川芎治療心腦血管疾病機(jī)制分析*

邸睿寧 范青玉 方歡樂**

(1.長安醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710016；2.西安培華學(xué)院醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710125)

心腦血管疾病是指由于高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)、高血壓等所導(dǎo)致的心腦及全身組織發(fā)生的缺血性或出血性疾病，其具有高患病率、高致死率和高死亡率特征。近年來，由于人們工作和生活壓力的增大、不良的生活習(xí)慣以及環(huán)境的污染，使得心腦血管疾病呈上升趨勢，且發(fā)病年齡越來越年輕化，目前已經(jīng)成為世界上的主要死亡原因，嚴(yán)重威脅人類生命健康，雖然治療手段在不斷改善，但是心腦血管的總?cè)藬?shù)仍居高不下[1-2]。

川芎(LigusticumchuanxiongHort)為傘形科草本植物川芎的根莖，藥物主要具有活血化瘀兼行氣開郁作用，被廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的治療，并取得良好療效[3]。藥理研究表明，川芎具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管、增加血流量、鎮(zhèn)靜止痛等作用[4]。川芎的化學(xué)成分較復(fù)雜，主要由生物堿、揮發(fā)油、苯酞類物質(zhì)、有機(jī)酸和內(nèi)酯類等組成[5]，其有效成分川芎嗪，具有明顯抑制血管收縮，抗血小板聚集以及維持血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能完整性的作用[6-7]。本文對近年來川芎在心腦血管疾病作用及機(jī)制等方面最新的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)歸納。

1 川芎對AS作用及機(jī)制研究

1.1抑制血管新生 AS引起的血管新生是斑塊不穩(wěn)定和斑塊破裂的關(guān)鍵因素。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth,VEGF)在促進(jìn)血管新生中起到重要作用。研究川芎對血管作用的影響[8]發(fā)現(xiàn)用高脂飼料喂養(yǎng)的載脂蛋白E基因敲除(Apolipoprotein E deficient-/-,APOE-/-)小鼠用川芎治療一段時(shí)間后，進(jìn)行VEGF水平檢測，HE染色觀察斑塊面積等，發(fā)現(xiàn)川芎可降低VEGFR2表達(dá)，抑制斑塊內(nèi)血管新生，減小斑塊面積，從而發(fā)揮抗AS作用。

1.2提高高密度脂蛋白水平 研究發(fā)現(xiàn)高密度脂蛋白有一定抗AS的作用。王浩然等[9]將高脂飲食的APOE-/-小鼠為對照組，發(fā)現(xiàn)高脂+川芎飲食組的APOE-/-小鼠高密度脂蛋白明顯升高，保護(hù)血管內(nèi)皮、減少脂質(zhì)沉積并抑制內(nèi)皮及炎癥細(xì)胞活化，減少細(xì)胞因子分泌(主要包括TNF-α)，進(jìn)而減少VCAM-1在血管壁內(nèi)的表達(dá)，使單核細(xì)胞較少的活化進(jìn)入動(dòng)脈壁。研究推測川芎可通過提高血清高密度脂蛋白水平發(fā)揮抗氧化、抗炎作用，進(jìn)一步改善AS。

1.3改善血管鈣化 目前，血管鈣化通常被認(rèn)為是血管老化的一種表型，是臨床上評(píng)估血管衰老程度和預(yù)測心腦血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。胡艷紅等[10]研究人參-三七-川芎提取物，觀察其血管鈣化的作用，實(shí)驗(yàn)通過高脂喂養(yǎng)1個(gè)月后注射鏈脲佐菌素觀察血管動(dòng)脈的影響，結(jié)果表明藥物組可顯著減輕血管鈣化，延緩血管老化，對抗高脂誘發(fā)的AS。

2 川芎對心肌損傷作用及機(jī)制研究

2.1保護(hù)心肌缺血損傷 心肌缺血導(dǎo)致心肌代謝紊亂引發(fā)心肌肥厚。研究發(fā)現(xiàn)川芎生物堿可以抑制心肌細(xì)胞凋亡保護(hù)缺血心肌組織[11]。

