基于心肌纖維化防治心力衰竭的研究進(jìn)展

劉信信 顧艷霞 蔡 璐 劉 強(qiáng)

心肌纖維化（myocardial fibrosis，MF）以心臟成纖維細(xì)胞增殖和分化、心肌細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）過度沉積后，導(dǎo)致間質(zhì)膠原比例失調(diào)和排序紊亂，最終瘢痕形成為特點(diǎn)[1]。MF 是心室重構(gòu)的重要環(huán)節(jié)，引起心臟結(jié)構(gòu)和功能變化，是終末階段心力衰竭的病理關(guān)鍵。臨床常用的抗心衰藥物種類繁多，各類藥物在延緩和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)方面各有所長(zhǎng)?；诖?，本文通過梳理MF 的可能發(fā)病機(jī)制，從抗MF 角度對(duì)各類抗心衰藥物進(jìn)行綜述。

1 MF 的發(fā)病機(jī)制

MF 的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，而現(xiàn)有的研究表明，其與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、多種細(xì)胞因子、血管內(nèi)皮活性物質(zhì)等多種因素不同程度的調(diào)節(jié)和控制有關(guān)。

1.1腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）RAAS的過度激活在促炎和促纖維化過程中起著核心作用，是心臟重塑的關(guān)鍵生理病理特征之一，其中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮是發(fā)揮作用的兩個(gè)效應(yīng)因子。研究表明，AngⅡ可促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞或直接作用于心肌細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素（IL）-6，IL-6 可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）及Smad3 磷酸化，促進(jìn)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化，從而加快MF的進(jìn)程[2]。作為促纖維化因子之一，AngⅡ的作用機(jī)制一方面是通過與Ⅰ型G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）結(jié)合后，激活包括絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族在內(nèi)的各種蛋白激酶、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶的亞基、生長(zhǎng)因子受體等來(lái)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)各種信號(hào)傳導(dǎo)途徑，促進(jìn)活性氧（ROS）的產(chǎn)生和蛋白質(zhì)的合成，增強(qiáng)Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白基因的表達(dá)[3]。另一方面AngⅡ可作用于細(xì)胞膜上的鈣離子通道，使細(xì)胞內(nèi)的鈣離子增加，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的分化。體外研究顯示，外源性醛固酮可能通過誘導(dǎo)磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、核因子-κB（NF-κB）及TGFβ/Smads 等信號(hào)通路促進(jìn)大鼠心肌成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞，并促進(jìn)Ⅰ型、Ⅲ型膠原纖維分泌[4]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性醛固酮增多患者相較于相同血壓水平的原發(fā)性高血壓患者，左心室肥厚及纖維化更明顯，心血管疾病發(fā)生概率更高[5]。這是因?yàn)槿┕掏ㄟ^促進(jìn)腎小管重吸收，使水鈉潴留致血壓升高，且增強(qiáng)血管對(duì)兒茶酚胺的敏感性。

1.2細(xì)胞因子 心肌纖維化與TGF-β、AngⅡ、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）、兒茶酚胺、內(nèi)皮素1（ET-1）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）等多種細(xì)胞因子有關(guān)，其中又以TGF-β 的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)與之關(guān)系最為密切。TGF-β 有多個(gè)亞型，但TGF-β1 最為重要，能刺激下游的信號(hào)分子Smads 蛋白磷酸化，進(jìn)而導(dǎo)致MF，磷酸化的信號(hào)分子能增強(qiáng)成纖維細(xì)胞的活力，促進(jìn)膠原蛋白的合成和沉積，從而引起心臟組織重塑的發(fā)生[6]。此外，TGF-β1 尚可通過調(diào)節(jié)瞬時(shí)電位（TRP）通道的通透性，導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流增加，啟動(dòng)內(nèi)源性細(xì)胞介導(dǎo)途徑，促進(jìn)成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞，并分泌基質(zhì)蛋白。而CTGF 可通過增強(qiáng)TGF-β 的活性誘導(dǎo)MF 的發(fā)生[7]。兒茶酚胺水平的升高可直接作用心肌細(xì)胞引起心肌肥大、局部缺血和氧化應(yīng)激的發(fā)生，引起心肌細(xì)胞的壞死和凋亡。ET-1和PDGF 在心肌受損后引起炎癥細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，參與心臟重構(gòu)和修復(fù)過程。

