袁夢思，路濤

(1.蘇州京東方醫(yī)院皮膚科，江蘇 蘇州 215000； 2.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院皮膚科，廣東 汕頭 515041)

白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-24又名黑色素瘤分化相關(guān)基因7，是一種多效性細(xì)胞因子，可影響腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞等細(xì)胞群。IL-24可區(qū)分正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和自我吞噬，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，是一個理想的腫瘤治療功能基因；同時，其在炎癥性疾病(銀屑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和炎性腸病等)中也具有免疫調(diào)節(jié)作用；此外，IL-24還可抑制鈣化和成骨細(xì)胞的表達，調(diào)節(jié)高血壓相關(guān)基因的表達，可能是心血管疾病的一個保護因子，同時也在細(xì)菌感染期間的宿主防御中發(fā)揮作用[1-2]。IL-24可通過向IL-20受體(IL-20 receptor，IL-20R)1/IL-20R2和IL-22受體(IL-22 receptor,IL-22R)1/IL-20R2發(fā)出信號，激活細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域內(nèi)的Janus激酶(Janus kinase，JAK)/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子(signal transduction and activator of transcription，STAT)信號通路發(fā)揮生物學(xué)功能[2]。IL-24還是一種有效抗癌劑，在腫瘤抑制方面具有重要作用，可通過非增殖型腺病毒給藥方式在多種晚期腫瘤中表現(xiàn)出顯著的臨床活性[3]。作為一種細(xì)胞因子，IL-24近年也備受皮膚科學(xué)者的關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，IL-24在多種皮膚病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用[1，4-6]?，F(xiàn)就IL-24在相關(guān)皮膚病中的研究進展予以綜述。

1 IL-24簡介

1.1IL-24的發(fā)現(xiàn)與命名 1995年，Jiang等[7]利用消減雜交技術(shù)從人的終末分化黑色素瘤細(xì)胞中分離得到一個表達上調(diào)且與黑色素瘤分化相關(guān)的新基因，并將其命名為黑色素瘤分化相關(guān)基因7。因其與IL-10家族(IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-26)具有相似的結(jié)構(gòu)、相近的基因位置以及同源序列等特征，2001年人類基因組織基因命名委員會將其重新命名為IL-24，歸屬于IL-10家族Ⅱ類細(xì)胞因子[1]。

1.2IL-24的結(jié)構(gòu)及其受體 IL-24基因位于人類第1號染色體1q32.2～1q41區(qū)域，該區(qū)域為細(xì)胞因子IL-10家族相關(guān)基因的叢集區(qū)域，由7 025個堿基構(gòu)成，包含7個外顯子和6個內(nèi)含子；其互補DNA全長1 718 bp，編碼一種具有206個氨基酸的α螺旋分泌蛋白，分子量約為2 380[1]。IL-24可作用于兩種異二聚體受體復(fù)合物，即IL-20R1/IL-20R2和IL-22R1/IL-20R2，IL-20R和IL-22R均包含一個R1亞基(含有一個長的細(xì)胞質(zhì)尾)和R2亞基(含有一個短的細(xì)胞質(zhì)尾)，IL-24與受體結(jié)合后通過JAK-STAT信號通路和蛋白激酶 B信號通路發(fā)揮其細(xì)胞效應(yīng)；雖然IL-24以相同的親和力與IL-20R、IL-22R結(jié)合，但在皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞中IL-22R1的表達水平是IL-20R1的10倍，表明IL-24通過IL-22R1/IL-20R2介導(dǎo)皮膚效應(yīng)[8]。還有研究提出，IL-24也可通過作用于IL-20R1/IL-22R1復(fù)合物抑制腫瘤細(xì)胞生長并誘導(dǎo)其凋亡，但具體機制目前尚不明確[9]。

