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      天然5-脂氧合酶抑制劑的研究進(jìn)展

      2022-11-27 10:12:31鄭花嬋賀依依宋小妹張化為
      西北藥學(xué)雜志 2022年4期
      關(guān)鍵詞:白細(xì)胞抑制劑卵巢

      鄭花嬋,賀依依,何 苗,徐 虹,宋小妹,鄧 翀,張化為,王 薇,姜 祎*

      1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,咸陽 712046;2.陜西省中藥基礎(chǔ)與新藥研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,咸陽 712046

      5-脂氧合酶(5-lipoxygenase,5-LOX)存在于人體各種組織和細(xì)胞中,參與細(xì)胞代謝,與人體中的多種疾病密切相關(guān)[1]。5-LOX 是一種非血紅素鐵蛋白多功能氧化酶,當(dāng)細(xì)胞內(nèi)炎癥因子刺激機(jī)體時,細(xì)胞質(zhì)胞漿型磷脂酶A2被激活,促進(jìn)膜磷脂釋放出花生四烯酸(Arachidonate,AA),5-LOX 酶催化AA 生成白三烯A4(Leukortienes A4,LTA4),白三烯是強(qiáng)烈的白細(xì)胞激活劑和與許多常見疾病直接相關(guān)的重要炎癥介質(zhì)[2-3]。尋找高效、低毒、天然的5-LOX 酶抑制劑能為卵巢疾病、心臟疾病、腎臟疾病及肺病等的治療提供新思路,為新藥的研發(fā)提供先導(dǎo)化合物。

      1 5-LOX與疾病的關(guān)系

      5-LOX 是炎癥反應(yīng)的主要參與者,它促進(jìn)腫瘤血管生成、腫瘤細(xì)胞侵襲、細(xì)胞增殖和凋亡途徑的破壞,5-LOX 已成為腫瘤治療的靶標(biāo)[4]。5-LOX 產(chǎn)物,例如5-羥過氧化二十碳四烯酸 (5-hydroperoxy-6,8,11,14-eicosatetraenoic acid,5-HPETE)、5-羥 基 二 十 碳 四 烯 酸(5-hydroxyeicosatetraenoic acid,5-HETE)、LTA4等具有致癌作用,在動物研究中,多種5-LOX 產(chǎn)物與腫瘤發(fā)生相關(guān),花生四烯酸與5-LOX 酶結(jié)合產(chǎn)生的白三烯(LTs)在腫瘤組織中的表達(dá)水平高于正常組織[5-6]。此外,5-LOX 過表達(dá)對卵巢組織、腦組織、心組織及腎組織等都有一定損害。

      1.1 卵巢組織中5-LOX 表達(dá)與疾病的關(guān)系

      卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤,5-LOX 的過度表達(dá)在卵巢瘤的發(fā)生、生長、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用[7-8]。錢曉丹[9]采用免疫組化方法檢測5-LOX 在卵巢上皮性腫瘤組織中的表達(dá),與正常對照組卵巢上皮腫瘤組織中5-LOX 的表達(dá)對比發(fā)現(xiàn),其在良性卵巢組織中呈弱表達(dá),但在上皮卵巢腫瘤組織和惡性卵巢腫瘤組織中明顯過度表達(dá),此外,在大鼠卵巢癌誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)中也得到了類似的結(jié)果,表明5-LOX 的表達(dá)可能與癌細(xì)胞的分化、增殖、惡性侵襲及卵巢癌的發(fā)生有關(guān)。

      劉慧等[10]在缺氧環(huán)境下檢測卵巢癌組織中5-LOX 與缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)抗體的表達(dá),結(jié)果發(fā)現(xiàn),5-LOX 與HIF-1α抗體的表達(dá)具有明顯的正相關(guān)性,因此5-LOX 可作為治療卵巢癌的潛在靶點(diǎn),為卵巢癌的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療提供新的思路與方法。

      1.2 腦組織中5-LOX 表達(dá)與疾病的關(guān)系

      腦膠質(zhì)瘤是成人最常見的腦腫瘤,5-LOX 的過度表達(dá)與腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、凋亡和血管再生顯著相關(guān)[11-12]。MANTOVANI A 等[13]采用免疫組織化學(xué)方法檢測5-LOX在各種類型的腦腫瘤中的表達(dá),結(jié)果表明,5-LOX 在腦膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、轉(zhuǎn)移性腦腫瘤細(xì)胞和外胚層神經(jīng)上皮細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核或核膜中均有高表達(dá),5-LOX 已被證明在人的生長發(fā)育中起重要作用,5-LOX 抑制劑的應(yīng)用可能抑制癌細(xì)胞的增殖。

