光環(huán)境與近視發(fā)病機制研究進展△

范 晶 丁芝祥

2016年，Holden等[1]估計全球近視患病人數(shù)為14.06億(占全球人口的 22.9%)，并預測，到2050年近視人數(shù)將達到47.58億(占全球人口的49.8%)，高度近視人數(shù)將達到9.38億。2020年，我國兒童青少年總體近視發(fā)病率為52.7%,近視大流行的原因目前仍不清楚，但近視持續(xù)進展增加了視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜脈絡膜萎縮、視神經(jīng)病變等眼部疾病的風險[2]。在現(xiàn)代，由于智能手機、計算機等電子產(chǎn)品的普及，人們更傾向于更多時間待在室內，而在戶外活動的時間較少，光環(huán)境的改變可能與近視的患病率密切相關。不同地點和種族的縱向數(shù)據(jù)顯示，戶外活動可以預防近視的發(fā)生[3]，戶外活動時間越長，患近視的概率越低[4]。而對于那些已經(jīng)近視的患者來說，這種影響仍然是有爭議的[5]，保護因素和機制有待商榷。不同類型的光環(huán)境差異引起了許多研究人員的注意并進行了相關實驗，結果表明，光環(huán)境與近視有一定的相關性[6-7]。本文總結了光環(huán)境與視網(wǎng)膜中多巴胺(DA)分泌、近視之間的關系及相關機制，為進一步闡明近視的發(fā)病機制、探索近視防控提供參考資料。

1 光環(huán)境與視網(wǎng)膜DA信號

在以前的研究中，視覺信息和圖像被投射到視網(wǎng)膜上，以誘導正視化，使屈光力與眼球的軸向長度相匹配，以便在早期發(fā)育過程中產(chǎn)生清晰的視力和圖像[8]。視覺系統(tǒng)可以在不同的照明水平上優(yōu)化視覺，不同光感受器路徑互補激活，并通過縫隙連接調節(jié)內部視網(wǎng)膜，增強DA和一氧化氮(NO)釋放，或者限制視網(wǎng)膜中幾種不同類型細胞之間的連接。自1989年有學者首次發(fā)表關于DA與眼睛生長之間的聯(lián)系以來[9]，越來越多研究者發(fā)布了DA在視網(wǎng)膜中對抗近視的發(fā)展，在控制近視的主要假設中，“光假說”即DA拮抗近視發(fā)展已得到許多研究者的支持。研究表明，戶外活動、強光可能通過DA介導的機制抑制近視的發(fā)展[10-11]。

DA是一種存在于無長突細胞和網(wǎng)狀結構細胞中的視網(wǎng)膜神經(jīng)調節(jié)劑，是明適應的化學遞質,調控和編碼視覺信號，參與并通過視覺控制眼睛生長的信號級聯(lián)反應[12]。在大多數(shù)物種中，DA的合成和釋放是晝夜節(jié)律的：白天高，晚上低[13]，并介導優(yōu)化白天視力。DA具有抑制眼球增長的作用，視網(wǎng)膜DA的合成和釋放被證明隨著光照的增加而增加，這種合成和釋放可能會抑制近視的發(fā)展[14]。Ke等[15]檢測暴露于不同光照條件下的大鼠R28細胞中所有五種不同類型DA受體的表達，結果表明，環(huán)境光照可能直接調節(jié)DA受體的表達，從而促進眼細胞DA能通路的激活。因此，進一步了解光環(huán)境與視網(wǎng)膜內DA的關系對于近視的防控非常重要。

