劉華志,王春森
(川北醫(yī)學(xué)院,四川 南充 637000)
骨髓增生異常綜合癥(myelodysplastic syndromes,MDS)是一組異質(zhì)性克隆性造血干細(xì)胞疾病,其特征在于無(wú)效造血、血細(xì)胞減少,并具有發(fā)展為急性髓細(xì)胞性白血?。ˋML)的重大風(fēng)險(xiǎn)[1]。目前MDS 的預(yù)后分組主要依靠修訂的IPSS 評(píng)分系統(tǒng)(IPSS-R),主要通過(guò)染色體核型、骨髓原始細(xì)胞比例及外周血來(lái)判定。治療方面,臨床上主要通過(guò)預(yù)后評(píng)分的危險(xiǎn)分層來(lái)制定治療策略。對(duì)于高危MDS的治療方法主要有兩種:①去甲基化劑(HMA)[2];②同種異體造血干細(xì)胞移植(HSCT)[1]。但這兩種方法的死亡率、轉(zhuǎn)化為AML 的幾率仍較高。了解MDS 患者的突變基因,對(duì)于評(píng)估治療效果,判斷患者預(yù)后都具有重要意義。最新研究發(fā)現(xiàn),下一代基因測(cè)序平臺(tái)鑒定出新的體細(xì)胞突變對(duì)MDS 患者具有重要的預(yù)后價(jià)值,這些突變可預(yù)測(cè)HMA 治療和同種異體HSCT 的療效。本文主要分析MDS 部分基因突變對(duì)患者危險(xiǎn)度分層,預(yù)后及治療效果評(píng)估的影響,以期闡明MDS 的發(fā)病機(jī)制,為臨床治療提供幫助。
1.1 SF3B1 基因突變 SF3B1 突變可以對(duì)ABCB7 基因進(jìn)行剪切,從而導(dǎo)致ABCB7 蛋白的丟失,進(jìn)一步使線粒體鐵超負(fù)荷,促使無(wú)效的紅細(xì)胞生成[3]。多達(dá)25%~28%的MDS 患者有SF3B1 突變,其在MDS 所有的突變基因中占比最高。目前,關(guān)于SF3B1 突變?cè)贛DS 預(yù)后中的作用尚存在爭(zhēng)議。Migdady Y 等[4]研究發(fā)現(xiàn),攜帶SF3B1 突變的患者與沒有突變的患者相比,總體生存率顯著提高。在包括年齡、性別、血紅蛋白水平、絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、細(xì)胞遺傳風(fēng)險(xiǎn)、BM 原始細(xì)胞和環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞在內(nèi)的多變量分析中,證實(shí)了SF3B1 突變的價(jià)值。另外,該研究還顯示,SF3B1 突變患者的無(wú)白血病生存率明顯優(yōu)于無(wú)突變患者,即使在調(diào)整IPSS 風(fēng)險(xiǎn)后,SF3B1 突變?nèi)匀皇腔颊哳A(yù)后更好的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Rujirachaivej P 等[5]研究顯示,單變量分析中,SF3B1突變與患者更好的總體生存率和無(wú)白血病生存率顯著相關(guān);但在多變量分析中,僅發(fā)現(xiàn)年齡、輸血依賴與IPSS 風(fēng)險(xiǎn)分層獨(dú)立相關(guān)。Song J 等[6]研究發(fā)現(xiàn),SF3B1 突變與患者生存期延長(zhǎng)密切相關(guān)。但Tang Y等[7]研究發(fā)現(xiàn),存在SF3B1 突變的患者與未發(fā)生突變的患者生存期基本一致,兩者比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Jafari PA 等[8]的研究也發(fā)現(xiàn)SF3B1 突變并非患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素??傮w來(lái)說(shuō),MDS患者SF3B1 基因突變可能與良好的預(yù)后及向AML轉(zhuǎn)化概率降低有關(guān)。