1.3IL-24的表達與調(diào)節(jié) IL-24主要來源于黑色素瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞，如骨髓細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞等。單核細(xì)胞在脂多糖、伴刀球蛋白A及細(xì)胞因子刺激下表達IL-24；髓系細(xì)胞可通過激活Toll樣受體產(chǎn)生IL-24；在角質(zhì)形成細(xì)胞及人結(jié)腸細(xì)胞中，IL-1β可誘導(dǎo)IL-24分泌；抗CD3抗體、佛波醇酯和離子霉素可誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞(hepler T cell，Th細(xì)胞)2表達生理水平的IL-24；B淋巴細(xì)胞在抗免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)M和CD40配體聯(lián)合刺激后可誘導(dǎo)IL-24的表達[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-24可刺激外周血單個核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)分泌IL-6、IL-12、IL-1β、γ干擾素(interferon，IFN)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子等細(xì)胞因子，其中INF-γ可上調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞中的IL-22R1表達，有助于形成IL-22R1/IL-20R2復(fù)合物，而IL-1β也可使間質(zhì)形成細(xì)胞中的IL-24表達增加10倍，這可能與IL-24參與皮膚病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[10]。

2 IL-24與相關(guān)皮膚病的關(guān)系

2.1IL-24與黑色素瘤 黑色素瘤是一種具有高度侵襲性和轉(zhuǎn)移性的惡性腫瘤，雖然僅約占所有皮膚癌的1%，卻是全世界最致命的腫瘤之一[11-12]。IL-24最早在黑色素瘤細(xì)胞中分離得到，其表達水平與黑色素瘤的發(fā)展呈負(fù)相關(guān)，可誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞凋亡而又不影響正常細(xì)胞[13]。IL-24還可通過誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體功能障礙激活腫瘤細(xì)胞凋亡通路，并通過p38促分裂原活化的蛋白激酶通路誘導(dǎo)生長阻滯和DNA損傷基因的表達[14]。Sarkar等[15]構(gòu)建了一種腺病毒(Ad.PEG-E1A-mda-7)，該腺病毒可在腫瘤細(xì)胞中產(chǎn)生大量的IL-24蛋白，從而抑制人黑色素瘤細(xì)胞生長并誘導(dǎo)其凋亡，將該腺病毒注射至裸鼠黑色素瘤中不僅可完全消除原發(fā)腫瘤，還可消除遠處的未治療腫瘤。另有研究發(fā)現(xiàn)，荷載IL-24基因的溶瘤腺病毒(ZD55-IL-24)聯(lián)合放療可導(dǎo)致B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2)家族蛋白的平衡向促凋亡途徑傾斜，從而增強線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑，提高放療的敏感性；進一步體外實驗顯示，ZD55-IL-24聯(lián)合替莫唑胺可增加促凋亡蛋白(如Bcl-2相關(guān)X蛋白)的表達，誘導(dǎo)胱天蛋白酶3激活，從而協(xié)同增強黑素瘤細(xì)胞的凋亡[16-17]。此外，另一種新合成的纖維嵌合腺病毒——F5/35-ZD55-IL-24的抗腫瘤作用不僅優(yōu)于ZD55-IL-24，還可協(xié)同替莫唑胺顯著抑制黑色素瘤的體內(nèi)生長[18]。Watanabe等[19]研究證明，IFN-β可通過黑色素瘤細(xì)胞外的IL-24蛋白抑制黑色素瘤細(xì)胞的增殖，且其敏感性與IL-22R1的表達率相關(guān)。同時，IL-24也可刺激免疫系統(tǒng)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，誘導(dǎo)PBMC分泌IFN-γ、IL-6、IL-12等具有抗腫瘤活性的二級細(xì)胞因子[1]。總之，IL-24可通過觸發(fā)多條信號通路促進腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤血管形成和細(xì)胞增殖，提高放療敏感性，在黑色素瘤中具有潛在的基因治療價值。