2 光環(huán)境與近視

2.1 戶外活動與近視已有較多研究表明增加戶外活動可以有效預防和延緩近視的發(fā)展： He等[16]對一年級兒童進行隨機試驗，干預組每天增加40 min戶外運動時間，3年后發(fā)現(xiàn)近視發(fā)生率比未干預組低37%；Wu等[3]以學校為基礎進行了一項隨機干預對照試驗，結果發(fā)現(xiàn)，延長戶外暴露時間使近視發(fā)生率降低54%，同時發(fā)現(xiàn)在校外時間較長的同學與對照組相比近視度數(shù)和眼軸長度增長減少；Zadnik等[17]的研究也表明，每周14 h的戶外活動可以降低孩子近視的風險；Sherwin等[18]研究發(fā)現(xiàn)，每周每增加1 h的戶外活動時間，近視的發(fā)病率就會降低2%，一般來說，建議每天戶外曝光量約為2 h[19-20]。李靜一等[21]發(fā)現(xiàn)，戶外活動和0.1 g·L-1阿托品眼液滴眼均能有效控制學齡期兒童眼軸增長和近視度數(shù)增加。Dharani等[22]和Norton等[23]報道，室外的照度水平在晴朗的天氣(30 311～278 919 lux)高于陰天(3896～7559 lux)，與室外的照度水平相比，人類體驗到的室內照明通常不到1000 lux,而且往往要低得多，在100～500 lux的范圍內，這遠遠低于白天戶外經(jīng)歷的光照水平。照度對正視化機制的影響可能會形成一個連續(xù)體，從促進近視發(fā)展的暗視和低明視光水平，到影響屈光發(fā)育的高照度水平，使眼睛保持輕微遠視，這種遠視可能會為隨后的近視發(fā)展提供一種保護性儲備。戶外活動對近視的保護機制很復雜，人們進行動物和臨床研究發(fā)現(xiàn)部分是通過光對視網(wǎng)膜DA產(chǎn)生和釋放的刺激作用來實現(xiàn)的[3,24]。

2.2 光照時間與DA的動態(tài)平衡眾所周知，視網(wǎng)膜DA的合成隨光照時間增加而增加[25]，并且可以通過增加光照強度來刺激DA的活性[26]。Landis等[27]發(fā)現(xiàn)，在強光照射后，DA代謝會立即增加，但DA合成不會，從而造成DA整體水平的滯后。長期光照后對強光適應，使DA的合成和代謝達到動態(tài)平衡。Landis等[28]測量了兒童配戴可穿戴光傳感器在不同照明條件下度過的時間，首次發(fā)現(xiàn)在近視兒童中，暗光暴露明顯更多。昏暗的光線和視網(wǎng)膜中潛在的視桿信號機制可能在人類近視的發(fā)展中發(fā)揮作用。這一機制是否也使用DA信號尚不清楚。Ren等[29]對小鼠進行2周形覺剝奪后，發(fā)現(xiàn)小鼠視網(wǎng)膜中DA水平下降，并且與近視的發(fā)展有關。Nickla等[30]評估了DA的日間釋放模式，在雙眼無限制視力、持續(xù)散焦或形覺剝奪的雛雞中，所有眼玻璃體中DA代謝物3，4-二羥基苯乙酸(DOPAC)水平都有日變化，近視或遠視散焦或形覺剝奪引起的視覺改變在眼睛反應的早期階段會減少視網(wǎng)膜DA的釋放。未來需要研究視網(wǎng)膜DA節(jié)律在眼睛生長的視覺調節(jié)中的影響和光照、生物鐘等其他條件相互作用，為近視防控尋找最佳方案。

