唐菀悅 葉賢偉

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是全世界發(fā)生率和病死率非常高的疾病。盡管COPD很常見(jiàn)，但卻普遍存在診斷不足的情況，錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)機(jī)[1]。現(xiàn)亟需完善COPD早期病變的評(píng)價(jià)技術(shù)手段，為改善COPD的診療方案提供證據(jù)。肺功能檢查是目前診斷COPD的金標(biāo)準(zhǔn)，但其對(duì)疾病的早期病變相對(duì)不敏感。2021年慢性阻塞性肺疾病全球倡議(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)報(bào)告指出，肺功能測(cè)定無(wú)氣流受限的部分患者在胸部影像上有肺結(jié)構(gòu)異常的證據(jù)，其FEV1下降的風(fēng)險(xiǎn)可能增加[2,3]。這一觀點(diǎn)在近年來(lái)的研究中得到了證實(shí)[4,5]。本文對(duì)近年文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行綜述，以期通過(guò)基于胸部CT和MRI的影像學(xué)生物學(xué)標(biāo)志物為COPD早期診療提供新思路。

一、計(jì)算機(jī)體斷層掃描成像(CT)

COPD特征性的病理改變見(jiàn)于氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管。胸部CT結(jié)合圖像分析技術(shù)可以對(duì)這些病理改變進(jìn)行量化，發(fā)現(xiàn)疾病早期的細(xì)微病灶。

1.小氣道病變:據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，小氣道疾病是COPD發(fā)展的最早階段，在出現(xiàn)明顯臨床癥狀或肺功能檢查異常之前就已經(jīng)存在，甚至發(fā)生在肺氣腫之前，并與隨后氣流受限的發(fā)展相關(guān)[6]。雖然診斷COPD主要依靠肺功能測(cè)定，但FEV1不是小氣道疾病的充分衡量標(biāo)準(zhǔn)[7]。最近，基于胸部CT技術(shù)發(fā)現(xiàn)了可評(píng)估小氣道病變的影像學(xué)指標(biāo)，使用這些影像學(xué)生物學(xué)標(biāo)志物或許可識(shí)別出最有可能進(jìn)展為肺氣腫的患者。

(1)氣體潴留：基于吸氣-呼氣雙相CT衍生出不同測(cè)量氣體潴留的指標(biāo)，可用于評(píng)估小氣道阻塞。其中呼氣末與吸氣末平均肺密度比值(the ratio of the mean lung density at end expiration to end inspiration,E/I)是最常用的指標(biāo)。有文獻(xiàn)報(bào)道，E/I可應(yīng)用于吸氣和呼氣肺密度正常(吸氣時(shí)>-910HU，呼氣時(shí)>-856HU)的肺部區(qū)域[8]。研究者計(jì)算了8034例受試者的正常肺密度-E/I，結(jié)果提示,26.3%無(wú)氣流受限的吸煙者正常肺密度-E/I>無(wú)吸煙的正常人的90%，并且正常肺密度-E/I與第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1)及隨訪時(shí)FEV1的變化獨(dú)立相關(guān)。Arjomandi等[9]研究表明，在肺功能正常的吸煙者中，基于容積CT測(cè)量的代表空氣滯留的殘氣量/總肺活量的值可預(yù)測(cè)肺功能下降和COPD進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，這些測(cè)量指標(biāo)與早期氣體潴留及肺功能相關(guān)，并可預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)展。但其局限性在于不能提供小氣道疾病的空間定位。

