于修灃，管慶霞，趙曙宇，張利那，王 榮，張晴晴，宮荷新，王艷宏

黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，哈爾濱 150040

黏膜通常具有非角質(zhì)化結(jié)構(gòu)，毛細(xì)血管豐富，酶活性較低［1］。與經(jīng)皮給藥相比，黏膜給藥具有更高的生物利用度及廣闊的發(fā)展前景［2-3］。凝膠劑系指原料藥物與能形成凝膠的輔料制成的具有凝膠特性的稠厚液體或半固體制劑。除另有規(guī)定外，凝膠劑可用于皮膚及體腔，如鼻腔、陰道和直腸等［4］。中藥凝膠劑是新型外用制劑，符合中醫(yī)“內(nèi)病外治”的理念，同時(shí)可容納中藥極細(xì)藥粉、提取物等［5］。具有良好的黏附性和生物相容性，同時(shí)凝膠本身有一定的緩釋作用，可用于緩控釋給藥系統(tǒng)［6-8］。本文對(duì)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市的中藥凝膠劑和中藥黏膜凝膠劑進(jìn)行歸納、分析和總結(jié)。并對(duì)中藥黏膜凝膠劑的基質(zhì)和應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期推動(dòng)中藥凝膠劑的深入研究和廣泛應(yīng)用。

1 市場(chǎng)現(xiàn)狀

1.1 中藥凝膠劑的品種、數(shù)量

截止至2021年9月30日，NMPA 國(guó)產(chǎn)藥品數(shù)據(jù)庫(kù)總計(jì)有56 921個(gè)中藥制劑批準(zhǔn)文號(hào)。NMPA 共收錄國(guó)產(chǎn)凝膠劑85個(gè)品種（219個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)），其中中藥凝膠劑13 個(gè)品種（14個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)），包括口服凝膠劑1個(gè)，黏膜凝膠劑6個(gè)，經(jīng)皮凝膠劑7個(gè)。中藥凝膠劑在批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)凝膠劑總數(shù)中占比為6.39%，且在已批準(zhǔn)上市的中藥制劑中占比很低。通過(guò)查閱NMPA、2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》（以下簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》）和中成藥數(shù)據(jù)庫(kù)，總結(jié)了現(xiàn)有中藥凝膠劑在主治功能和用藥部位等方面的應(yīng)用情況，見(jiàn)表1。

1.2 中藥黏膜凝膠劑的臨床應(yīng)用

對(duì)表1中中藥黏膜凝膠劑的主要成分、基質(zhì)和主治病癥等進(jìn)行歸類分析，見(jiàn)表2。目前批準(zhǔn)上市的中藥黏膜凝膠劑僅有5種（共6個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)），且全部為陰道凝膠劑。主要用于治療婦科疾病，如陰道炎和宮頸糜爛等，占中藥凝膠劑總數(shù)的42.86%，僅占國(guó)產(chǎn)凝膠劑總數(shù)的2.74%。

表1 NMPA批準(zhǔn)上市的中藥凝膠劑Tab.1 Chinese materia medica gels approved for marketing by NMPA

表2 NMPA批準(zhǔn)上市的中藥黏膜凝膠劑Tab.2 Chinese materia medica mucosal gels approved for marketing by NMPA

1.3 存在問(wèn)題

目前，批準(zhǔn)上市的中藥黏膜凝膠劑數(shù)量過(guò)少，且都給藥于陰道黏膜，種類單一。同時(shí)，凝膠類型都屬于普通凝膠劑，其基質(zhì)的選用也局限于卡波姆940和羧甲基纖維素鈉。除此之外，以上部分中藥黏膜凝膠劑缺少藥物毒理、藥代動(dòng)力學(xué)研究等。

2 中藥黏膜凝膠劑的研究進(jìn)展

2.1 中藥黏膜凝膠劑的基質(zhì)

中藥凝膠劑由藥物與基質(zhì)組成。基質(zhì)作為藥物的載體，影響制劑的成型和藥物的釋放，因此基質(zhì)的選擇十分重要。凝膠劑根據(jù)基質(zhì)的不同，可分為水性凝膠劑與油性凝膠劑［9］。而中藥黏膜凝膠劑由于給藥于黏膜，大多選用水性凝膠基質(zhì)。水性凝膠基質(zhì)通常由水、甘油、丙二醇、卡波姆、泊洛沙姆和羧甲基纖維素鈉等構(gòu)成，具有舒適不刺激、穩(wěn)定性好和無(wú)污染等優(yōu)點(diǎn)［1011］。中藥黏膜凝膠劑中藥物類型多為有效成分、有效部位和中藥復(fù)方，部分中藥黏膜凝膠劑的基質(zhì)見(jiàn)表3。

