腸道菌群對惡性腫瘤進(jìn)展及治療的影響

杜 歡，范覲嘉，范 密，牛婷婷，杜小波

（1.川北醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，四川 南充 637000；2.電子科技大學(xué)附屬綿陽醫(yī)院腫瘤科，四川 綿陽 621000）

人體腸道菌群（intestinal flora）有超1000 種微生物，總數(shù)超過100 萬億，包括細(xì)菌、病毒和真菌等，其中細(xì)菌占絕大部分，這些微生物構(gòu)成了復(fù)雜的微生物生態(tài)系統(tǒng)[1]。腸道菌群不僅參與了如維生素、氨基酸的合成，營養(yǎng)物質(zhì)的代謝及礦物元素的吸收等人體多種生理活動[2]，而且腸道共生菌可促進(jìn)腸黏膜相關(guān)淋巴組織發(fā)育成熟、產(chǎn)生免疫應(yīng)答，從而增強(qiáng)腸黏膜屏障功能，維持胃腸道功能的穩(wěn)定，抵御外來細(xì)菌侵襲[3]。腸道菌群還可通過各種信號通路或代謝產(chǎn)物影響胃腸道或大腦功能[4]。因此，腸道菌群的平衡對人體的健康十分重要。但腸道菌群的組成與宿主的飲食、生活習(xí)慣及基因相關(guān)，個體間差異大，不同機(jī)體維持腸道穩(wěn)態(tài)及致癌的機(jī)制也不同。有研究顯示[5]，腸道菌群失調(diào)可通過激活腫瘤細(xì)胞因子、改變腸道微環(huán)境、影響基因組穩(wěn)定等途徑促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展。2020年全世界新增癌癥病例1930萬例，近1000 萬例癌癥患者死亡。癌癥已成為威脅人類健康的重要原因[6]。近年來，惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率逐年增高，但目前對于大部分腫瘤，仍無十分有效的治療措施。因此，全面了解腫瘤與腸道菌群的相互影響，有助于后續(xù)對腫瘤治療的研究，現(xiàn)將腸道菌群對結(jié)直腸腫瘤、胃癌、女性生殖道及乳腺惡性腫瘤、肝癌、化療藥物及放療效果的影響綜述如下。

1 腸道菌群對結(jié)直腸腫瘤的影響

結(jié)直腸癌是最常見的消化道腫瘤之一，近年來發(fā)病率逐年上升[7]。該病病因復(fù)雜，目前已知相關(guān)因素有吸煙、高脂飲食、遺傳、免疫和內(nèi)分泌等[8]，但具體的病因和發(fā)病機(jī)制仍不完全明確。腸道菌群作為腫瘤微環(huán)境的一部分，參與了大部分消化道惡性腫瘤的發(fā)生。結(jié)直腸癌患者基因組學(xué)研究顯示[9]，其標(biāo)本的微生物豐度明顯較正常人升高。雙歧桿菌、乳酸桿菌和產(chǎn)丁酸鹽的菌種，有保護(hù)腸黏膜、抗炎及抑癌的作用，但富集的擬桿菌屬、雙歧桿菌和大腸埃希菌等微生物卻會增加CRC 發(fā)生的風(fēng)險[10]。