(2)功能性小氣道病變：Galbán等[10]研究開(kāi)發(fā)了一種影像學(xué)生物學(xué)標(biāo)志物——參數(shù)效應(yīng)圖(parametric response map,PRM)，可用于評(píng)估肺氣腫和小氣道疾病定位。其通過(guò)對(duì)吸氣圖像和呼氣圖像進(jìn)行調(diào)整及相互匹配，然后根據(jù)CT密度閾值對(duì)所有體素對(duì)進(jìn)行分類(lèi)。吸氣相CT值<-950HU和呼氣相CT值<-856HU的體素稱(chēng)為肺氣腫體素，標(biāo)記為PRMEmph，吸氣時(shí)CT值>-950HU和呼氣時(shí)CT值<-856HU的體素被稱(chēng)為功能性小氣道疾病，標(biāo)記為PRMfSAD，代表非肺氣腫性氣體滯留區(qū)域。國(guó)內(nèi)研究表明，利用定量CT測(cè)量的參數(shù)效應(yīng)圖能早期發(fā)現(xiàn)有呼吸道癥狀但肺功能正常的COPD患者的小氣道損傷,有助于COPD的早期診斷[11]。類(lèi)似的，在一項(xiàng)1508例患有和不患有COPD的國(guó)外大型研究中，Bhatt等[12]根據(jù)GOLD指南，基于FEV1占預(yù)計(jì)值(%)，將COPD嚴(yán)重程度分為4級(jí)：GOLD 1級(jí)(輕度)、GOLD 2級(jí)(中度)、GOLD 3級(jí)(重度)、GOLD 4級(jí)(極重度)[2]。結(jié)果表明，輕度(GOLD 1級(jí))或中度(GOLD 2級(jí))患者可以檢測(cè)到PRMfSAD發(fā)展成PRMEmph，甚至在最初沒(méi)有氣流受限的高危個(gè)體中PRMfSAD也與隨后的肺功能(FEV1)下降有關(guān)。有趣的是，一項(xiàng)對(duì)既往吸煙者和輕、中度COPD患者的研究表明，PRMfSAD與肺低彌散能力相關(guān)，這表明它或許可以檢測(cè)氣道病變進(jìn)展到早期肺氣腫[13]。近年來(lái)，Vasilescu等[14]首次使用微型CT來(lái)量化體外肺的小氣道和肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)，并將這些測(cè)量指標(biāo)與切除肺之前獲得的活體胸部CT檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)果提示胸部CT生物學(xué)標(biāo)志物PRMfSAD與重度COPD患者終末細(xì)支氣管的消失以及剩存氣道的狹窄、增厚和氣道阻塞有關(guān)。若能進(jìn)一步驗(yàn)證PRMfSAD在輕、中度COPD患者組織學(xué)異常，PRMfSAD將有可能成為檢測(cè)COPD早期小氣道病變有用的影像學(xué)生物學(xué)標(biāo)志物。

(3)總氣道計(jì)數(shù)：據(jù)研究報(bào)道，總氣道計(jì)數(shù)(total airway count，TAC)與終末細(xì)支氣管破壞和重塑有關(guān)，可能是評(píng)估小氣道病變的一個(gè)有用的影像學(xué)生物學(xué)標(biāo)志物[15]。Kirby等[16]研究表明，與無(wú)肺氣腫的COPD高危人群比較，輕度COPD患者的TAC減少了17%，并與肺功能下降相關(guān)。該研究團(tuán)隊(duì)后續(xù)對(duì)316例吸煙高危人群進(jìn)行了TAC測(cè)量和肺功能檢測(cè)，其結(jié)果顯示，TAC降低與FEV1/FVC下降顯著相關(guān)(P=0.03)，在基線(xiàn)時(shí)評(píng)估的316例COPD高危風(fēng)險(xiǎn)的受試者中，56例參與者在后續(xù)3年的隨訪中進(jìn)展到了COPD階段，強(qiáng)調(diào)了TAC在評(píng)估COPD早期疾病的重要性[17]。

然而基于CT成像的氣道分析技術(shù)手段尚未標(biāo)準(zhǔn)化，研究人員正在驗(yàn)證這種氣道分析方法在臨床的用途。如果小氣道CT技術(shù)被證明是可靠的，它將進(jìn)一步確定小氣道疾病的影像學(xué)評(píng)估與小氣道功能的生理測(cè)量之間的關(guān)系。