      5-LOX 參與阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease,AD)的病理生理過程[14]。抑制5-LOX 可減少β淀粉樣蛋白沉積、蛋白磷酸化、減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)突觸功能及改善AD 的認(rèn)知功能。黃茂葵等[15]研究大鼠外科腦損傷模型采用右側(cè)額葉切除法建立外科腦損傷(SBI)模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn),腦損傷后,5-LOX 高表達(dá)于損傷區(qū)周圍神經(jīng)元,這加重了腦損傷,表明5-LOX 在加重腦損傷中起著促進(jìn)作用。

      1.3 心臟中5-LOX 表達(dá)與疾病的關(guān)系

      動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是冠心病的主要病理基礎(chǔ),炎癥是AS發(fā)生發(fā)展的一個關(guān)鍵致病因素[16]。5-LOX催化AA 產(chǎn)生的5-HETE代謝物在炎癥細(xì)胞的功能中起主要作用。因此,5-LOX 的過表達(dá)可能是冠心病發(fā)病機(jī)制中的一個重要因素。在AS的研究中,CIPOLLONE F 等[17]研究發(fā)現(xiàn),冠心病患者血管斑塊中5-LOX 的表達(dá)水平顯著高于健康人。BACK M 等[18]在體外培養(yǎng)人冠狀動脈平滑肌細(xì)胞時,發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞白三烯B4(LTB4)可促使人冠狀動脈平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移,加快冠狀動脈粥樣硬化的形成,這提示5-LOX可能促進(jìn)AS的形成。

      血管壁炎癥是冠狀動脈血管壁斑塊破裂的重要誘因,繼而導(dǎo)致冠脈血栓的形成和心肌細(xì)胞缺血性壞死[19-20]。此外,5-LOX 基因的單倍型A(Hap A)或單倍型B(HapB)與心肌梗死的發(fā)生有關(guān)[21]。

      1.4 腎組織中5-LOX 表達(dá)與疾病的關(guān)系

      腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是泌尿系統(tǒng)的常見腫瘤,發(fā)病率高,早期診斷困難,預(yù)后差[22]。5-LOX 的過度表達(dá)會加重RCC的發(fā)展。王彥彬等[23]應(yīng)用免疫組化方法檢測5-LOX 在RCC 和正常腎組織中的表達(dá)及RCC 微血管密度,結(jié)果表明,RCC 組織中5-LOX 的陽性表達(dá)率高于正常腎組織,因此,抑制5-LOX 的過度表達(dá)可能是RCC 治療腫瘤組織生長的新途徑。

      1.5 肺組織中5-LOX 表達(dá)與疾病的關(guān)系

      肺癌是嚴(yán)重影響人類健康的惡性腫瘤,在與肺癌發(fā)生相關(guān)的諸多因素中,5-LOX 越來越受到重視。張金標(biāo)[24]在研究肺癌及其影響因素的過程中發(fā)現(xiàn),毛狀樣蛋白-1在肺癌組織中的表達(dá)高于正常組織,毛狀樣蛋白-1上調(diào)5-LOX 的表達(dá),進(jìn)而導(dǎo)致5-LOX 下游產(chǎn)物5-HETE 和LTB4的增加,從而促進(jìn)肺癌的發(fā)生、發(fā)展,這提示5-LOX 的過度表達(dá)可能在肺癌發(fā)病中起促進(jìn)作用。AVIS I M 等[25]利用免疫組織化學(xué)法在肺癌標(biāo)本中檢測到了5-LOX 蛋白的高表達(dá),驗(yàn)證了5-LOX 的高表達(dá)可能促進(jìn)肺癌的發(fā)生。

      1.6 其他組織中5-LOX 表達(dá)與疾病的關(guān)系

      5-LOX 還與多種其他組織腫瘤的出現(xiàn)、發(fā)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)。5-LOX 在肝癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、膀胱腫瘤和胃癌的細(xì)胞系中的表達(dá)增加[26]。張強(qiáng)[27]用不同濃度5-LOX 抑制劑體外培養(yǎng)人肝癌Hep G2細(xì)胞,檢測5-LOX 抑制劑對細(xì)胞遷移和細(xì)胞侵襲的抑制作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,5-LOX 抑制劑組的劃痕愈合率明顯低于空白對照組,且隨著5-LOX 濃度的增加,劃痕愈合率的趨勢逐漸降低。隨著5-LOX 抑制劑濃度的增加,5-LOX 抑制劑對人肝癌HepG2 細(xì)胞的抑制率逐漸增加,說明5-LOX 抑制劑可以抑制人肝癌細(xì)胞系Hep G2 遷移及侵襲。衷燦梅等[28]用免疫組織化學(xué)法檢測胃癌組織及癌旁組織中5-LOX 的表達(dá),發(fā)現(xiàn)5-LOX 在胃癌組織中的陽性表達(dá)率為54.8%,高于相應(yīng)的癌旁組織。這提示5-LOX 在胃癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