張偉等[12]進(jìn)行川芎生物堿對大鼠心肌細(xì)胞損傷的保護(hù)研究，研究發(fā)現(xiàn)川芎生物堿50 mg·(kg·d)﹣1可抑制心肌酶(CK)活性，抑制細(xì)胞凋亡、抗氧化改善心肌缺血心電圖 S-T 段變化幅度，減少心律失常發(fā)生進(jìn)而改善心肌缺血損傷，起到保護(hù)心肌作用。

有研究表示，有效地干預(yù)內(nèi)源性氧化應(yīng)激是改善心肌缺血損傷和保護(hù)心肌組織的重要途徑。轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2(Nrf2)通路在氧化應(yīng)激反應(yīng)中起到關(guān)鍵作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[13]川芎提取物預(yù)處理后，可增加Nrf2表達(dá)，從而減輕心肌缺血氧化應(yīng)激損傷，提示川芎提取物可通過調(diào)節(jié)Nrf2信號(hào)通路對心肌缺血損傷起到重要的保護(hù)作用。

崔新穎等[14]研究表明，川芎生物堿在相當(dāng)于臨床日用量 35、17.5、8.75倍劑量下可顯著對抗異丙腎上腺素所致的Wistar大鼠心肌缺血性損傷，對心肌具有保護(hù)作用。

2.2改善心肌纖維化 心肌纖維化是導(dǎo)致心臟衰竭的重要原因[15]。有研究報(bào)道[16]，將人參-三七-川芎提取物干預(yù)高糖誘導(dǎo)的小鼠心肌纖維化后，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其提取物可改善心肌細(xì)胞排列紊亂，心肌膠原纖維化也較模型組明顯減少，改善膠原蛋白Ⅰ(CollagenⅠ型)，膠原蛋白Ⅲ型(CollagenⅢ)，轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)蛋白在小鼠心肌組織的表達(dá)，提示其對STZ聯(lián)合高糖飼料誘導(dǎo)的小鼠心肌纖維化有保護(hù)作用。

2.3改善心肌梗死 張大武等[17]應(yīng)用大鼠 I/R 模型觀察川芎水溶性提取物對大鼠心肌缺血損傷的作用，結(jié)果表明川芎水提取物可減小大鼠心肌梗死面積，降低 I/R 后全血肌鈣蛋白T(cTnT)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)含量，提高6-酮前列腺素-Flα(6-keto-PGFlα)/血栓素B2(TXB2)比值，減輕心肌 I/R 損傷。

2.4改善心功能 欒添等[18]研究川芎溶液對心功能的作用，發(fā)現(xiàn)它能降低離體蟾蜍心臟的收縮力，研究初步推測川芎溶液抑制心肌收縮力的作用可能與其和M型受體結(jié)合相關(guān)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)給蟾蜍灌注阿托品后由于阿托品與M型受體的結(jié)合能力強(qiáng)，阻斷了川芎溶液的有效成分和M型受體結(jié)合，表現(xiàn)出抑制川芎溶液心肌收縮力的作用，使蟾蜍心肌收縮力不再發(fā)生變化。

阮琴等[19]研究川芎揮發(fā)油及川芎不同濃度的水煎劑在離體心臟灌流的條件下對血流動(dòng)力學(xué)的影響。研究表明LVSP(等容收縮期左心室內(nèi)壓力變化)、±dp/dtmax(反應(yīng)收縮期和舒張期心肌收縮功能的指標(biāo))可以間接反應(yīng)心肌收縮的能力，實(shí)驗(yàn)對其進(jìn)行了考查，結(jié)果顯示川芎揮發(fā)油及低、中濃度的水煎劑對心臟的舒張功能影響較小，高濃度的水煎劑能降低LVSP和+dp/dtmax。表明高濃度的川芎水煎劑對心臟有一定負(fù)性變力和負(fù)性變時(shí)作用。