表3 部分有效成分、有效部位和中藥復(fù)方黏膜凝膠劑的研究Tab.3 Research on mucosal gels of parts of effective constituents，effective parts，and traditional Chinese medicine compounded preparations

目前，中藥黏膜凝膠劑根據(jù)凝膠類型可分為普通凝膠和原位凝膠。二者區(qū)別在于，前者以半固體形式給藥，而原位凝膠是液態(tài)形式給藥。原位凝膠可在生理?xiàng)l件下立即在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變（溶液-凝膠相變），形成非化學(xué)交聯(lián)的半固體［23］。此類凝膠是由環(huán)境敏感的聚合物組成，在特定條件如p H 值、溫度和離子強(qiáng)度下，聚合物結(jié)構(gòu)可發(fā)生微小變化［24］。按凝膠形成機(jī)制可分為溫度敏感型、p H 敏感型和離子敏感型原位凝膠，其分類、形成機(jī)制見(jiàn)圖1。與普通凝膠劑相比，原位凝膠劑給藥方便，且劑量準(zhǔn)確。給藥后在體內(nèi)迅速形成半固體凝膠，在用藥部位滯留時(shí)間長(zhǎng)，且具有良好的藥物緩控釋性能［25］。原位凝膠基質(zhì)有泊洛沙姆、普朗尼克、纖維素衍生物、聚乙二醇嵌段共聚物等［26］。其中P407和P188在溫敏型原位凝膠中應(yīng)用最多；p H 敏感型原位凝膠常用的聚合物包括卡波姆、殼聚糖及其衍生物等；離子敏感型原位凝膠較為常用的有結(jié)冷膠、海藻酸鹽等［27-29］。

圖1 三類原位凝膠的分類與形成機(jī)制Fig.1 Classification and mechanism of 3 kinds of in-situ gels

2.2 中藥凝膠劑在黏膜給藥途徑中的應(yīng)用

2.2.1 眼黏膜 與注射給藥相比，眼部給藥方便，易于接受。眼部組織與其他組織或器官相比，對(duì)于免疫反應(yīng)不敏感，適用于口服吸收不理想的蛋白質(zhì)類、肽類等具有嚴(yán)重首過(guò)效應(yīng)的藥物［30］。眼用凝膠為半固體制劑，可黏附在黏膜表面，與滴眼液相比，滯留時(shí)間較長(zhǎng)，可增加藥物在眼部的吸收［31］。角膜新生血管是眼外傷后致盲的主要原因，目前只能采用有創(chuàng)給藥方式如玻璃體腔注射、結(jié)膜下注射給藥［32-33］。白藜蘆醇是一種高效抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的藥物，但由于強(qiáng)疏水性和不穩(wěn)定性，其應(yīng)用受到限制［34-35］。LI M 等［36］等制備了一種白藜蘆醇層狀晶體眼用凝膠，由白藜蘆醇、甘油酯、乙醇和水等制成?？山档徒悄ぱ軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，促進(jìn)角膜愈合，預(yù)防角膜新生血管的形成。其載藥量高達(dá)4.4 mg·g－1，能在7 h內(nèi)呈持續(xù)釋放，累積釋放量達(dá)67%。與透明質(zhì)酸懸液相比，白藜蘆醇層狀晶體眼用凝膠中白藜蘆醇的角膜滲透性比透明質(zhì)酸懸液中白藜蘆醇的角膜滲透性高3倍。劉樹(shù)揚(yáng)等［37］對(duì)治療單純皰疹病毒角膜炎的復(fù)方雙秦眼用凝膠的體外釋藥性能進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)該凝膠劑中主要藥效成分秦皮甲素的釋放接近于一級(jí)釋放，有一定的緩釋作用。