1.3血管內(nèi)皮功能障礙和心血管活性物質(zhì) 血管內(nèi)皮細(xì)胞可表達(dá)出對(duì)不同組織具有特異性的細(xì)胞表面蛋白，內(nèi)皮功能的異常及其分泌的緩激肽、ET-1、一氧化氮（NO）、前列環(huán)素I2（PGI2）、CTGF 等，影響MF進(jìn)程。緩激肽具有較強(qiáng)的舒張血管和抑制心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞增殖的作用，而AngⅡ本身是一種激肽酶，能夠降解緩激肽。NO 則是通過抑制成纖維細(xì)胞增殖、降低纖維連接蛋白、抑制Ⅰ型和Ⅲ型膠原表達(dá)和促進(jìn)間質(zhì)膠原降解，發(fā)揮拮抗AngⅡ的作用。ET-1 由內(nèi)皮細(xì)胞分泌，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙會(huì)導(dǎo)致血管收縮、纖維化和炎癥的發(fā)生[8]。臨床研究證實(shí)，ET-1 通過誘導(dǎo)纖維化促進(jìn)心房重構(gòu)，在房顫患者血漿ET-1 水平明顯升高[9]。前列環(huán)素類似物能抑制成纖維細(xì)胞增殖和Ⅰ型膠原表達(dá)，其作用機(jī)制是通過抑制TGF-β/Smad 信號(hào)通路和激活前列環(huán)素受體發(fā)揮抗MF 作用[10]。

1.4基質(zhì)金屬蛋白酶/基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（MMPs/TIMPs）MMPs 有多種類型，其中MMP-1、-8、-13 主要降解Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白[11]。而TIMPs是MMPs 的內(nèi)源性抑制劑，通過與MMPs 活性位點(diǎn)結(jié)合來(lái)抑制MMPs 活性，減少M(fèi)MPs 降解產(chǎn)物堆積。此外，TIMPs 尚具有調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、增殖、遷移、分化、血管生成和炎性反應(yīng)的功能[11]。急性心肌損傷后，各種炎癥細(xì)胞因子和促纖維化因子增加，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，同時(shí)產(chǎn)生MMPs 和TIMPs，二者協(xié)同控制損傷部位及其周圍組織的ECM 重塑和降解[12]。有研究認(rèn)為，MF 的發(fā)生發(fā)展與MMPs 上調(diào)和TIMPs 下調(diào)有關(guān)，通過上調(diào)TIMP-1 的表達(dá)可改善異丙腎上腺素誘導(dǎo)的MF[13]。

1.5microRNAs microRNAs 種類繁多，作用機(jī)制復(fù)雜，可能是通過對(duì)成纖維細(xì)胞增殖分化、膠原沉積和炎性因子分泌等過程的調(diào)節(jié)，參與MF 的發(fā)生發(fā)展。其中miR-21、miR-34a、miR-208a、miR-433 和miR-503 等具有促進(jìn)MF 作用，而抑制MF 的microRNAs主要有miR-1、miR-24、miR-29、miR-30、miR-133a和miR-590 等[14]。各種microRNAs 在MF 過程中作用不同，其作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

1.6免疫炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激 越來(lái)越多證據(jù)顯示，免疫炎癥反應(yīng)在MF 的過程中發(fā)揮重要作用。由固有免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)是MF 常見的機(jī)制之一，大量炎性細(xì)胞和免疫細(xì)胞聚集到損傷部位，產(chǎn)生和分泌的干擾素-γ（IFNγ）、IL-6 和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等多種炎癥因子和趨化因子通過激活心肌成纖維細(xì)胞，致膠原代謝異常，心肌細(xì)胞變性、壞死[15]。研究表明，ROS 可以通過激活NF-κB 信號(hào)通路，使下游IFN-γ、IL-6 等炎性因子表達(dá)增加，造成組織損傷[16]。此外，ROS 可直接作用于心肌成纖維細(xì)胞，誘導(dǎo)其分化和增殖，或間接參與細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和AngⅡ等對(duì)心肌成纖維細(xì)胞功能和ECM 代謝的影響過程。

1.7其他 有文獻(xiàn)報(bào)道，內(nèi)臟脂肪組織通過分泌脂肪細(xì)胞因子參與MF 的發(fā)生發(fā)展，其作用機(jī)制可能是通過激活一定的信號(hào)通路、改變動(dòng)作電位形態(tài)及離子的分布或是通過炎癥反應(yīng)，參與促纖維化和抑纖維化的復(fù)雜調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)[17]。有研究表明，甲狀腺激素（TH）可能通過激活TH 受體促進(jìn)MF 的發(fā)生發(fā)展，也可以通過激活MMP-1 的活性來(lái)加速Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的降解[18]。也有研究表明，TH 通過直接或間接激活RAS 系統(tǒng)，促進(jìn)MF 的發(fā)生發(fā)展[19]。