1.2 TET2 基因突變 關(guān)于TET2 突變?cè)贛DS 發(fā)病機(jī)理中的作用尚不十分了解。目前認(rèn)為,TET2 突變?cè)贛DS 患者中占20%~25%,其對(duì)AML 或MDS 患者預(yù)后的影響仍存在爭(zhēng)議。Guo Z 等[9]研究發(fā)現(xiàn),18.34%的MDS 患者存在TET2 突變,但其并不影響患者的生存率。而Nagata Y 等[10]研究顯示,TET2 突變有利于MDS 患者存活率的提高;相反的是,Wang R 等[11]的研究發(fā)現(xiàn),TET2 突變可能會(huì)對(duì)AML 患者的生存產(chǎn)生不利影響,尤其是在具有良好分子風(fēng)險(xiǎn)的患者中??傊?,目前關(guān)于TET2 突變的MDS 或AML 患者預(yù)后的報(bào)道不盡相同,因此TET2 突變的預(yù)后價(jià)值仍存在爭(zhēng)議,期待未來(lái)的研究能進(jìn)一步明確該基因突變的價(jià)值。
1.3 TP53 基因突變 TP53 是一種抑癌基因,在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和DNA 修復(fù)中起關(guān)鍵作用[12]。在MDS 中,該基因突變的發(fā)生率為8%~13%。既往研究發(fā)現(xiàn),TP53 突變與MDS 患者白血病轉(zhuǎn)化的高風(fēng)險(xiǎn)和較差的生存期有關(guān)。近年來(lái),有學(xué)者詳細(xì)的研究了TP53與MDS 預(yù)后之間的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)TP53 突變和更復(fù)雜的TP53 等位基因狀態(tài)均會(huì)對(duì)患者的生存造成影響。Stengel A 等[13]對(duì)3307例TP53 突變(mut)和缺失(del)的血液惡性腫瘤患者進(jìn)行了研究,共涉及858例AML、943例MDS、358例ALL 及1148例CLL,該研究發(fā)現(xiàn),TP53 改變的MDS 患者總生存期較差,與未發(fā)生改變的患者比較(65個(gè)月),TP53 突變的患者總生存期為19個(gè)月,TP53 缺失的患者總生存期為24個(gè)月,而TP53 突變+缺失的患者總生存期僅為4個(gè)月。值得注意的是,單等位基因和雙等位基因TP53 改變對(duì)總生存期的影響也不相同。Bernard E 等[14]關(guān)于TP53 等位基因狀態(tài)對(duì)MDS 預(yù)后影響的研究發(fā)現(xiàn),兩種TP53 等位基因狀態(tài)與患者不同的臨床表現(xiàn)和結(jié)局相關(guān)。與多個(gè)等位基因TP53 改變的患者比較,單等位基因TP53 改變的患者血細(xì)胞減少較少,BM 母細(xì)胞百分比較低。單等位基因組中約50%的患者在IPSS-R 中被歸類為非常低危/低危,而多個(gè)等位基因組中89%的患者被歸類為高危/非常高危。此外,不同等位基因狀態(tài)對(duì)MDS患者轉(zhuǎn)化為AML 的發(fā)生率和總生存期影響也不相同[14]。據(jù)報(bào)道,TP53 突變負(fù)荷(VAF)也對(duì)MDS 患者具有預(yù)后意義[15,16]。在單等位基因TP53 突變的患者中,突變負(fù)荷>23%的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,而突變負(fù)荷≤23%的患者總生存期與未突變的患者基本一致。相反,多個(gè)等位基因TP53 改變的患者生存期均較差[14]。Montalban-Bravo G 等[17]分析了261例TP53突變的MDS 患者,該研究發(fā)現(xiàn),TP53 改變的MDS患者IPSS-R 分級(jí)、TP53 VAF 不同,其總生存期也不同,患者的預(yù)后可能因突變負(fù)荷和基因組不同而產(chǎn)生差異。鑒于此,臨床應(yīng)重新考慮TP53 的改變是否可以預(yù)測(cè)MDS 患者的預(yù)后。