但普通眼用凝膠存在給藥劑量不準(zhǔn)確的缺點(diǎn)，為了使給藥劑量更準(zhǔn)確，增加與組織的親和力，眼用原位凝膠的研制越來(lái)越多。王建成［38］以結(jié)冷膠和羧甲基纖維素鈉作為凝膠基質(zhì)，制備了離子敏感型熊膽眼用凝膠。結(jié)冷膠和羧甲基纖維素鈉的比例為2∶1時(shí)凝膠最優(yōu)。與熊膽滴眼液比較，用藥后黏度顯著增加，在用藥部位停留時(shí)間延長(zhǎng)，具有較好的緩釋特性。徐亞靜等［39-40］以黃芩苷為藥效成分，分別制備了溫度敏感和p H 敏感眼用原位凝膠；兩者與市售黃芩苷滴眼液相比，均可延長(zhǎng)藥物在眼部的滯留時(shí)間，提高生物利用度；且經(jīng)家兔眼刺激性實(shí)驗(yàn)證明，2種眼用原位凝膠均無(wú)刺激性。

2.2.2 鼻黏膜 常用的鼻腔制劑主要為滴鼻劑、噴霧劑等，但存在給藥不便、藥物流失和生物利用度低等問(wèn)題，而鼻黏膜原位凝膠劑可以解決此類問(wèn)題［41-42］。張利竣等［43］以P407和P188為基質(zhì)，制備了燈盞花素溫敏型鼻用原位凝膠。體外釋放結(jié)果顯示，4 h時(shí)燈盞花素溫敏凝膠累積釋放量約為50%，12 h累積釋放量約為90%。考察蟾蜍上顎黏膜纖毛輸送速率與燈盞花素在大鼠鼻腔內(nèi)的滯留時(shí)間，結(jié)果顯示，燈盞花素溫敏凝膠具有較好的生物黏附性，在鼻內(nèi)的滯留時(shí)間明顯延長(zhǎng)。陳儉雙等［44］以P407、P188的比例為考察因素，以膠凝溫度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，優(yōu)化了蒼夷納米乳原位凝膠處方。體外釋放研究表明，指標(biāo)成分氧化苦參堿、阿魏酸、丹酚酸B 同步釋放且釋藥行為均符合Higuchi模型，制備的凝膠具有一定緩釋作用。

2.2.3 直腸黏膜 直腸常用的灌腸劑、栓劑等劑型存在易泄露、給藥不便、患者順應(yīng)性差等問(wèn)題，仍不適應(yīng)治療直腸局部或全身疾病的實(shí)際需求［45］。葉穎俊等［46］將原本口服給藥的萆薢分清丸研制成直腸凝膠劑，采用均勻設(shè)計(jì)效應(yīng)面法優(yōu)化該凝膠劑的處方。其最優(yōu)處方為1.5%卡波姆940、8%丙三醇、2%丙二醇、1% NaOH 和0.03%尼泊金乙酯。并對(duì)比直腸凝膠劑和口服丸劑在家兔體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程，結(jié)果顯示，直腸給藥后，各時(shí)間點(diǎn)血藥濃度均高于口服丸劑組，口服丸劑組僅少數(shù)時(shí)間點(diǎn)能檢測(cè)出指標(biāo)性成分。表明萆薢分清直腸凝膠給藥后時(shí)滯較短、吸收迅速，且生物利用度較高。薛棱芬等［47］以P407、P188以及羧甲基纖維素鈉為基質(zhì)，通過(guò)冷法制備了苦參堿直腸原位溫敏凝膠，并對(duì)凝膠進(jìn)行性能評(píng)價(jià)。在最優(yōu)處方工藝下，凝膠在大鼠直腸給藥后未出現(xiàn)泄漏，且能在體內(nèi)滯留6 h以上，其體外釋放符合Weibull模型。

2.2.4 陰道黏膜 與其他給藥系統(tǒng)相比，陰道凝膠更安全，生物利用度更高［48］。ZHANG M 等［49］首先以聚乙烯吡咯烷酮為原料制備了姜黃素固體分散體，以P407、P188為基質(zhì)，并加入殼聚糖，制備了治療陰道細(xì)菌感染和促進(jìn)陰道傷口愈合的姜黃素固體分散體溫敏水凝膠。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素固體分散體在模擬陰道液中快速釋放姜黃素，而姜黃素固體分散體原位水凝膠則可以持續(xù)釋放，提高了生物利用度。MAO X等［50］以卡波姆941和黃原膠作為凝膠基質(zhì)，與六味中藥的提取液制成非淋凝膠。研究表明，非淋凝膠治療宮頸炎的機(jī)制是抑制病原體和調(diào)節(jié)宿主免疫應(yīng)答。該凝膠可作為某些抗生素替代藥物治療宮頸炎。