2 心衰的防治

心排血量減少及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活致水鈉潴留，是心衰發(fā)生發(fā)展的重要病理生理基礎(chǔ)，可導(dǎo)致心臟功能和心臟重構(gòu)進(jìn)一步惡化，引起腎臟及其他器官的損傷?？剐乃ニ幬锿ㄟ^糾正神經(jīng)體液機(jī)制的異常激活，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、血管內(nèi)皮活性物質(zhì)，抑制炎癥反應(yīng)等，來(lái)延緩和逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，達(dá)到不僅從血液動(dòng)力學(xué)改善癥狀的效果，同時(shí)改善生物學(xué)預(yù)后的目的。

2.1原抗心衰藥物 既往臨床用藥提出，血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEΙ）/Ang Ⅱ受體拮抗藥（ARB）、醛固酮受體拮抗藥及β 腎上腺素受體阻滯劑（βB）為治療心衰的“金三角”藥物。ACEΙ 發(fā)揮血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)的基礎(chǔ)與拮抗AngⅡ的生成有關(guān)。此外，ACEΙ 治療心衰的作用機(jī)制還有降低交感神經(jīng)活性、降低外周血管阻力從而減輕心臟后負(fù)荷等。ARB 可以直接阻斷AngⅡ與受體結(jié)合，阻礙各種信號(hào)通路激活，抑制膠原合成，還可通過調(diào)控多種細(xì)胞因子、平衡MMPs 和TIMPs 比例、干預(yù)血管內(nèi)皮活性物質(zhì)等多個(gè)環(huán)節(jié)延緩和逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。醛固酮藥可以有效抑制水鈉潴留引起的血壓升高，減輕心臟負(fù)荷，防止成纖維細(xì)胞增殖及膠原蛋白合成，從而緩解心衰癥狀。βB 則是通過抑制交感神經(jīng)興奮性，降低周圍血管循環(huán)阻力，減輕心臟負(fù)荷，同時(shí)可抑制去甲狀腺素作用，減輕心肌過度氧化程度，降低細(xì)胞增生與肥厚發(fā)生率，保護(hù)心肌細(xì)胞，減少其凋亡。聯(lián)用金三角藥物治療慢性心衰明顯改善心臟功能，減少心衰所致的炎癥反應(yīng)，心臟重構(gòu)得以改善。2019 年中國(guó)心衰指南指出，根據(jù)病情應(yīng)盡早、小劑量、逐漸目標(biāo)劑量或最大耐受劑量地使用ACEⅠ/AngⅡ、βB[20]。

其他的抗心衰藥物有洋地黃類、伊伐布雷定等。洋地黃類藥物是Na+/K+-ATP 酶抑制劑，目前認(rèn)為其治療心衰的作用機(jī)制可能與抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活有關(guān)。伊伐布雷定能特異性地降低竇房結(jié)沖動(dòng)發(fā)放頻率，通過降低心率使心肌氧耗下降，又能改善冠脈灌注，但對(duì)于其改善心室重構(gòu)的作用機(jī)制，還有待進(jìn)一步臨床研究。

2.2新型抗心衰藥物

2.2.1血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）ARNI 是血管緊張素受體-腦啡肽酶的雙重抑制機(jī)制，沙庫(kù)巴曲纈沙坦是目前已經(jīng)應(yīng)用于臨床的唯一一種ARNI。腦啡肽酶是一種金屬內(nèi)肽酶，它能降解多種不同底物如鈉尿肽、內(nèi)皮素、P 物質(zhì)、緩激肽等，從而降低其血清水平。而沙庫(kù)巴曲的活性代謝產(chǎn)物能夠抑制腦啡肽酶活性，減少鈉尿肽等物質(zhì)分解，同時(shí)纈沙坦阻斷AngⅡ與受體結(jié)合，抑制RASS 活性[21]。可見沙庫(kù)巴曲纈沙坦通過雙重機(jī)制抑制膠原蛋白產(chǎn)生、心臟成纖維細(xì)胞形成和轉(zhuǎn)化，有效改善心功能。比較依那普利與沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)NYHA 心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)且射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤35%的心衰患者的療效，隨訪27 個(gè)月的PARADIGM-HF 試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組主要和次要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低[22]。2019 年歐洲心衰專家共識(shí)提出，對(duì)于因新發(fā)心衰住院或失代償性慢性心衰住院的患者，可以起始使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦，無(wú)須經(jīng)ACEI 再轉(zhuǎn)換成沙庫(kù)巴曲纈沙坦[23]。