1.4 SRSF2 基因突變 SRSF2 缺失可導(dǎo)致DNA 損傷和基因組不穩(wěn)定的積累,并導(dǎo)致G2~M 細(xì)胞周期停滯[18]。在MDS 患者中,SRSF2 突變約占12%~16%,主要發(fā)生在老年患者中,尤其是在男性人群中,其發(fā)生率更高。多項(xiàng)研究表明[19-21],SRSF2 突變可能與RUNX1、ASXL1、IDH1 和IDH2 突變有關(guān)。IDH2 和ASXL1 通常被認(rèn)為與MDS 的預(yù)后不良有關(guān)[22];而RUNX1 則與AML 患者的不良預(yù)后有關(guān)[23]。Xu F 等[24]研究表明,SRSF2 可預(yù)測(cè)白血病的轉(zhuǎn)化情況,且可能是患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素之一。Vikas M 等[25]研究表明,大多數(shù)SRSF2 突變患者屬于RAEB-1 和RAEB-2 亞型,且存在明顯的血小板減少癥。Arbab JP 等[26]研究發(fā)現(xiàn),SRSF2 突變的MDS 患者預(yù)后較差,但對(duì)CMML 患者無(wú)顯著影響。Yimpak P 等[27]發(fā)現(xiàn),具有SRSF2 基因突變的MDS 患者原始細(xì)胞比例往往高于未突變的患者,而BM 原始細(xì)胞的占比升高可使患者進(jìn)展為 AML 的風(fēng)險(xiǎn)增加,因此SRSF2 基因突變可能導(dǎo)致MDS 患者的預(yù)后不良。目前各項(xiàng)研究均表明,SRSF2 突變的MDS 患者更易向AML 轉(zhuǎn)化,且其總生存期往往更差。
1.5 DNMT3A 基因突變 DNMT3A 屬于甲基轉(zhuǎn)移酶,在CpG 二核苷酸甲基向胞嘧啶轉(zhuǎn)移過(guò)程中起催化作用[28]。在MDS 患者中,DNMT3A 突變發(fā)生率低于TET2 突變,約為10%。雖然目前已經(jīng)明確DNMT3A突變是AML 患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[29,30],但其對(duì)MDS 患者預(yù)后的影響仍未完全明確。Lin ME 等[31]研究證實(shí),DNMT3A 突變與MDS 患者較短的生存期和較高的白血病轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。Liang S 等[32]研究發(fā)現(xiàn),具有DNMT3A 突變的MDS 患者轉(zhuǎn)化為AML 的比率更高。然而,另有研究發(fā)現(xiàn)[33-35],DNMT3A 突變對(duì)MDS 患者的生存率無(wú)顯著影響。Song J 等[34]研究認(rèn)為,DNMT3A 突變對(duì)患者的負(fù)面預(yù)后影響可能因SF3B1 突變的共存而減輕,17%的患者存在SF3B1突變,其結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)DNMT3A 突變與患者預(yù)后的存在相關(guān)性??傊?,DNMT3A 突變是MDS 患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
1.6 U2AF1 基因突變 U2AF1 基因編碼U2 輔助因子,并具有識(shí)別標(biāo)記內(nèi)含子末端的AG 二核苷酸的功能。在內(nèi)含子中,U2AF1 在部分結(jié)合序列與U2AF2 結(jié)合力度較差時(shí)發(fā)揮作用[36]。在MDS 中,U2AF1 基因的突變率在9.5%左右。目前關(guān)于U2AF1 突變對(duì)MDS 患者預(yù)后的影響尚不清楚。有研究認(rèn)為[37],U2AF1 突變對(duì)MDS 患者的預(yù)后沒有影響,亦有研究表明U2AF1 突變的MDS 患者預(yù)后較差[38]。另有研究指出[39],U2AF1 突變位點(diǎn)不同的患者預(yù)后存在顯著差異,其中U2AF1 Q157P 突變的患者預(yù)后較U2AF1 S34F 突變的患者差。