2.2.5 其他 口腔黏膜黏附給藥是一種新型的給藥途徑，如口腔黏附片劑、膜劑和凝膠劑等［51］。而凝膠劑涂抹更方便，容易分散在整個(gè)口腔黏膜，更適合口腔疾病的治療。嚴(yán)俊等［52］將苦參堿加入到卡波姆974P 和羥丙甲基纖維素制成的生物黏附劑中，制備了治療口腔潰瘍的苦參堿凝膠。該凝膠可在口腔持續(xù)釋放8 h，使藥物既有黏附作用又可定位釋放。且能有效對(duì)抗唾液沖刷，起到定位緩釋的作用。ASLANI A 等［53］以卡波姆940、羧甲基纖維素鈉和羥丙基甲基纖維素K4M 作為基質(zhì)，將香蜂花、鹽膚木、甘草、迷迭香和天竺葵的半固體濃縮提取物摻入凝膠基質(zhì)中，制備了唇周皰疹凝膠?？芍委煆?fù)發(fā)性唇皰疹感染，并縮短恢復(fù)期。優(yōu)選最佳處方，該凝膠具有較優(yōu)的黏膜黏附力以及控釋作用。

3 問(wèn)題與展望

中藥凝膠劑具有良好的黏附性和生物相容性，藥物作用時(shí)間長(zhǎng)，易于涂布和洗除。部分中藥凝膠劑可用于緩控釋給藥系統(tǒng)。雖然中藥凝膠劑在黏膜給藥系統(tǒng)中的研究已經(jīng)取得了一定進(jìn)展，其應(yīng)用也越來(lái)越多，但也存在一些問(wèn)題。

①目前，已成熟且批準(zhǔn)上市的中藥黏膜凝膠劑種類單一、數(shù)量較少，且都為陰道凝膠劑。而眼、鼻、陰道和直腸等黏膜凝膠劑仍處于研究階段，需要進(jìn)一步開(kāi)發(fā)上市。

②對(duì)中藥黏膜凝膠劑的體內(nèi)外評(píng)價(jià)研究較少。黏膜滲透性與生物黏附性對(duì)中藥黏膜凝膠劑至關(guān)重要，直接影響藥物的療效。許多因素會(huì)影響藥物的黏膜吸收，如環(huán)境p H、黏液或黏膜的屏障作用、黏膜的自潔作用和體腔中酶的影響等。如正常陰道p H 值范圍為3.8～4.4，呈弱酸性，因此實(shí)際研究中要考慮生理環(huán)境因素。同時(shí)，研究凝膠劑的黏附性和滲透性時(shí)，應(yīng)選擇合適的動(dòng)物模型，還要考慮實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人體的差異。此外，凝膠的制備過(guò)程中，使用了各種輔料（凝膠基質(zhì)、p H 調(diào)節(jié)劑、吸收促進(jìn)劑和防腐劑等），可能對(duì)黏膜存在毒性和刺激性等安全問(wèn)題，如鼻用凝膠的鼻纖毛毒性及鼻黏膜刺激性。因此，應(yīng)積極開(kāi)展體內(nèi)外評(píng)價(jià)等相關(guān)研究。

③中藥黏膜凝膠劑制備過(guò)程中，可能遇到困難。和其他藥物遞送系統(tǒng)一樣，提高載藥量是制劑制備的關(guān)鍵。與西藥凝膠劑不同，某些中藥凝膠劑的載藥量要求較大。將中藥材提取后與凝膠基質(zhì)混合，是一種解決方案。近年來(lái)，一些新技術(shù)如固體分散體、包合物和微乳等被應(yīng)用于凝膠劑。先將藥物制成固體分散體、包合物、微乳和納米粒等，再與凝膠系統(tǒng)結(jié)合制成新型遞藥系統(tǒng)，可增加中藥凝膠劑的載藥量，同時(shí)可提高黏附性、透過(guò)性和緩釋性等。其次，無(wú)論是普通凝膠還是原位凝膠，其大部分基質(zhì)僅限于少數(shù)常用的天然聚合物，且存在生物降解問(wèn)題，需要進(jìn)一步研究并開(kāi)發(fā)具有生物降解性與生物相容性的凝膠基質(zhì)材料。此外，還存在凝膠制劑包材貴、原位凝膠的“突釋”等問(wèn)題。