3 川芎對腦血管病的作用及機(jī)制研究

腦卒中嚴(yán)重威脅著人類的健康和生命安全，具有高發(fā)病率、高致死率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)[20]。缺血性腦卒中最常見，約占腦卒中病人總數(shù)的85%[21-22]。川芎作為活血化瘀的代表藥在改善腦血管疾病中發(fā)揮著重要作用。

3.1保護(hù)缺血缺氧腦細(xì)胞 研究顯示中樞神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞缺血缺氧性死亡是腦卒中發(fā)生的共同機(jī)制保護(hù)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可為臨床預(yù)防和治療缺血性腦卒中神經(jīng)病變帶來新的希望[23]。眾多生理活性或病理過程，膠質(zhì)細(xì)胞屬于腦缺血后中樞神經(jīng)系統(tǒng)第一受損細(xì)胞，在發(fā)生腦缺血缺氧后，神經(jīng)小膠質(zhì)(HM)細(xì)胞缺氧后，乳酸脫氫酶(LDH)釋放大量增加；川芎提取物能明顯增加缺氧HM細(xì)胞有絲分裂期和有絲分裂后期細(xì)胞數(shù)量，降低HM細(xì)胞缺氧后LDH的釋放，表明川芎提取物對缺氧狀態(tài)HM細(xì)胞有明顯的保護(hù)作用[24]。NF-κB轉(zhuǎn)錄因子，參與到神經(jīng)元可塑性、炎癥、突觸傳遞和疼痛等中樞神經(jīng)系統(tǒng)，俞茹云等[25]研究川芎提取物可以通過降低糖氧剝奪(Oxygen and glucose deprivation,OGD) 膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡率，抑制NF-κB信號(hào)通路的激活，減少腦缺血再灌注大鼠的腦梗死面積，保護(hù)腦組織。

3.2保護(hù)腦神經(jīng)生長因子 膿毒性腦病是感染引起的膿毒癥頻繁發(fā)作導(dǎo)致肌體產(chǎn)生的大量炎性介質(zhì)作用于大腦導(dǎo)致腦神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷[26]。研究發(fā)現(xiàn)川芎內(nèi)酯可顯著上調(diào)膿毒性腦病腦組織腦紅蛋白(Ngb)表達(dá)，從而正性調(diào)控p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)信號(hào)通路，發(fā)揮對腦神經(jīng)元突起生長的促進(jìn)作用，通過抑制NF-кB通路發(fā)揮抗炎作用，保護(hù)腦組織[27-28]。

黃赫等[29]研究川芎赤芍對信號(hào)因子髓鞘相關(guān)軸突生長抑制蛋白 Nogo-A、Ng R、Rho A、ROCK2作用，研究應(yīng)用實(shí)時(shí)定量 PCR手段測定其含量，結(jié)果顯示其可以降低大鼠軸突生長抑制因子的表達(dá)，改善急性腦梗死大鼠作用。

3.3改善腦缺血再灌注損傷 近年來的實(shí)驗(yàn)研究表明，川芎的活性成分在腦缺血再灌注損傷的治療方面具有明顯的優(yōu)勢。趙玉等[30]研究川芎多糖對大鼠腦缺血再灌注損傷影響，林紅[31]研究洋川芎內(nèi)酯 A 對大鼠腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用。他們分別發(fā)現(xiàn)預(yù)處理的川芎多糖、川芎內(nèi)脂均可以通過對抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、降低TNF-α、IL-1β、IL-6炎癥因子的表達(dá)，改善腦缺血再灌注損傷大鼠的神經(jīng)功能損傷癥狀及降低腦組織梗死面積。劉絮等[32]研究發(fā)現(xiàn)川芎生物堿可以通過抗氧化改善腦組織損傷，降低腦組織含水量及腦容積對抗腦缺血再灌注損傷，保護(hù)腦組織。泥文娟等[33]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸-川芎藥對可通過調(diào)控 JAK-STAT 信號(hào)通路相關(guān)指標(biāo)的表達(dá)發(fā)揮活血化瘀改善腦缺血再灌注損傷。毛明江等[34]研究川芎-防風(fēng)藥對可能通過抗氧化作用改善大鼠腦缺血再灌注損傷。