      2 天然5-LOX抑制劑

      2.1 黃酮類化合物

      黃酮類化合物具有廣泛的藥理和生物活性[29]。側(cè)柏總黃酮對5-LOX 的活性有強(qiáng)烈的抑制作用,側(cè)柏葉的乙醇提取物對LTB4及5-羥二十碳四烯酸(5-HETE)的生物合成有強(qiáng)烈的抑制作用,表明側(cè)柏葉可能是通過抑制5-LOX 的活性發(fā)揮作用[30-32]。

      康愿濤等[33]研究了射干中的單體成分包括野鳶尾苷、野鳶尾黃素及次野鳶尾黃素等對5-LOX 活性的影響,結(jié)果表明,各單體成分對5-LOX 均有一定的抑制作用,其中野鳶尾黃素具有良好的抑制活性,抑制率接近100%。李博[34]應(yīng)用超濾液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)篩選紅壤土茯苓乙酸乙酯提取物中抑制5-LOX 的活性成分,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),白藜蘆醇與5-LOX 結(jié)合率高,結(jié)合常數(shù)高達(dá)59.53%,說明白藜蘆醇對5-LOX 具有較好的抑制作用。

      2.2 香豆素類

      香豆素具有鎮(zhèn)痛抗炎、抗艾滋病、抗氧化、抗凝血及抗心律失常作用,它的抗腫瘤作用也逐漸被發(fā)掘[35-36]。中藥白芷中的有效成分異歐前胡素可有效抑制環(huán)氧合酶-1(COX-1)、環(huán)氧合酶-2(COX-2)及5-LOX 活性[37]。ABAD M J等[38]研究了Cachrys trifida中歐前胡素、異歐前胡素對巨噬細(xì)胞功能的影響,發(fā)現(xiàn)2種化合物濃度>15 mol·L-1時即可抑制5-LOX 的活性。

      2.3 生物堿類

      生物堿具有抗腫瘤、抗菌消炎、抗病毒、抗心律失常、鎮(zhèn)痛和解痙等生物活性[39-40]。5-LOX 代謝途徑與COX-2之間存在顯著的代償機(jī)制,COX 的過度抑制會增加體內(nèi)白三烯的生物合成[41-42]。吳茱萸堿和吳茱萸次堿可以抑制細(xì)胞中5-LOX的活性[43]。LEE S K 等[44]研究發(fā)現(xiàn),菘藍(lán)提取色胺酮(吲哚類生物堿)對細(xì)胞和非細(xì)胞體系中COX-2、5-LOX 均有一定的抑制效應(yīng)。

      2.4 萜類

      萜類化合物具有保肝、利膽、降血糖血脂、抗炎及鎮(zhèn)痛的生理活性[45-46]。MOON T C 等[47]從落新 婦 根中 分 離 得 到三萜類化合物astilbic acid,體外活性測試表明,astilbic acid可以抑制骨髓單個核細(xì)胞LTC4生成,從而達(dá)到抑制5-LOX 的目的。VIJAYA N V 等[48]從假馬齒莧[Bacopa monnieri(L.)Wettst]中分離出假馬齒莧皂苷?;钚詫?shí)驗(yàn)表明,乙醇提物、乙酸乙酯組分和假馬齒莧皂素能顯著抑制小鼠單核細(xì)胞模型中5-LOX、15-脂氧合酶(15-LOX)和COX-2活性,抑制脂氧合酶(COX)及環(huán)氧合酶(LOX),下調(diào)腫瘤壞死因子-α(TNF-α),并發(fā)揮抗炎作用。

      大鼠腹膜白細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)證明,從菲律賓假澤蘭(M.cordatavar.Indica Kitam)中分離出的藤薇甘菊內(nèi)酯呈劑量依賴地抑制5-LOX 的代謝產(chǎn)物L(fēng)TB4和5-HETE 的生成[49]。吳深寶等[50]探討雷公藤內(nèi)酯醇在胰腺癌細(xì)胞中5-LOX 蛋白的表達(dá)及對癌細(xì)胞生長的影響中發(fā)現(xiàn),胰腺癌細(xì)胞株中會表達(dá)5-LOXm RNA,而正常胰腺導(dǎo)管細(xì)胞不表達(dá),同時證實(shí)胰腺癌細(xì)胞有5-LOX 蛋白的表達(dá),且導(dǎo)管癌細(xì)胞分化越好,5-LOX 蛋白表達(dá)越強(qiáng)。這表明雷公藤內(nèi)酯醇會抑制5-LOX 蛋白的表達(dá)。

