgA下降者比例較非再發(fā)組高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P分別為0.001、0.001、0.001、0.041) 。大腸埃希菌是2組最常見的病原菌,非再發(fā)組大腸埃希菌比例顯著高于再發(fā)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.001) 。
logistic回歸分析結(jié)果顯示,在調(diào)整了年齡、性別、便秘、IgA和IgG水平下降因素后,存在泌尿系統(tǒng)畸形患兒較無畸形患兒再發(fā)性泌尿道感染的風(fēng)險(xiǎn)增加 (OR=9.637,95%CI:3.548~20.213,P=0.001) ;過敏體質(zhì)較非過敏體質(zhì)患兒再發(fā)性泌尿道感染風(fēng)險(xiǎn)增加 (OR=2.175,95%CI:1.222~3.871,P=0.008) ;貧血較不貧血患兒再發(fā)性泌尿道感染風(fēng)險(xiǎn)增加 (OR=2.876,95%CI:1.630~5.075,P=0.001) 。提示泌尿系統(tǒng)畸形、貧血是發(fā)生再發(fā)性泌尿道感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。
泌尿道感染是指病原體直接侵入尿路,在尿液中生長繁殖,并侵入尿路黏膜或組織,引起局部或全身損傷。大腸桿菌是引起泌尿道感染最常見的病原菌。泌尿系致病性大腸桿菌 (uropathogenicEscherichia coli,UPEC) 起源于糞便菌群,傳播到會(huì)陰,通過尿道進(jìn)入膀胱。細(xì)菌附著在尿路上皮和內(nèi)化,是產(chǎn)生泌尿道感染的關(guān)鍵,可誘發(fā)宿主炎癥反應(yīng),產(chǎn)生不同的炎癥介質(zhì)。隨后,先天性免疫細(xì)胞和蛋白質(zhì)被激活,遷移到感染中心,清除入侵的細(xì)菌。泌尿道感染后的組織損傷正是這種炎癥反應(yīng)的結(jié)果[9-11]。
表1 非再發(fā)性泌尿道感染與再發(fā)性泌尿道感染的比較Tab.1 Comparison between non-recurrent urinary tract infection and recurrent urinary tract infection
表2 再發(fā)性泌尿系感染多因素logistic回歸分析Tab.2 Multiple logistic regression analysis of recurrent urinary tract infection risk factor
限制尿路病原體附著和侵襲內(nèi)化的抗菌機(jī)制包括:尿路上皮細(xì)胞屏障的形成、尿液的單向流動(dòng)、膀胱有規(guī)律的排空、黏液產(chǎn)生、泌尿道和胃腸道微生物群、尿液離子組成的改變,以及限制細(xì)菌附著或直接殺死入侵病原體的抗菌蛋白的產(chǎn)生[12-13]。影響上述機(jī)制的因素均可造成泌尿道感染的發(fā)生以及再發(fā)。
本研究中,泌尿道感染再發(fā)率為12.4%,在泌尿系統(tǒng)畸形患兒和VUR患兒中,該比例高達(dá)35%和44%。陳彥等[14]報(bào)道泌尿道感染患兒62%有反復(fù)感染。PANARETTO等[15]發(fā)現(xiàn)正常學(xué)齡前兒童泌尿道感染再發(fā)率為10%,且VUR患兒再發(fā)率高達(dá)30%。對(duì)于泌尿道感染患兒,需加強(qiáng)隨訪,以早期發(fā)現(xiàn)泌尿道感染復(fù)發(fā)。
泌尿系統(tǒng)畸形,尤其是VUR,是泌尿道感染反復(fù)的危險(xiǎn)因素[16]。泌尿系統(tǒng)畸形及膀胱不能完全排空性疾病 (如神經(jīng)源性膀胱或功能失調(diào)性消除綜合征) 可造成尿液排泄不暢、尿液潴留,病原菌不能被有效地清除。本研究顯示,再發(fā)組泌尿系統(tǒng)畸形發(fā)生率顯著高于非再發(fā)組,logistic回歸分析顯示,泌尿系統(tǒng)畸形是發(fā)生再發(fā)性泌尿道感染的危險(xiǎn)因素(OR=9.637,95%CI:3.548~20.213) 。本研究中再發(fā)性泌尿道感染患兒最常見的泌尿系統(tǒng)畸形為VUR,占再發(fā)性泌尿道感染患兒的34.3%,其次為神經(jīng)源性膀胱 (10.4%)、重復(fù)腎畸形 (10.4%)、腎盂輸尿管連接部梗阻 (7.3%) 等。因此,兒童一旦發(fā)生泌尿道感染,需及時(shí)完善影像學(xué)檢查,明確是否存在泌尿系統(tǒng)畸形。存在泌尿系統(tǒng)畸形患兒需小兒泌尿外科進(jìn)行評(píng)估,是否需手術(shù)糾正畸形,從而避免反復(fù)泌尿道感染。