2.肺氣腫病變：肺氣腫的特征是終末細(xì)支氣管遠(yuǎn)端氣腔永久性擴(kuò)張，伴有壁的破壞。由于肺內(nèi)皮細(xì)胞衍生的血管分泌因子的缺失，肺氣腫也可能發(fā)生在早期COPD中[18]。近年來(lái)研究表明，沒(méi)有確診為COPD或GOLD 0級(jí)的患者，在CT圖像上就存在明顯的肺氣腫征象，與沒(méi)有肺氣腫的正常對(duì)照者比較，前者有明顯的進(jìn)行性呼吸系統(tǒng)癥狀[19]。GOLD 0級(jí)是指患者有慢性咳嗽、咳痰癥狀，但肺功能檢測(cè)正常，有發(fā)展成為COPD的風(fēng)險(xiǎn)。這一分級(jí)在2007年GOLD指南更新時(shí)已被廢除，原因是尚未發(fā)現(xiàn)GOLD 0級(jí)患者進(jìn)展為COPD的證據(jù)，但近年來(lái)研究似乎提出了不一樣的觀點(diǎn)[19，20]。日本一項(xiàng)COPD隊(duì)列的前瞻性研究結(jié)果表明，CT測(cè)量的肺部低衰減容積的百分比與FEV1的下降和較高的10年病死率相關(guān)。應(yīng)用分形維數(shù)(表征了CT上低衰減簇的大小分布)和低衰減容積百分比對(duì)肺氣腫進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估，有助于闡明GOLD 0級(jí)患者肺氣腫的不同亞型和進(jìn)展，識(shí)別COPD亞組中臨床預(yù)后差的高危人群[20]。

定量CT通過(guò)量化低于選定的HU密度閾值的肺低密度區(qū)域的比例來(lái)客觀量化輕度、重度肺氣腫。與早期基于密度閾值的評(píng)價(jià)手段比較，研究發(fā)現(xiàn)PRMEmph與肺功能密切相關(guān)，與肺泡擴(kuò)大、肺泡表面積減少相關(guān)，并已得到病理學(xué)驗(yàn)證[10, 14]。有趣的是，在一項(xiàng)頂尖研究所藥物研究隊(duì)列中(12例COPD患者和32例無(wú)癥狀吸煙者)，Rathnayake等[21]鑒定了支氣管鏡刷檢樣本的支氣管上皮細(xì)胞的基因表達(dá)信號(hào)與肺中的RRMEmph相關(guān)，共鑒定出133個(gè)基因與PRMEmph相關(guān)。隨后的信號(hào)通路結(jié)果表明，PRMEmph信號(hào)與Notch信號(hào)通路有關(guān)。既往文獻(xiàn)報(bào)道，此通路與早期支氣管肺泡上皮重塑有關(guān)[22]。這項(xiàng)研究表明，PRMEmph或許可以作為預(yù)測(cè)COPD肺氣腫發(fā)生、發(fā)展的影像學(xué)生物學(xué)標(biāo)志物。

3.肺血管病變：在COPD進(jìn)展的最初階段中，肺血管已有結(jié)構(gòu)和功能的異常，并隨著疾病的進(jìn)展而惡化，但目前直接評(píng)估體內(nèi)肺血管形態(tài)變化的技術(shù)手段有限。影像學(xué)可以提供一種非侵入性的工具來(lái)對(duì)COPD早期的肺微(小)血管形態(tài)進(jìn)行評(píng)估。肺微血管病變可導(dǎo)致CT上的細(xì)微變化，包括小葉中心微結(jié)節(jié)、周?chē)律芎托∪~區(qū)的磨玻璃密度影。目前，基于胸部CT的肺血管容積定量測(cè)量技術(shù)已被開(kāi)發(fā)出來(lái)，在一項(xiàng)研究中，Come等[23]使用胸部CT掃描測(cè)量了參與COPD遺傳流行病學(xué)研究的6435例患者(GOLD 0～4級(jí))患者的肺血管結(jié)構(gòu)，使用多變量COX回歸模型用于評(píng)估肺血管修剪(<5mm2的血管總體積與總血管體積的比率，較小的比率表示更大的肺血管修剪)和病死率之間的關(guān)系。其研究結(jié)果表明，3.8%的GOLD 0～1級(jí)患者和18.8%的GOLD 2～4級(jí)患者在隨訪的5.6年之間死亡，并且病死率隨著血管修剪的增加而增加。這一研究證明了輕度或無(wú)肺功能損害的吸煙者的肺血管結(jié)構(gòu)變化，血管修剪可能是煙草煙霧損傷易感性的重要標(biāo)志，或許可為早期COPD患者提供一定臨床預(yù)后信息。并且有文獻(xiàn)在病理層面證實(shí)了，吸煙者CT圖像上的肺小血管體積的丟失與組織學(xué)的血管橫截面積丟失有關(guān)[24]。Pistenmaa等[25]研究表明，在患有或沒(méi)有COPD的吸煙者中，肺動(dòng)脈修剪增加均與肺氣腫百分比進(jìn)展、FEV1/FVC比率加速下降有關(guān)，肺動(dòng)脈修剪或許可預(yù)測(cè)COPD進(jìn)展。