      2.5 酚酸類

      酚類化合物可抑制白血病細(xì)胞的生長,其抗增殖作用與常規(guī)抗癌因子相當(dāng)或優(yōu)于常規(guī)抗癌因子[51]。厚樸酚可能抑制大鼠中性粒白細(xì)胞中LTB4和5-HETE 產(chǎn)物的生物合成。白細(xì)胞中的LTB4和5-HETE 生物合成量越多,5-LOX 的活性就越大。研究證明,厚樸酚可能會抑制中性粒白細(xì)胞5-LOX 活 性[52]。

      宋亞玲等[53]采用脂多糖誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7炎癥反應(yīng)模型研究了金銀花中的酚酸類成分,并刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α和白細(xì)胞介素-6(IL-6),達(dá)到抑制5-LOX 的目的。

      去甲二氫愈創(chuàng)木酸代謝(nordihydroguaiaretic acid,NDGA)可以通過5-LOX 代謝途徑抑制花生四烯酸代謝,是一種有效的5-LOX 抑制劑,可抑制多種類型的腫瘤細(xì)胞,包括惡性膠質(zhì)瘤、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、肺癌和其他腫瘤細(xì)胞的增殖,并引起其凋亡[54-55]。

      2.6 醌類

      醌類化合物具有抗腫瘤、抗炎及抗病毒等多種生物活性[56-57]。在大鼠胸腔注射白細(xì)胞懸液進(jìn)行紫草素體外活性測試實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),紫草素對LTB4和5HETH 生物合成的抑制率在一定濃度范圍內(nèi)的劑量效應(yīng)關(guān)系呈正相關(guān),表明紫草素對5-LOX 具 有抑制作用[58]。

      2.7 揮發(fā)油

      揮發(fā)油主要來源于芳香中藥。在抗菌和抗病毒藥物的研究和開發(fā)中具有較大的潛力和優(yōu)勢[59]。

      當(dāng)歸揮發(fā)油藁本內(nèi)酯對5-LOX 有一定的抑制作用,當(dāng)歸揮發(fā)油通過抑制5-LOX 的活性,抑制LTB4的生成從而減弱炎癥反應(yīng),這表明揮發(fā)油能抑制5-LOX 的活性[60]。

      2.8 多糖類

      多糖在抗腫瘤、抗炎、抗病毒等方面具有生物活性[61-62]。衛(wèi)智權(quán)等[63]研究了芒果苷對脂多糖誘導(dǎo)的慢性炎癥中COX-1/COX-2和5-LOX 的抑制作用。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測白細(xì)胞中COX-1/COX-2 和5-LOX 的基因表達(dá)。結(jié)果顯示,高劑量和中劑量芒果苷組白細(xì)胞中的COX-2和5-LOX 水平和基因表達(dá)降低。即芒果苷對脂多糖引起的慢性炎癥中COX-1、COX-2與5-LOX 的表達(dá)均有抑制作用。

      3 展望

      現(xiàn)代科技的發(fā)展和多學(xué)科多領(lǐng)域的優(yōu)勢互補(bǔ),使天然5-LOX 抑制劑對于疾病的防治具有廣闊的前景。在疾病治療中,中藥因成分復(fù)雜、劑量難以控制和作用機(jī)制不明確等原因,應(yīng)用受到限制。5-LOX 研究的深度更側(cè)重于其在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用。未來我們不僅要加強(qiáng)對人體組織中5-LOX的表達(dá)與疾病關(guān)系及其作用機(jī)制的研究,還要開發(fā)和研究5-LOX 抑制劑與其他酶類聯(lián)合的抑制劑,為加強(qiáng)治療、預(yù)防相關(guān)疾病、減少相關(guān)疾病的發(fā)生提供更多新思路。我國有豐富的植物類中藥資源,種類繁多,種群具有多樣性,應(yīng)用歷史悠久,在中華民族的繁衍過程中起到不可或缺的作用。在中醫(yī)藥整體辨證施治的理論指導(dǎo)下,根據(jù)中藥及其臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn),選擇與5-LOX 相關(guān)疾病的處方和試驗(yàn)方,運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段篩選處方和試驗(yàn)方或單味中藥中的活性成分進(jìn)行系統(tǒng)研究,如篩選活性部位、活性單體化合物,或在活性單體化合物的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或類似物的合成以獲得新化合物,并結(jié)合體內(nèi)外活性實(shí)驗(yàn),尋找高效的5-LOX 抑制劑,進(jìn)一步開發(fā)藥物,促進(jìn)中醫(yī)藥的發(fā)展。

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