Wang H 等[40]研究發(fā)現(xiàn),U2AF1 Q157P 突變的患者的總生存期短于與其他位點(diǎn)突變的患者,但組間未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,還需要大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。研究發(fā)現(xiàn),與U2AF1突變載量相對(duì)較低的患者(突變負(fù)荷≤40%)比較,U2AF1 突變載量相對(duì)較高的患者(突變負(fù)荷>40%)的1年生存率顯著降低,該研究首次證實(shí)了突變負(fù)荷>40%的U2AF1 是MDS 患者總生存期較短的獨(dú)立影響因素。但現(xiàn)階段關(guān)于U2AF1 突變負(fù)荷對(duì)MDS 患者預(yù)后影響的報(bào)道較少,還需要更多的研究來(lái)探索共突變基因與突變負(fù)荷之間的關(guān)系,以及其在疾病進(jìn)展和預(yù)后中的作用。總之,雖然U2AF1 突變對(duì)MDS 患者預(yù)后的影響尚位完全明確,但可以確定的是,U2AF1 的突變負(fù)荷>40%是MDS 患者總生存期較短的獨(dú)立影響因素。
目前,F(xiàn)DA 已經(jīng)批準(zhǔn)了三種化療藥物用于治療MDS,其中阿扎胞苷(AZA)、地西他濱(DAC)作為MDS 所有亞組的一線治療藥物,來(lái)那度胺主要用于治療5q 缺失的MDS。上述藥物可以改善患者造血功能、延緩疾病進(jìn)展、提高其生存率和生存質(zhì)量。需要說(shuō)明的是,同種異體造血干細(xì)胞移植(HSCT)是MDS 患者唯一可能治愈的療法,但鑒于患者通常年齡較大,因此僅對(duì)少數(shù)患者有效。
DNA 甲基化路徑包括DNMT3A、TET2、IDH1、IDH2 等基因突變。對(duì)于DNMT3A 突變患者,Lin ME等[31]的研究發(fā)現(xiàn),DNMT3A 突變的MDS 患者總體生存率較差,且患者向白血病轉(zhuǎn)化時(shí)間的明顯縮短。Jung HA 等[41]研究發(fā)現(xiàn),地西他濱對(duì)存在DNMT3A突變的MDS 患者的治療效果較好,但患者的生存狀況并未改善。陳園園等[42]研究發(fā)現(xiàn),地西他濱治療伴DNMT3A 基因突變的MDS 患者安全性良好,臨床療效突出,但未見該法存在生存優(yōu)勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)[43],DNMT3A 突變狀態(tài)對(duì)HMA 的反應(yīng)或與患者的存活率無(wú)關(guān)。結(jié)合近年研究,目前的共識(shí)認(rèn)為,使用HMA治療伴DNMT3A 基因突變的MDS 患者是有效且可行的,但并不能延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。
對(duì)于TET2 突變的MDS 患者,Yun J 等[44]發(fā)現(xiàn),TET2 突變不適合作為預(yù)測(cè)患者對(duì)HMTA 反應(yīng)的生物標(biāo)志物,但其可能與患者IPSS 風(fēng)險(xiǎn)分層降低、白血病轉(zhuǎn)化率改善和生存期延長(zhǎng)有關(guān)。Cedena MT 等[45]發(fā)現(xiàn),阿扎胞苷對(duì)DNA 甲基化途徑中的突變,尤其是TET2 突變,以及總突變數(shù)少的患者治療效果較好。Jung HA 等[41]發(fā)現(xiàn),TET2 突變患者的總體反應(yīng)率高于野生型基因患者(82.3% vs 46.6%,P=0.023);多因素分析顯示,TET2 突變狀態(tài)與接受地西他濱治療的患者的治療反應(yīng)改善和總生存期改善相關(guān)。因此,TET2 的突變是HMA 治療后患者生存率提高的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。