腸道菌群對腫瘤的影響主要經(jīng)以下幾種方式產(chǎn)生：①腸道菌群失調(diào)通過免疫應(yīng)答參與腫瘤的形成，如腫瘤內(nèi)的炎癥環(huán)境通過激活STAT3HE 和NF-κB信號傳導(dǎo)，上調(diào)細(xì)胞周期驅(qū)動基因，促進(jìn)癌癥發(fā)展；還可通過引起慢性炎癥，進(jìn)而產(chǎn)生氧化應(yīng)激，使上皮細(xì)胞DNA 損傷，逐漸累積導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞癌變[11]；②腸道菌群通過基因毒性反應(yīng)影響結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展[12]。如Sears CL 等[13]認(rèn)為脆弱擬桿菌等可致腸道菌群重構(gòu)，導(dǎo)致基因毒性反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞增生或異型增生，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生；而Tjalsma H 等[14]認(rèn)為腸道致病菌是通過產(chǎn)生基因毒素，誘發(fā)炎癥，改變腸道微環(huán)境，導(dǎo)致腫瘤相關(guān)菌群豐度增加，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生；此外，生活習(xí)慣、年齡、代謝和抗生素的使用等機(jī)體環(huán)境改變，都會造成腸道內(nèi)菌群改變、菌群異位，導(dǎo)致細(xì)胞癌變；③腸道菌群通過其代謝產(chǎn)物影響結(jié)直腸癌的進(jìn)程。腸道菌群代謝所產(chǎn)生的氨類、胺類及硫化氫等化合物，可通過組織細(xì)胞慢性炎癥和DNA 損傷參與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展[15]；而枯草芽孢桿菌、酪酸梭狀芽孢桿等益生菌，以及丙酸酯、丁酸酯等代謝物在抑制炎癥和細(xì)胞癌變過程中起到重要作用，說明腸道菌群及其代謝產(chǎn)物同時具有抗炎和抗癌雙重作用[16]。

目前，結(jié)直腸癌主要的檢測方法是結(jié)腸鏡、腫瘤標(biāo)志物、大便隱血實驗等；但近年來也有學(xué)者提出將腸道微生物作為結(jié)直腸癌的篩查方法[17]。Xie YH 等[18]發(fā)現(xiàn)大便中的共生梭菌可作為結(jié)直腸癌檢測的有效方法之一，且某些病毒也能通過影響腸道的穩(wěn)態(tài)來促進(jìn)腫瘤的發(fā)生；但因檢測技術(shù)、地域人群差異等因素影響，通過微生物來檢測結(jié)直腸腫瘤仍未成熟，有待進(jìn)一步研究。

2 腸道菌群對胃癌的影響

腸道菌群失調(diào)與胃癌的關(guān)系密切。流行病學(xué)調(diào)查顯示[19]，全球每年新診斷的胃癌病例中有79%與幽門螺桿菌感染相關(guān)。從非萎縮性胃炎、腸化生，到胃癌，患者腸道中的微生物多樣性顯著減少，菌屬豐富度明顯降低[20]。同時鏈球菌、奈瑟菌、嗜血桿菌、卟啉單胞菌和普氏菌的數(shù)量顯著減少；但肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌以及腸球菌、乳桿菌等卻大量增加[21]。

腸道菌群可產(chǎn)生特定毒素及相關(guān)毒力因子，通過誘導(dǎo)胃腸黏膜細(xì)胞DNA 損傷、增強(qiáng)炎癥反應(yīng)、抑制宿主抗腫瘤免疫等促進(jìn)胃癌發(fā)生發(fā)展[22，23]。腸道菌群也可通過產(chǎn)生膽汁酸、多胺、短鏈脂肪酸等代謝產(chǎn)物，從多方面促進(jìn)胃癌發(fā)生發(fā)展。膽汁反流是胃癌發(fā)生的重要危險因素，膽汁酸的細(xì)胞毒性作用是損傷胃腸黏膜及誘發(fā)腫瘤的主要原因。此外，次級膽汁酸還可作為強(qiáng)信號分子參與調(diào)控胃癌的進(jìn)程[24，25]。腸道菌群參與形成的胃腸免疫屏障是調(diào)節(jié)宿主免疫的關(guān)鍵因素，后者在機(jī)體抗腫瘤過程中具有重要作用[26]。

3 腸道菌群對女性生殖道惡性腫瘤及乳腺癌的影響

近年來，隨著人口老齡化和生活方式的改變，婦科惡性腫瘤的發(fā)病率逐漸上升，并趨于年輕化，嚴(yán)重威脅女性健康[27]。研究發(fā)現(xiàn)[28]，婦科腫瘤患者經(jīng)手術(shù)、放療和化療后，體內(nèi)的腸道菌群會發(fā)生改變。宮頸癌患者的群落結(jié)構(gòu)群體間變異的beta 多樣性分析顯示，癌癥患者的腸道微生物群和健康人群間有明顯差異，宮頸癌患者腸道中變形菌門的比例明顯增高。變形菌門、志賀菌及羅斯菌可能成為宮頸癌潛在的生物標(biāo)志物[29]；而Sims TT 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，普氏菌、卟啉單胞菌屬和小桿菌屬在宮頸癌患者腸道中富集，而擬桿菌屬、Alistipes 等在健康者的腸道中富集。