2.3 光照強度與近視在晴朗的戶外，陽光直射時的光照水平可達130 000 lux，陰涼處的光照水平約為15 000 lux。Lanca等[31]發(fā)現(xiàn)，熒光燈照明下的照度水平和窗戶上的自然光均在112～156 lux之間波動。光強度顯然是室內外環(huán)境中不同的因素。Yang等[32]進行臨床隨機試驗發(fā)現(xiàn)，兒童在相對較弱的光線下進行戶外活動，如在走廊或樹蔭下，也可有效預防近視。陽光暴露與兒童近視進展和眼軸延長有關，并且陽光暴露對早發(fā)性近視預防和干預有保護作用。Read等[33]通過手腕上配戴的光傳感器在18個月的時間內測量兒童平均每天的光曝光量，結果顯示，每天暴露在3000 lux以上(通常戶外的光照水平)40～70 min的兒童比那些每天只暴露20 min的兒童眼球軸向生長要少。Norton 等[23]用動物模型研究屈光狀態(tài)與光照條件的關系，發(fā)現(xiàn)弱光(1～50 lux)和黑暗(<1 lux)有利于眼軸長度的延長，如果沒有角膜變化，則會導致近視。然而，強光(1000～2800 lux)會延遲近視的發(fā)生和發(fā)展。這種效應可能是強光通過視網(wǎng)膜 ON 通路中DA D1受體活性增加的結果[10]。一些使用雞[24]、樹鼩和恒河猴[34]等動物模型的實驗表明，強光可以減少由形覺剝奪性近視(FDM)或透鏡誘導性近視(LIM)引起的近視， Landis等[35]發(fā)現(xiàn)，增加小鼠內源性DA合成和釋放，可防止小鼠近視。這些保護作用歸因于視網(wǎng)膜DA水平增加和DA受體激活。

Landis等[27]使用小鼠近視模型研究了三種光環(huán)境發(fā)現(xiàn)：(1)暗光(1.6×10-3cd·m-2):隔離了視桿通道，發(fā)現(xiàn)低亮度與視覺敏銳度降低和視覺模糊增加有關[36-37]，這是導致近視發(fā)展的因素，推測暗光可能會增加近視的易感性；(2)中間光(16 cd·m-2)：同時激活視桿通道和視錐通道，結果顯示增加了近視位移，并導致眼軸長度顯著增加，可能是由于調節(jié)眼睛生長的信號分子(如DA)不能有效釋放；(3)明光(4.7×103cd·m-2)：用于刺激視錐細胞，明亮的光環(huán)境可以減緩兒童近視和誘導的近視動物模型近視的進展[38-39]。當視網(wǎng)膜暴露于不斷增加的照度水平時，DA的周轉率會增加，桿狀光感受器在持續(xù)強光條件下活躍[40-41]。因此，視桿感受器刺激和視桿介導的DA釋放可能參與對近視發(fā)展的抑制作用。最近的一項研究表明，桿狀光感受器的激活是視網(wǎng)膜中DA釋放的唯一原因[26]，它既協(xié)調了低強度的抑制信號，又在非常明亮的光強度下驅動了DA的釋放。Landis等[28]測量了 102 名兒童使用可穿戴光傳感器在工作日和周末在暗視 (<1 lux)、中視 (1～30 lux)、室內明視 (>30～1000 lux) 和室外明視 (>1000 lux) 光下的時間，他們發(fā)現(xiàn)由昏暗的光線照射刺激的桿狀通路在人類近視的發(fā)展中也很重要。然后，他們建議使用環(huán)境光預防近視的最佳策略包括昏暗和明亮的光線照射。綜合考慮，以上結果表明，不同光環(huán)境能通過激活不同的視網(wǎng)膜通路對屈光性眼睛的生長產(chǎn)生不同的影響。