2.2.2鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑SGLT-2 抑制劑是一種獨(dú)立于胰島素作用機(jī)制外的新型口服降糖藥物，作用于近曲小管，減少原尿中葡萄糖的重吸收，包括達(dá)格列凈、恩格列凈等。除具備調(diào)節(jié)血糖的作用外，SGLT-2 抑制劑可減輕酮癥，并有抗細(xì)胞肥大、抗細(xì)胞纖維化、抑制炎癥反應(yīng)和抗雌激素的特性[24]。有關(guān)心肌梗死后大鼠模型的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，達(dá)格列凈通過增加M2 巨噬細(xì)胞活化，抑制心肌成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化和抑制膠原蛋白生成[25]。而另一項(xiàng)研究顯示，恩格列凈可顯著降低TGF-β1 誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞激活，并減輕細(xì)胞介導(dǎo)的ECM重塑[26]。EMPEROR-Reduced 研究恩格列凈在NYHA心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)、LVEF≤40%的心衰患者中的抗心衰作用，隨訪16 個(gè)月的結(jié)果顯示，恩格列凈使主要終點(diǎn)心血管死亡或心衰惡化降低25%，心衰住院降低30%，無(wú)論是否合并糖尿病的心衰患者均受益[27]?？梢奡GLT-2 抑制劑在心衰患者中可以取得良好的療效，增加了后續(xù)心衰指南標(biāo)準(zhǔn)治療的用藥范圍。

2.2.3可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激活劑 sGC 是一種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酶，與內(nèi)源性一氧化氮（NO）結(jié)合后，可將三磷酸鳥苷轉(zhuǎn)化為第二信使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP），調(diào)節(jié)平滑肌收縮和舒張，其代表藥物為利奧西呱和維利西呱。sGC 激活劑通過直接激動(dòng)sGC和提高心肌細(xì)胞對(duì)NO 敏感性的雙重作用機(jī)制，增強(qiáng)NO-sGC-cGMP 通路，從而延緩心臟重構(gòu)、改善血管功能。通過利奧西呱刺激主動(dòng)脈縮窄引起的心衰模型，結(jié)果證實(shí)利奧西呱可以改善心衰和逆轉(zhuǎn)病理性心臟重塑，其作用機(jī)制可能與改變心肌基因表達(dá)并減輕MF 有關(guān)[28]。VICTORIA 試驗(yàn)評(píng)估維利西呱治療LVEF＜45%的心衰患者的有效性和安全性，平均試驗(yàn)周期10.8 個(gè)月，結(jié)果顯示維利西呱組患者全因死亡或因心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率低于安慰劑組[29]。

2.3中藥 枸杞多糖具有清除自由基、增加氧化酶活性、減少氧化應(yīng)激反應(yīng)等功能，有研究表明枸杞多糖可改善慢性心衰大鼠的心功能，抑制心肌細(xì)胞損傷，其作用機(jī)制可能與下調(diào)TGF-β1/Smads 通路活性進(jìn)而減少心肌組織纖維蛋白沉積有關(guān)[30]。有研究探討丹參酮ⅡA 改善心衰大鼠MF 的機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射丹參酮ⅡA 可抑制心衰大鼠心肌NADPH 氧化酶活性，增強(qiáng)心肌超氧化物歧化酶活力，迅速清除氧自由基，并抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)[31]。

3 討論

MF 與心衰有著密切關(guān)系，是心衰發(fā)生發(fā)展的病理關(guān)鍵。目前有關(guān)MF 的基礎(chǔ)和臨床研究已取得較多的成果，但MF 的病理類型、發(fā)病機(jī)制與心衰的發(fā)展過程及預(yù)后之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步明確。心衰的治療強(qiáng)調(diào)個(gè)體化策略，應(yīng)當(dāng)從保護(hù)心肌和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)雙重角度出發(fā)，往往多藥聯(lián)用?？剐乃ニ幬锿ㄟ^抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活等途徑，直接或間接抑制MF 進(jìn)展，從而延緩和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，使心衰患者的癥狀和預(yù)后得以改善。新型抗心衰藥物的問世，更是為心衰的治療提供了新的選擇。但新時(shí)代環(huán)境下抗心衰藥物的用藥選擇，如何發(fā)揮治療的最優(yōu)化，仍需進(jìn)一步研究。