2.2IL-24與銀屑病 銀屑病是一種具有強遺傳性和自身免疫性疾病特征的慢性炎癥性皮膚病，其特點是角質(zhì)形成細(xì)胞增殖失控和分化失調(diào)。IL-23/Th17細(xì)胞軸在銀屑病發(fā)病中起關(guān)鍵作用，其分泌的IL-17和TNF可介導(dǎo)免疫細(xì)胞應(yīng)答，形成炎癥因子風(fēng)暴，同時還涉及促分裂原活化的蛋白激酶、JAK-STAT、核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)等信號通路[20]。研究表明，IL-24與IL-19、IL-20、IL-22在銀屑病患者皮膚中的表達均上調(diào)，且可誘導(dǎo)銀屑病相關(guān)蛋白S100A7、角蛋白16等的表達以及STAT3的持續(xù)活化[21]。IL-24轉(zhuǎn)基因小鼠出生時表現(xiàn)為病理性銀屑病樣皮膚炎癥，而IL-24受體在角質(zhì)形成細(xì)胞中大量表達，且主要通過激活STAT3進行信號傳遞[22]。Sano等[23]研究證實，角質(zhì)形成細(xì)胞表達組成性活性STAT3的轉(zhuǎn)基因小鼠可自發(fā)形成銀屑病樣皮損。IκB激酶β基因缺失小鼠表皮中TNF誘導(dǎo)表達的IL-24在銀屑病樣皮膚炎癥的發(fā)生中發(fā)揮重要作用；此外，活性氧介導(dǎo)的胞外信號調(diào)節(jié)激酶激活也可誘導(dǎo)小鼠表皮IL-24的表達[4]。Kumari等[22]研究顯示，具有表皮特異性抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的小鼠銀屑病樣皮膚炎癥由TNF受體1依賴性上調(diào)IL-24表達以及激活STAT3信號觸發(fā)。此外，在人銀屑病皮損表皮中，NF-κB可誘導(dǎo)TNF刺激人原代角質(zhì)形成細(xì)胞表達IL-24，TNF受體1、NF-κB、胞外信號調(diào)節(jié)激酶、IL-24、IL-22R1和STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)均與銀屑病發(fā)病機制相關(guān)。總之，IL-24在促炎介質(zhì)的表達中起重要作用，可導(dǎo)致銀屑病樣皮損，或可成為銀屑病新的治療靶點。

2.3IL-24與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE) 作為一種自身免疫性疾病，SLE的病因和發(fā)病機制目前均未明確，但在早期疾病中存在炎癥浸潤并伴有炎癥細(xì)胞因子水平升高。PBMC中過表達的IL-24可激活I(lǐng)FN-γ和NF-κB信號通路，誘導(dǎo)IFN-γ、IL-6和TNF-α等促Th1型細(xì)胞因子分泌，從而促進Th1型免疫應(yīng)答[6]。研究發(fā)現(xiàn)，印度SLE患者血清中的促炎性細(xì)胞因子(IL-6、TNF-α和IL-1β)水平升高，特別是SLE活動期[24]。Brugos等[25]研究顯示，與無腎炎的SLE患者相比，狼瘡腎炎患者血清中的IL-1、IL-6、IL-13及INF-γ水平均顯著升高。此外，IL-24也被發(fā)現(xiàn)在SLE患者血清中高表達，且與疾病活動相關(guān)，而伴有腎炎、關(guān)節(jié)炎和口腔潰瘍的SLE患者IL-24表達水平更高，且抗干燥綜合征抗原A和抗核糖核蛋白抗體陽性的SLE患者IL-24的表達分別高于抗干燥綜合征抗原A抗體和抗核糖核蛋白抗體陰性的SLE患者[6]。但Tang等[26]研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者與健康對照者血清和血漿中的IL-24水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，IL-24是否在SLE的發(fā)病機制中發(fā)揮作用，仍需未來進一步研究驗證。

2.4IL-24與蕁麻疹 蕁麻疹發(fā)病涉及自身免疫機制、炎癥機制和凝血機制等。既往研究發(fā)現(xiàn)，IL-6、IL-4、IL-17、TNF、C反應(yīng)蛋白、D-二聚體、基質(zhì)金屬蛋白酶9以及維生素D等均可能與蕁麻疹的發(fā)生及活動相關(guān)[27-29]。蕁麻疹作為一個變應(yīng)性疾病，具有較高的總IgE水平，但大部分蕁麻疹并無明顯的外源性變應(yīng)原。Schmetzer等[30]運用陣列分析篩查來自慢性自發(fā)性蕁麻疹(chronic spontaneous urticaria，CSU)、特發(fā)性過敏患者以及健康對照者血清中的9 372種蛋白(其中417蛋白種是IgE識別的自身抗原)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅有IL-24在全部CSU患者皮膚中表達，且IgE-anti-IL-24水平與CSU疾病活動有關(guān)。因此，IL-24可作為CSU患者IgE自身抗體常見、特異、功能性的自身抗原。de Montjoye等[5]采用反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)檢測發(fā)現(xiàn)，IL-24信使RNA在CSU患者皮膚活檢及培養(yǎng)的PBMC中的表達均升高，但與自體血清皮膚試驗無關(guān)；進一步通過酶聯(lián)免疫吸附測定技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)的PBMC的上清液中存在IL-24，但在血清中則未檢測到，且IL-24表達與IL-6水平及疾病活動均呈正相關(guān)。此外，Yu等[31]研究發(fā)現(xiàn)，對于自體血清皮膚試驗陽性的CSU患者，自血療法可降低血清IgE-anti-IL-24水平，表明IgE-anti-IL-24可作為CSU患者自血療法的靶點之一。