2.4 不同波長光與近視

2.4.1 紫光進入眼內的光線分為可見光(380～780 nm)與不可見光，根據(jù)國際照明委員會的國際照明詞匯，可見光的下限被定義為360～400 nm，與紫外區(qū)域的上端重疊[42]，這個范圍是可見的紫光，但也被認為是紫外線[43]。我們社會上提供的一些防紫外線產(chǎn)品，如防紫外線眼鏡、護眼玻璃窗，其范圍為360～400 nm，雖然紫光的范圍是可見光，但是由于紫外線防護就成為了現(xiàn)代社會中缺失的光成分。Hecht等[43]發(fā)現(xiàn)在小雞近視模型中， 360～400 nm的紫光抑制了近視，上調了已知的近視保護基因早期生長反應因子1(EGR1)。Schaeffel等[44]證明了暴露于620 nm紅光的小雞中視網(wǎng)膜DA水平的最小變化，與白光相比，紫光中視網(wǎng)膜DA釋放的趨勢更高。 Ofuji等[45]報道1例因使用紫光透光眼鏡而使眼軸長度縮短和脈絡膜增厚的病例。Torii等[7]將配戴單眼負鏡片和漫射器處理后的小雞暴露在非常明亮的紫外線(360～400 nm，1116～1349 lux)下，發(fā)現(xiàn)近視度數(shù)降低。Torii等[7]對比了近視兒童配戴紫光受阻和紫光投射兩種類型的隱形眼鏡，結果顯示紫光透射隱形眼鏡能抑制近視進展。這表明通過框架眼鏡和隱形眼鏡傳輸?shù)淖瞎庠蕉?，近視進展越慢。Torii等[46]回顧比較了25歲以上成年高度近視患者在非紫光透射和紫光透射的有晶狀體眼人工晶狀體植入術后5年，發(fā)現(xiàn)非紫光透射的有晶狀體眼人工晶狀體植入術后的高度近視患者近視度增加了近2倍，眼軸長度增加了近4倍，結果表明，紫光對高度近視的成年人可能有抗近視作用。Wang等[47]將近視模型的小雞暴露于紫光中，發(fā)現(xiàn)紫光減少了剝奪性近視并刺激了視網(wǎng)膜DA釋放，但是DA的釋放和代謝方面存在波長依賴性差異。

陽光中的短波紫外線是皮膚癌、翼狀胬肉和白內障的公認危險因素，所以人們傾向于避免紫外線照射，但是小于360 nm的紫外線不能穿透角膜和晶狀體，從安全性和療效來看，360～400 nm的紫光是控制近視最理想類型的光，預計不會有太大的副作用，因為紫光是維持人類自然陽光的固有部分。所以，在現(xiàn)代社會中，360～400 nm的紫光照射可以作為控制近視的預防策略。我們現(xiàn)代的生活方式中缺少紫光，導致了EGR1等重要近視保護基因的抑制，雖然目前需要更多的研究來證明紫光在分子水平上對近視發(fā)展有保護作用，但考慮將紫光波長作為近視保護因子對人類健康有潛在益處，允許紫光照射到我們的生活中是防止近視發(fā)展的關鍵問題，但對紫光進行安全、詳細評估是必要的。