對(duì)于IDH1 和IDH2 突變的MDS 患者,研究表明其與HMA 治療的反應(yīng)性有關(guān),但由于IDH1/2突變?cè)贛DS 中少見,導(dǎo)致該方面研究較少,因此需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)這些突變對(duì)治療反應(yīng)的影響。
RNA 剪切機(jī)制的突變是MDS 中最常見的體細(xì)胞突變。既往研究發(fā)現(xiàn),MDS 中已知剪接體因子的突變與去甲基化治療的反應(yīng)無(wú)關(guān)。Zhao WS 等[46]研究發(fā)現(xiàn),U2AF1 基因突變不影響MDS 患者的生存時(shí)間、AML 轉(zhuǎn)化時(shí)間和對(duì)低甲基化藥物的反應(yīng)率。Hong JY 等[47]研究了剪接過(guò)程中涉及的基因突變(包括SRSF2、U2AF1 和ZRSR2)對(duì)地西他濱治療反應(yīng)的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些突變對(duì)患者的生存率沒有影響。另外,近年研究亦無(wú)證據(jù)表明RNA 剪切機(jī)制的突變會(huì)影響患者對(duì)HMA 治療的反應(yīng)。
TP53 突變?cè)贛DS 中較常見,并且與復(fù)雜的細(xì)胞遺傳學(xué)相關(guān)。Cai L 等[48]研究發(fā)現(xiàn),在HMA 治療中,當(dāng)TP53 突變可以預(yù)測(cè)患者的客觀緩解率(ORR)情況,但TP53 突變?nèi)匀慌c患者的不良生存率密切相關(guān)。Bao ZH 等[49]發(fā)現(xiàn),在87例接受地西他濱治療的患者中,TP53 基因突變11例(12.6%),這些患者的ORR 明顯升高(P=0.04),且更易獲得完全緩解(CR);多因素分析證實(shí),TP53 突變是地西他濱治療后MDS 患者獲得CR 的獨(dú)立影響因素[49]。但也有研究發(fā)現(xiàn)TP53 突變對(duì)HMA 治療的反應(yīng)性沒有影響[50]。總體而言,TP53 突變可提高HMA 的治療效果,但其對(duì)患者生存率的影響還需要進(jìn)一步研究。
在MDS 患者中,RUNX1 和ETV6 突變等導(dǎo)致患者預(yù)后較差的轉(zhuǎn)錄因子對(duì)去甲基化藥物治療的效果沒有影響。此外,最近證據(jù)表明,RUNX1 和ETV6突變患者的不良預(yù)后與HMA 和移植治療無(wú)關(guān)。
染色質(zhì)和組蛋白修飾機(jī)制中最常見的突變是ASXL1 和EZH2。ASXL1 和EZH2 突變都與MDS患者預(yù)后較差有關(guān)。Idossa D 等[51]研究發(fā)現(xiàn),MDS患者發(fā)生ASXL1 突變可導(dǎo)致HMA 治療效果降低。但Cedena MT 等[45]研究發(fā)現(xiàn),上述基因突變不會(huì)影響HMA 治療的效果。目前,這些基因突變對(duì)HAM治療的反應(yīng)仍然存在爭(zhēng)議,還需要更多研究進(jìn)一步證實(shí)。
MDS 中RAS 常見的突變基因包括CBL 和NRAS。既往研究發(fā)現(xiàn)[52],CBL 突變與HMA 治療的低反應(yīng)率相關(guān),而NRAS 突變與治療反應(yīng)無(wú)關(guān)。但這些突變對(duì)治療效果的影響研究較少,因此還需要大樣本的隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)。
目前,HSCT 仍是MDS 的唯一治愈方法,但因疾病復(fù)發(fā)及移植后并發(fā)癥的產(chǎn)生,移植失敗率較高。大量研究發(fā)現(xiàn),MDS 中的突變基因與臨床表型和患者預(yù)后密切相關(guān),而通過(guò)突變基因可預(yù)測(cè)HSCT 患者的預(yù)后,這為患者制定或優(yōu)化治療方案提供了可能。