子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率居世界女性惡性腫瘤的第6位，且相關(guān)的誘因較多。目前已明確相關(guān)的因素有肥胖、雌激素水平、高血壓、胰島素抵抗、月經(jīng)情況等[31]；而腸道菌群失調(diào)會導(dǎo)致肥胖[32]，肥胖患者的擬桿菌門豐度較低，放線菌門豐度較高，且肥胖患者的腸道菌群多樣性普遍減少，這提示腸道菌群與子宮內(nèi)膜癌可能也有某種聯(lián)系。

卵巢癌患者在所有婦科腫瘤患者中生存率最低，嚴(yán)重威脅女性健康。卵巢癌在發(fā)病初期即有顯著的腸道癥狀，如腹痛、腹脹、便秘、消化不良等，并且卵巢癌患者治療過程中的胃腸道癥狀也十分突出，說明卵巢癌患者可能發(fā)生了明顯的腸道菌群改變[33]。Zhou B 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者病理組織中的菌群多樣性減少、豐度降低，而變形菌門和厚壁菌門的比例增加，表明腸道菌群可能確實在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群多樣性較高的個體患乳腺癌風(fēng)險較低[35]，而長期應(yīng)用抗生素使HER-2/neu 轉(zhuǎn)基因小鼠的乳腺癌發(fā)生率上升3 倍，其原因可能是腸道菌群的多樣性影響體內(nèi)雌激素的水平，進(jìn)而促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生發(fā)展[36]。由此可見，腸道菌群可能在乳腺癌的的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

4 腸道菌群對肝癌的影響

腸道菌群在肝細(xì)胞癌的進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用。肝臟是受到腸道菌群影響的第1個下游器官。因此，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物，會對肝臟產(chǎn)生重要影響[37]。研究表明，低劑量抗生素或腸粘膜損傷引起的腸道菌群失調(diào)可進(jìn)一步加速肝癌的進(jìn)程[38]，這主要通過IL-6 的過度表達(dá)，NF-κB 的活化、STAT3 的磷酸化等途徑實現(xiàn)[39]。Dapito DH 等[40]認(rèn)為腸道菌群失調(diào)加速肝癌的機(jī)制由慢性炎癥引發(fā)鞭毛蛋白、肽聚糖和LPS，并激活TLR4 信號通路，使癌細(xì)胞免于凋亡；而通過服用益生菌改變腸道菌群可以改善上述情況[41，42]。黃曲霉毒素是由真菌產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，可產(chǎn)生強(qiáng)烈的肝致癌作用。而近來一些研究發(fā)現(xiàn)，口服鼠李糖乳桿菌和弗氏丙酸桿菌可以減少，甚至避免黃曲霉毒素的吸收，可能成為肝癌治療的新方向[43]。

5 腸道菌群對化療藥物療效的影響

化療是目前多種腫瘤的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，但患者在治療的過程中經(jīng)常會出現(xiàn)不同程度的耐藥性，而目前耐藥的原因尚未完全明確。有研究表明，腸道菌群在化療期間會發(fā)生變化，可能會影響卵巢癌化療的有效性[44]。腸道菌群對結(jié)直腸癌化療的影響主要表現(xiàn)為提高或降低化療療效，介導(dǎo)耐藥或毒性反應(yīng)[45]。腸道菌群的代謝和媒介作用是影響化療療效及相關(guān)不良反應(yīng)的重要因素。環(huán)磷酰胺等烷化劑可導(dǎo)致小腸上皮屏障破壞，乳酸菌和腸球菌豐度降低，刺激免疫反應(yīng)，致輔助性T 細(xì)胞和記憶性T 細(xì)胞顯著增加，有助于刺激T 細(xì)胞發(fā)生抗癌免疫應(yīng)答，抑制腫瘤生長。環(huán)磷酰胺還可誘導(dǎo)腸道革蘭陽性菌的易位，通過提供以pTh17 為主的免疫環(huán)境，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，提高環(huán)磷酰胺的療效[46]。