本研究顯示,再發(fā)組患兒年齡更低、IgA下降及貧血比例更高,logistic回歸分析顯示貧血是再發(fā)性泌尿道感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以上因素均能造成機(jī)體免疫力降低,導(dǎo)致更易于患感染性疾病[17]。故對(duì)于兒童泌尿道感染,特別是嬰幼兒,需行免疫球蛋白水平篩查,有條件可進(jìn)一步完善淋巴細(xì)胞亞群檢查,以了解患兒免疫功能及血紅蛋白水平,并適當(dāng)加用免疫調(diào)節(jié)、改善貧血的治療,以減少泌尿道感染的再發(fā)。
本研究中,再發(fā)組便秘患兒比例顯著高于非再發(fā)組。因大部分泌尿道感染病原菌是由糞便-外陰-尿道逆行上升所致,便秘時(shí)糞便細(xì)菌負(fù)荷增加,糞便充盈的結(jié)腸可影響膀胱排空,均可增加泌尿道感染的風(fēng)險(xiǎn)[18]。因此,需治療便秘從而減少泌尿道感染。
本研究顯示,再發(fā)組過敏體質(zhì)患兒比例明顯高于非再發(fā)組,且logistic回歸分析提示過敏體質(zhì)是再發(fā)性泌尿道感染的危險(xiǎn)因素 (OR=2.175,95%CI:1.222~3.871,P=0.008) 。研究[19]顯示,特異性皮炎兒童泌尿道感染的發(fā)生率高于健康對(duì)照組。SERRANO等[20]研究發(fā)現(xiàn),特異性皮炎患者發(fā)生皮膚及皮膚外感染 (包括泌尿道感染) 的風(fēng)險(xiǎn)增加,其機(jī)制可能是皮膚黏膜屏障功能異常、免疫調(diào)節(jié)失衡、抗微生物肽水平低下、皮膚細(xì)菌定植和感染增加。食物過敏是3歲以內(nèi)嬰幼兒功能性便秘最常見原因[21]。兒童食物過敏常累及胃腸道,出現(xiàn)反流、嘔吐、腹瀉、消化道出血等,可合并腸道蛋白丟失、貧血,造成兒童生長發(fā)育遲緩[22-23]。過敏體質(zhì)患兒再發(fā)性泌尿道感染增加的機(jī)制可能與以下因素有關(guān):(1) 局部泌尿系統(tǒng)黏膜過敏滲出,黏膜屏障破壞;(2)過敏造成便秘;(3) 腸道吸收障礙導(dǎo)致貧血。
研究顯示,泌尿道感染的嚴(yán)重程度是由病原體及其毒力因子通過Toll樣受體 (Toll-like receptor,TLR)、干擾素調(diào)節(jié)因子和1型干擾素觸發(fā)信號(hào),激活宿主炎癥反應(yīng),產(chǎn)生相應(yīng)癥狀、組織病理損傷或者清除病原決定的。TLR4可識(shí)別細(xì)菌脂多糖,產(chǎn)生針對(duì)入侵病原微生物的免疫應(yīng)答,從而參與泌尿道感染的發(fā)?。?4]。機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)是一把雙刃劍,過強(qiáng)的免疫應(yīng)答會(huì)造成泌尿道感染癥狀慢性持續(xù)化,膀胱炎易發(fā)展為腎盂腎炎等。在無癥狀性菌尿兒童中,細(xì)菌持續(xù)存在,但不會(huì)引起癥狀或組織病理改變。研究[25]顯示,TLR4表達(dá)抑制及其所致宿主炎癥反應(yīng)消失與無癥狀性菌尿相關(guān)。另有研究[26-27]顯示,過敏體質(zhì)患者在接受過敏原刺激后,機(jī)體TLR4水平增高。故推測(cè)由于過敏體質(zhì)患者體內(nèi)TLR4水平高于正常,在病原菌黏附泌尿道后,即使病原毒力較低,也能產(chǎn)生較強(qiáng)的宿主免疫反應(yīng),從而出現(xiàn)泌尿道感染的相應(yīng)癥狀,以上猜測(cè)有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。
綜上所述,本研究對(duì)單中心5年內(nèi)因泌尿道感染住院患兒的臨床資料的分析結(jié)果顯示,約1/8初次泌尿道感染患兒會(huì)發(fā)生再發(fā)性泌尿道感染,再發(fā)性泌尿道感染的危險(xiǎn)因素是泌尿系統(tǒng)畸形、過敏體質(zhì)和貧血。對(duì)于泌尿道感染患者,需系統(tǒng)評(píng)價(jià)是否存在畸形、貧血狀態(tài)、過敏體質(zhì)、免疫功能異常及便秘等情況,盡可能糾正以上危險(xiǎn)因素,同時(shí)需定期隨訪,以保護(hù)腎臟功能、改善遠(yuǎn)期預(yù)后。