雖然CT成像技術(shù)具有高對(duì)比度分辨率，以及易用基于密度的測(cè)量方法來(lái)量化肺氣腫、氣道等優(yōu)勢(shì)。但數(shù)據(jù)分析的復(fù)雜性及CT的輻射性可能會(huì)限制這些影像學(xué)標(biāo)志物的應(yīng)用。然而在應(yīng)用CT篩查肺癌的大時(shí)代中(通常發(fā)生在吸煙人群中)，許多國(guó)家將獲取大量存在COPD風(fēng)險(xiǎn)性的受試者的影像學(xué)數(shù)據(jù)，利用這些數(shù)據(jù)不僅可以進(jìn)行肺癌篩查，也可識(shí)別有COPD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的患者，并且可提高現(xiàn)有的成本效益，同時(shí)對(duì)于患者也是可以接受。

二、磁共振成像(MRI)

MRI的安全性及其功能成像使其與電離輻射成像方式比較具有優(yōu)勢(shì)，但因多個(gè)空氣-組織界面導(dǎo)致的磁場(chǎng)偽影和低信噪比，肺部的MRI成像應(yīng)用在過(guò)去受到了極大的阻礙。新的MR序列已經(jīng)被開(kāi)發(fā)出來(lái)，能夠?qū)Ψ瓮?、灌注進(jìn)行功能成像，甚至可識(shí)別肺部微結(jié)構(gòu)改變，這些影像學(xué)特征利于識(shí)別COPD早期病理生理變化。

1.肺通氣：氧(O2)-增強(qiáng)MRI是一種以100%氧氣為造影劑獲得肺功能指數(shù)的新方法，通過(guò)在室內(nèi)空氣和純氧條件下采集一對(duì)圖像，可以可視化肺實(shí)質(zhì)并生成通氣/灌注圖。Ohno等[26]首次利用O2-增強(qiáng)MRI評(píng)估COPD患者的吸煙相關(guān)肺功能受損，結(jié)果表明，O2-增強(qiáng)MRI對(duì)吸入100% O2引起的局部信號(hào)強(qiáng)度變化的評(píng)估，與肺內(nèi)氣流受限及肺彌散能力均有關(guān)。類(lèi)似地，F(xiàn)useya等[27]的研究也表明了O2-增強(qiáng)MRI可評(píng)估COPD患者的CO擴(kuò)散能力(diffusing capacity of carbon monoxide，DLCO)。但是O2-增強(qiáng)MRI覆蓋整個(gè)肺的范圍是有限的。近年來(lái)，Ohno等[28]利用3T系列開(kāi)發(fā)了3D O2-增強(qiáng)MRI，可用于評(píng)估吸入O2后引起的T1加權(quán)像的變化(ΔT1)，并利用其評(píng)估吸煙相關(guān)COPD的肺功能變化。結(jié)果證明對(duì)比各組吸煙者的各項(xiàng)指標(biāo)，F(xiàn)EV1/FVC%和ΔT1(T1加權(quán)像變化)在非慢性阻塞性肺病組和輕度慢性阻塞性肺病組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明了3D O2-MRI或許可識(shí)別COPD早期肺功能變化。但O2-增強(qiáng)MRI具有一定局限性，其給COPD患者，特別是晚期COPD患者吸氧可能會(huì)改變患者目前的肺部病理生理參數(shù)，從而引起試驗(yàn)誤差。