Wang Y 等[47]認(rèn)為口服含嗜酸桿菌和雙歧桿菌的益生菌，可預(yù)防由順鉑引起的腸道毒性，這可能是因為腸道菌群阻斷組織中活性氧自由基（ROS）的生成，從而減輕順鉑毒性。在無菌小鼠模型中，順鉑的抗腫瘤療效顯著降低，但用嗜酸乳桿菌聯(lián)合順鉑進(jìn)行治療時，其抗腫瘤療效及小鼠存活率均明顯提高；進(jìn)一步的研究表明，嗜酸乳桿菌可上調(diào)IFN-r 和GZMB 的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)順鉑的抗腫瘤作用。并且，腸道菌群多樣性的降低會抑制腫瘤微環(huán)境中活性氧的產(chǎn)生，從而降低奧沙利鉑等化療藥物的療效[48]。Frank M 等[49]發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤的腸道毒性一部分是由于免疫受體TRL4 的激活引起，而該受體的激活因子之一即微生物產(chǎn)物。

伊立替康是一種用于結(jié)直腸癌治療的靜脈注射化療藥物，可引起明顯的腸道毒性和腹瀉，通過臨床試驗發(fā)現(xiàn)使用益生菌后可降低由伊立替康引起的腹瀉發(fā)生率[50]。因此推測伊立替康引起的腹瀉可能與腸道菌群結(jié)構(gòu)改變密切相關(guān)。Yu T 等[51]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌化療后復(fù)發(fā)的患者腫瘤組織中具核梭桿菌（Fn）富集，并與腫瘤臨床病理學(xué)特征相關(guān)，提示Fn可能與結(jié)直腸癌化療耐藥有關(guān)。

6 腸道菌群對放療的影響

放療與腫瘤患者的腸道菌群變化密切相關(guān)，放射線在影響腸道內(nèi)菌群分布的同時，菌群本身也對腸道組織的放射敏感性有一定的調(diào)節(jié)作用。放療可直接損傷腫瘤細(xì)胞DNA，并且也能通過產(chǎn)生的ROS間接破壞腫瘤DNA。放療會使腫瘤患者的腸道菌群發(fā)生改變，腸道中厚壁菌門和擬桿菌門的多樣性減少，變形菌門增加，誘導(dǎo)胃腸黏膜分泌白介素-1β，進(jìn)而造成結(jié)腸損傷[52]。放療還能通過誘導(dǎo)腸道隱窩細(xì)胞凋亡，破壞腸道屏障，改變腸道微生物組成[53]，引起口腔黏膜炎和腸道疾病。80%的宮頸癌患者在放療期間出現(xiàn)腸道癥狀，包括腹痛、腹瀉、腹脹等，約50%的宮頸癌患者會出現(xiàn)慢性放射性腸炎[54]。

近期研究表明[55]，益生菌制劑可能有助于預(yù)防輻射誘發(fā)的腸道疾病，如嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌、干酪乳桿菌等益生菌，可減少嚴(yán)重放射性腸炎的發(fā)生率。Sharma P 等[56]也發(fā)現(xiàn)，在頭頸腫瘤患者放療過程中使用乳酸菌可降低放射性黏膜炎的發(fā)生率，提升患者的治療完成率。這些研究均提示在腫瘤放療期間調(diào)節(jié)菌群分布可以改善放療相關(guān)不良反應(yīng)。

7 總結(jié)

腸道微生物已被證明對腫瘤的發(fā)生發(fā)展及治療過程具有重要作用。盡管在不同腫瘤中的確切影響仍有待進(jìn)一步研究，但可以明確的是腸道微生物穩(wěn)態(tài)是人體健康的重要組成部分。雖然腸道微生物對腫瘤的影響在近年來才開始收到研究者的關(guān)注，但這可能對未來探索腫瘤相關(guān)研究有重要意義，并且為腫瘤的預(yù)防及診療提供新的思路和方法。