Yoshizato T 等[52]對(duì)617例MDS 患者的1776個(gè)突變基因進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)存在5 種高危體細(xì)胞突變(TP53、EZH2、ETV6、RUNX1 和ASXL1)中的一種或多種的患者造血干細(xì)胞移植后的生存率較低。Heuser M 等[53]研究發(fā)現(xiàn),存在TP53、NRAS、IDH2 突變的患者接受HSCT 治療后其OS 較短;而其他存在基因突變(如RUNX1、ASXL1、SRSF2 和U2AF1)的患者OS 基本一致。Kr?ger N[54]研究證實(shí),TP53 突變是影響HSCT 治療效果的獨(dú)立高風(fēng)險(xiǎn)因素,而IDH2、EZH2 和NRAS 等基因突變次之。
Lindsley RC 等[55]對(duì)RAS 通路突變和TP53 突變進(jìn)行了研究,結(jié)果顯示這些突變基因?qū)颊咭浦埠蟮拇婊盥十a(chǎn)生了負(fù)面影響,且與臨床因素?zé)o關(guān)。無(wú)論疾病亞型如何,存在CK 的TP53 突變患者都具有獨(dú)特的遺傳特征,并且與其極差的生存率和頻繁的早期復(fù)發(fā)有關(guān),而不存在CK 的TP53 突變患者的預(yù)后明顯較好。該研究還發(fā)現(xiàn),存在RAS 通路突變的、≥40歲的MDS 患者早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高,但通過(guò)清髓性調(diào)理可以降低復(fù)發(fā)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此,對(duì)于存在RAS 通路突變的MDS 患者,在充分進(jìn)行安全性評(píng)估后,HSCT 治療輔以清髓預(yù)處理可能會(huì)顯著改善患者的預(yù)后。
總之,TP53 突變的患者不適宜HSCT 治療;存在TET2、IDH2、EZH2、NRAS突變可能會(huì)影響經(jīng)HSCT 治療的患者的預(yù)后;而PTPN11、NF1、NRAS、KRAS、CBL 等RAS 途徑突變的MDS 患者可進(jìn)行HSCT 治療,但患者可能存在早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn);RNA剪切途徑的突變對(duì)HSCT 治療的效果無(wú)影響,患者一般預(yù)后良好;RUNX1、ASXL1、SRSF2 和U2AF1 等突變基因?qū)SCT 療效的影響仍存在爭(zhēng)議,需要更大的隊(duì)列研究來(lái)進(jìn)一步明確其價(jià)值。
目前,TP53、TET2 和DNMT3A 的體細(xì)胞突變已被證實(shí)會(huì)影響經(jīng)HSCT 治療的MDS 患者的生存期,說(shuō)明存在這些基因突變的患者并不適合進(jìn)行HSCT治療,臨床上應(yīng)積極探索其他更加有效的治療方法。雖然針對(duì)這些突變的靶向治療方法還在探索者,但隨著分子生物學(xué)和藥物研制的快速發(fā)展,這些突變可能很快就會(huì)成為治療靶點(diǎn),最終達(dá)到改善患者預(yù)后的目前。
未來(lái),對(duì)于MDS 的治療策略,需要充分利用遺傳學(xué)信息,通過(guò)對(duì)突變基因的深入研究,探索單一藥物或者組合基因藥物來(lái)精確而有效的治療MDS。另外,應(yīng)建立包括分子參數(shù)在內(nèi)的新的MDS分類和預(yù)后系統(tǒng),將與MDS 有關(guān)以及相互關(guān)聯(lián)的基因組、轉(zhuǎn)錄和臨床數(shù)據(jù)流整合到MDS 患者的臨床管理中,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)MDS 的精準(zhǔn)分級(jí)以及預(yù)后評(píng)估,相信隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展,MDS 的治療策略將更加完善。