4 討論與小結(jié)

川芎是常用的一味中藥，具有活血行氣，祛風(fēng)止痛的功效，臨床上無論是單用，還是與其他中藥合用，在治療心血管疾病中都發(fā)揮著重要的作用[35]。

高佳明等[36-37]運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)平臺(tái)分析心腦疾病使用藥物的統(tǒng)計(jì)，從“藥頻分析”“配伍分析”“網(wǎng)絡(luò)分析”角度確認(rèn)治療腦心同治的血管性疾病的核心藥物組成，主要為一些活血化瘀為主的藥物。其中丹參、川芎、紅花、黃芪 4 味中藥配伍頻繁出現(xiàn)，使用頻率高，證實(shí)了川芎及其組分在改善心血管疾病中的重要地位。

本綜述重點(diǎn)探討了近年來川芎提取物及聯(lián)合使用藥物在心腦血管疾病中的研究進(jìn)展，研究結(jié)果顯示川芎提取物及聯(lián)合川芎改善心血管疾病的藥物主要通過抑制血管新生、提高高密度脂蛋白水平、改善血管鈣化對抗AS；同時(shí)具有對抗心肌缺血損傷，改善心肌纖維化，改善心肌梗死，改善心功能保護(hù)心臟的作用；通過保護(hù)缺血缺氧腦細(xì)胞、保護(hù)腦神經(jīng)生長因子、改善腦缺血再灌注損傷改善腦卒中、腦梗死等疾病。川芎治療心腦血管疾病的機(jī)制主要是通過抗炎、抗氧化抑制細(xì)胞凋亡發(fā)揮作用。劉秀梅等[38]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)平臺(tái)分析川芎改善心腦血管疾病主要通過鈣離子信號(hào)通路、環(huán)磷酸腺苷(cAMP)信號(hào)通路、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路、胰島素抵抗、胰島素分泌、醛固酮分泌與合成等信號(hào)通路來實(shí)現(xiàn)，這個(gè)也為川芎藥物改善心血管疾病的作用機(jī)制研究提供了思路。

總之，對于川芎治療心血管疾病的研究大多集中于其活性成分如川芎內(nèi)脂、川芎多糖、川芎生物堿等，現(xiàn)有通過網(wǎng)絡(luò)分析顯示川芎中其他物質(zhì)如亞麻油酸乙酯、楊梅酮等可能通過TNF-α、HIF-1等信號(hào)通過作用于凝血酶、PTGS1產(chǎn)生活血化瘀作用[39]，唐飛等[40]研究川芎 莖葉中含有的苯酞類成分表現(xiàn)出較好的具舒張血管活性。這些都為川芎改善心血管疾病奠定物質(zhì)基礎(chǔ)?？傊捎谥兴幘哂卸喑煞?、交互作用的特點(diǎn)，應(yīng)結(jié)合其功效加強(qiáng)川芎有效成分、有效部位群之間的藥效學(xué)研究及其作用機(jī)制研究。后期可進(jìn)一步應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)川芎提取物及其常用改善心腦血管藥對如川芎-當(dāng)歸、川芎-赤芍等改善心腦血管疾病的機(jī)制。對于該藥的研究可進(jìn)一步通過構(gòu)建化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)成分庫，根據(jù)已有研究數(shù)據(jù)，建立川芎心腦血管疾病防治靶點(diǎn)預(yù)測網(wǎng)絡(luò)模型，預(yù)測其作用靶點(diǎn)，構(gòu)建川芎(提取物，藥對)-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)一步解析其有效成分及藥對改善心血管疾病網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)機(jī)制，最后通過整體動(dòng)物、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)行藥效學(xué)評(píng)價(jià)和分子機(jī)制探討驗(yàn)證其作用，該研究的深入對其的臨床治療有重要意義。