有文獻(xiàn)表明，超極化稀有氣體(3He和129Xe)MRI是一種利用肺內(nèi)氣體密度可視化肺通氣的方法，稀有氣體MRI的通氣缺損百分比(ventilation defect percent，VDP)與輕中度COPD患者的生活質(zhì)量和肺功能相關(guān)[29]。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道，超極化129Xe MRI成像獲得的肺葉通氣指標(biāo)和表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)與定量CT肺氣腫百分比和全肺肺功能測(cè)定結(jié)果相關(guān)[30]。類(lèi)似地，Myc等[31]研究表明，溶解相129Xe具有直接評(píng)估氣體交換的能力，并進(jìn)一步證明了超稀有氣體MRI在低DLCO和輕度肺氣腫的受試者中區(qū)分COPD不同病理基礎(chǔ)的能力。在一項(xiàng)關(guān)于175例戒煙者的前瞻性研究中，超極化氣體擴(kuò)散加權(quán)MRI和CT圖像空間聯(lián)合配準(zhǔn)形成了定量多參數(shù)效應(yīng)圖(generate multiparametric response map，mPRM)，小氣道疾病和輕度肺氣腫的mPRM測(cè)量值與FEV1和肺擴(kuò)散能力呈負(fù)相關(guān)，并與較差的生活質(zhì)量呈正相關(guān)，揭示了沒(méi)有COPD的既往吸煙者的亞臨床肺氣腫和小氣道疾病，這是僅靠常規(guī)CT或MRI無(wú)法檢測(cè)到的[32]。

2.肺灌注：對(duì)比劑增強(qiáng)MRI通過(guò)傅立葉分解(fourier decomposition,FD)信號(hào)的轉(zhuǎn)換可評(píng)估肺血流量(pulmonary blood flow,PBF)，血流平均通過(guò)時(shí)間和灌注血容量(perfused blood volume，PBV)，以評(píng)估局部或全肺的血流灌注。與胸部CT比較，MRI灌注成像在識(shí)別肺功能正常的吸煙者的肺灌注缺損方面更敏感。有文獻(xiàn)報(bào)道，與常規(guī)肺灌注的指標(biāo)(PBF和PBV)比較，動(dòng)態(tài)對(duì)比劑增強(qiáng)MRI和定量區(qū)域灌注加權(quán)相位分辨功能性肺-MRI成像測(cè)量的灌注缺損百分比(perfusion defects in percent,QDP)可以更好評(píng)估COPD患者局部血流灌注不良區(qū)域，并且QDP與FEV1、FEV1/FVC具有顯著相關(guān)性[33]。

3.肺泡微結(jié)構(gòu)：超極化稀有氣體(129Xe或3He)MRI可測(cè)量氣體的ADC值，該指標(biāo)反映了空氣中氣體顆粒的理論布朗運(yùn)動(dòng)，可用于發(fā)現(xiàn)早期肺氣腫破壞。Ruppert等[34]利用超極化129Xe MRI測(cè)量受試者的功能性肺泡壁厚度，其結(jié)果表明，年齡校正后的肺泡壁厚度與DLCO具有很好的相關(guān)性，在健康受試者和COPD患者中具有顯著差異性，可以區(qū)分健康受試者和肺功能正常的吸煙者，這表明功能性肺泡壁厚度可能成為發(fā)現(xiàn)COPD早期階段的有用指標(biāo)。盡管基于肺部MRI的影像學(xué)生物學(xué)標(biāo)志物是很有前景的指標(biāo)，但還需要更多的數(shù)據(jù)采集和縱向研究的驗(yàn)證，以確定這些指標(biāo)在治療試驗(yàn)和臨床實(shí)踐中的價(jià)值。

三、展 望

影像學(xué)更新了我們對(duì)COPD的理解，通過(guò)影像學(xué)生物學(xué)標(biāo)志物可對(duì)肺氣腫、氣道壁厚和呼氣滯留進(jìn)行定量評(píng)估，甚至可以從肺通氣、血流灌注以及肺微血管等微觀層面了解COPD的病理生理學(xué)改變。雖然在臨床實(shí)踐中COPD患者的CT或MRI成像不是常規(guī)的檢查，但對(duì)于那些有早期疾病風(fēng)險(xiǎn)或已確定患有早期疾病的人群，CT或MRI的影像學(xué)生物學(xué)標(biāo)志物提供了可靠的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，超過(guò)了肺功能測(cè)定所得出的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)。