2.5IL-24與過敏性接觸性皮炎(allergic contact dermatitis，ACD) ACD是由T細(xì)胞介導(dǎo)的抗原特異性Ⅳ型超敏反應(yīng)，其發(fā)病機制與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[32]。表皮角質(zhì)形成細(xì)胞已被證實是一個可引發(fā)和放大皮膚免疫反應(yīng)的重要炎癥介質(zhì)來源，半抗原進入表皮可刺激角質(zhì)形成細(xì)胞釋放TNF-α、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、IL-1β、IL-10等炎癥細(xì)胞因子和趨化因子，這些因子在ACD致敏和激發(fā)階段均具有重要作用[33]。有研究報道，用2，4-二硝基氟苯涂敷ACD模型小鼠皮膚可導(dǎo)致皮膚中的IL-24和IL-19表達升高[10]。對苯二胺是一種芳香胺，常用于染發(fā)劑和紋身染料，其可引起ACD，ACD患者受累皮膚活檢顯示，IL-19、IL-20、IL-22和IL-24水平均升高，且與臨床癥狀呈正相關(guān)[33]。此外，IL-24在對苯二胺誘導(dǎo)的局部、早期炎癥反應(yīng)中也起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，對苯二胺誘導(dǎo)的ACD模型小鼠的IL-24遺傳缺陷可部分保護對苯二胺誘導(dǎo)的接觸超敏反應(yīng)[4，33]。且IL-22R、IL-20R2或IL-24缺失可影響ACD患者皮膚中的中性粒細(xì)胞募集，而IL-24可通過IL-20R2參與ACD的炎癥過程[33]，表明IL-24在染發(fā)劑引起的ACD發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。

2.6IL-24與特應(yīng)性皮炎 特應(yīng)性皮炎主要由絲聚蛋白表達減少引起的皮膚屏障功能障礙、IgE水平升高以及Th2型細(xì)胞因子(IL-4、IL-5和IL-13)導(dǎo)致，有時也存在金黃色葡萄球菌定植引起的Th2型免疫反應(yīng)[34]。在特應(yīng)性皮炎患者皮損中，絲聚蛋白的表達缺陷可由Th2細(xì)胞衍生的IL-4和IL-13過表達導(dǎo)致，也可造成皮膚屏障功能障礙和皮膚炎癥，同時還可刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生骨膜素，而骨膜素可加速Th2型免疫反應(yīng)，從而形成惡性循環(huán)[35-37]。局部環(huán)境中的IL-13可通過下調(diào)OVOL1(homo sapiens ovo-like zinc finger 1)-絲聚蛋白軸、上調(diào)骨膜素-IL-24軸的表達導(dǎo)致皮膚屏障功能障礙[38]。Mitamura等[39]研究發(fā)現(xiàn)，特應(yīng)性皮炎患者表皮中的IL-24表達水平升高，在角質(zhì)形成細(xì)胞中IL-13主要通過STAT6以骨膜素依賴性方式刺激IL-24產(chǎn)生，而IL-24可通過STAT3顯著下調(diào)絲聚蛋白表達，從而導(dǎo)致IL-13/骨膜素通路下游的皮膚屏障功能障礙。Vu等[40]研究發(fā)現(xiàn)，抑制IL-24/STAT3軸的表達有助于改善皮膚屏障功能障礙。IL-24也可通過抑制角質(zhì)形成細(xì)胞中的IL-1β表達導(dǎo)致γδT細(xì)胞中的IL-17A表達降低，進而使中性粒細(xì)胞向皮膚募集，導(dǎo)致金黃色葡萄球菌定植[41]?？傊?，IL-24在炎癥下游皮膚屏障功能障礙、金黃色葡萄球菌定植和特應(yīng)性皮炎皮膚銀屑病樣誘導(dǎo)中均具有重要作用，是特應(yīng)性皮炎形成過程中的一個重要介質(zhì)。