2.4.2 藍光大多數(shù)脊椎動物在可見光波長范圍內，短波長(藍色)比長波長(紅色)更接近角膜2～3 D，在包含廣譜波長的視覺環(huán)境中，如果眼睛是遠視，圖像中的藍色波長會比紅色波長聚焦得更好，并且藍色波長的圖像對比度會大于紅色的圖像對比度。如果正視化機制使用該信息作為信號來調節(jié)軸向伸長率以減少屈光不正，則圖像對比度將改變，從而在正視度數(shù)下，將實現(xiàn)短波長與長波長的圖像對比度的平衡?？v向色差(LCA)是由光的色散引起的，這會導致短波長光被折射不同的量，最終造成波長散焦[48]。LCA的量在整個視網(wǎng)膜表面(從中心到外圍)相對恒定，并且其大小在個體和物種之間都相對恒定。Johnson等[49]觀察到，在短波長藍光(430 nm)下飼養(yǎng)的雛雞，隨著眼球軸向生長的減少而變得更加近視。樹鼩視網(wǎng)膜已被發(fā)現(xiàn)含有固有感光性視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的黑色素。Gawne等[50]對幼年樹鼩進行研究發(fā)現(xiàn)，閃爍的藍光會產(chǎn)生近視，而穩(wěn)定的藍光可以實現(xiàn)正常的正視化(盡管變異性增加)。但是進一步的研究發(fā)現(xiàn)[51]，經(jīng)藍光處理過的樹鼩屈光狀態(tài)首先轉向遠視，經(jīng)過正視，最終變成近視。窄帶藍光消除了樹鼩LCA的反饋，而LCA可能是維持正視所必需的,在窄帶藍光下，樹鼩失去了通過反饋機制檢測離焦的跡象能力。因此，很明顯，長時間剝奪動物特定的波長會干擾正視化過程。Yoon等[52]在短波長藍光(464 nm)下，幼齡樹鼩的正視率正常，但青春期樹鼩在長時間暴露后玻璃體腔深度開始減小。對此的一種解釋是，具有雙色視覺的樹鼩眼能夠在單色光中使用彩色信號，而不是波長散焦信號。Rucker等[53]發(fā)現(xiàn)，當眼暴露在緩慢變化的亮度對比度中時，富含藍光的光源可以防止近視眼的生長。Zhao等[54]發(fā)現(xiàn)，配戴藍紫色濾光鏡片的青少年與配戴普通眼鏡的青少年相比，在明亮條件下提高了低頻和中頻對比敏感度，并改善了調節(jié)能力。它們有效地緩解了視疲勞，沒有嚴重的不良反應，具有臨床應用潛力。光源的光譜含量會影響眼球軸向生長和光線折射，特別是在光被調制的情況下。在等光照條件下增加藍光成分的強度，使眼睛能夠檢測到較短的藍光焦距，平衡所有三種錐體類型的對比度，這有助于減緩眼睛的生長和減緩近視的發(fā)展。

2.4.3 紅光誘導近視動物模型，并將其從誘導性近視中恢復，發(fā)現(xiàn)正視化機制可以檢測和響應物種在較大年齡范圍內的近視屈光狀態(tài)。光學模糊可能是正視化系統(tǒng)用來引導眼進入正視并維持正視的視覺線索，但它并不是唯一一種。正視化機制用來確定屈光不正量和符號的全部視覺線索仍知之甚少。其中，因為長波長(“紅”)光比短波長(“藍”)光聚焦到離角膜更遠的地方，如果長波長(紅光)聚焦在焦點上，而短波長(藍光)失焦，這可能會發(fā)出正視化信號，即眼睛已經(jīng)變得足夠長或太長，該機制會延緩眼球軸向延長率。所以LCA可能被用作確定屈光不正符號的線索[55]。有許多動物模型中研究了光譜組成對屈光發(fā)育的影響。當幼年恒河猴戴上紅色濾光片的眼鏡或在紅光下長大時，它們會變得更加遠視[56-57]。Gawne等[58]發(fā)現(xiàn)樹鼩的眼睛可以通過抑制軸向伸長來適應正鏡，但是隨著年齡的增長，它們會失去這種能力，并且發(fā)現(xiàn)窄帶紅光抑制幼年樹鼩的眼軸伸長尤為明顯，即使在年齡較大的幼年和青少年動物中也保持著這種效果，在完成正常正視化的青少年樹鼩中用紅光治療產(chǎn)生遠視；大多數(shù)兒童最初都能成功地正視化，直到兒童和青春期后期才出現(xiàn)典型的近視，但與恒河猴和樹鼩不同，雞在紅光下更近視，在藍光下更遠視[59]。這些研究顯示，LCA為離焦的符號和幅度提供穩(wěn)態(tài)信號方面的作用，并證實了紅光在正視化、減緩眼軸增長和近視發(fā)展中的重要性，但仍需進一步研究。

3 小結

綜上所述，近視的發(fā)生發(fā)展受多種因素共同影響，其中光環(huán)境是重要的影響因素之一。光照時間、光照強度、光照方式以及光照長度等均會影響視網(wǎng)膜DA的分泌，從而影響近視的發(fā)生與發(fā)展。近視的發(fā)病機制目前尚不明確，仍需今后不斷地探索與研究。