2.7IL-24與瘢痕疙瘩 瘢痕疙瘩是指由細(xì)胞因子和生長因子過表達導(dǎo)致的良性纖維增生以及膠原等細(xì)胞外基質(zhì)過量累積[42]。IL-10可通過負(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming trowth factor-β，TGF-β)/Smad信號通路的表達，抑制瘢痕疙瘩中成纖維細(xì)胞的增殖和膠原合成[43]。作為IL-10家族成員，IL-24也參與瘢痕疙瘩的形成，如增生性瘢痕內(nèi)的IL-24信使RNA表達水平顯著低于正常皮膚和普通瘢痕[44]。IL-24基因重組腺病毒轉(zhuǎn)染瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞可下調(diào)Bcl-2、IL-6、TGF-β1的表達，且腺病毒介導(dǎo)的IL-24可選擇性誘導(dǎo)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞凋亡、促使有絲分裂停滯在G2期[45]。IL-24還可顯著下調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α的表達，從而發(fā)揮抗瘢痕疙瘩微血管形成的作用[46]。腺病毒介導(dǎo)的IL-24基因也可通過抑制纖溶酶原激活物抑制劑-1以及Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原信使RNA和蛋白的表達，減少瘢痕疙瘩細(xì)胞外基質(zhì)的沉積[47]。綜上，IL-24可抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖、膠原合成以及微血管的形成，但具體機制仍需進一步研究。

2.8IL-24與傷口修復(fù) 傷口修復(fù)涉及各種細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間通路的激活，而這一復(fù)雜過程由生長因子、細(xì)胞因子和趨化因子等復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)執(zhí)行和調(diào)節(jié)。TGF-α、TGF-β、IFN-β和IFN-γ均可刺激天然人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞分泌IL-24，而炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)IL-1β可使角質(zhì)形成細(xì)胞中的IL-24表達增加10倍[2]。Poindexter等[48]利用免疫組織化學(xué)染色法檢測人傷口周圍皮膚組織中的IL-24水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在傷口形成后的第2～6天IL-24水平達高峰，且定位于傷口部位的移形角質(zhì)形成細(xì)胞中；進一步體外實驗證明，IL-24可抑制TGF-α介導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞遷移和增殖。Bosanquet等[8]檢測急性和慢性傷口邊緣活檢組織中的IL-24及其受體水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在慢性傷口中IL-24的表達水平更高，免疫組織化學(xué)染色顯示，在基底層上方的角質(zhì)形成細(xì)胞中IL-24表達水平最高，提示IL-24可能通過影響角質(zhì)形成細(xì)胞遷移促進傷口的慢性化。此外，血管內(nèi)皮生長因子和堿性成纖維細(xì)胞生長因子也可被IL-24抑制，從而抑制血管生成[1]。因此，IL-24可通過抑制血管生成和角質(zhì)形成細(xì)胞的遷移參與傷口的修復(fù)。

3 小 結(jié)

作為一種關(guān)鍵的細(xì)胞因子，IL-24可通過特異性抑制腫瘤細(xì)胞生長、遷移以及誘導(dǎo)凋亡而發(fā)揮抗腫瘤作用；IL-24還可通過激活多種信號通路參與炎癥性和自身免疫性疾病的發(fā)生；同時，其還可通過抑制成纖維細(xì)胞的增殖、膠原合成、角質(zhì)形成細(xì)胞的遷移及微血管的形成抑制瘢痕形成、延緩傷口愈合，但其具體參與途徑仍需進一步研究明確。對于IL-24的其他生物學(xué)功能及其是否也參與其他疾病的發(fā)生，目前還需更深入的研究完善，從而為臨床疾病的治療提供新思路。