王雅芝,陳慧

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，蘭州 730030)

糖尿病是目前全球增長最快的疾病之一，預(yù)計2045年將有6.93億成年人患病[1]。糖尿病以2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)為主，約占糖尿病的90%[2]。T2DM的發(fā)生與骨骼肌、肝臟和脂肪組織等外周組織器官中發(fā)生胰島素抵抗(insulin resistance，IR)引起胰島素需求增加和自身胰島β細(xì)胞分泌胰島素相對不足相關(guān)[3]。血糖控制不佳可導(dǎo)致眼、腎、神經(jīng)、血管等多種器官組織并發(fā)癥，最終出現(xiàn)器官功能不全甚至衰竭[4]。

T2DM的發(fā)病原因與遺傳、環(huán)境、免疫、年齡和生活習(xí)慣等因素相關(guān)，但具體的發(fā)病機制尚不完全清楚[5]。載脂蛋白(apolipoprotein,Apo)CⅢ是血漿中三酰甘油水平的獨立危險因素和關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素，可以促進動脈粥樣硬化斑塊的形成，增加冠心病的患病風(fēng)險[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，ApoCⅢ除了參與脂質(zhì)代謝的過程，還可能在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[7]。另一項臨床研究證實，ApoCⅢ可作為糖尿病發(fā)生的強風(fēng)險標(biāo)志物[8]。現(xiàn)就血清ApoCⅢ在2型糖尿病中的作用研究進展予以綜述。

1 T2DM患者的血脂代謝

糖尿病是一種物質(zhì)代謝紊亂疾病，也稱“糖脂病”。目前研究表明，糖尿病引發(fā)的血脂紊亂特點為空腹及餐后的三酰甘油、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)及小而致密的低密度脂蛋白水平升高，高密度脂質(zhì)白(high density lipoprotein，HDL)水平降低[9]，且其中伴隨著血脂的定量、定性及動力學(xué)改變[10]。研究表明，IR是糖尿病性脂代謝紊亂的主要誘因[10]。在脂肪組織中，胰島素會抑制激素敏感性脂肪酶(hormone sensitive lipase，HSL)的活性，導(dǎo)致脂肪分解下降；而在肝臟組織中，胰島素會抑制微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)移蛋白的轉(zhuǎn)錄，后者介導(dǎo)三酰甘油向新生ApoB的轉(zhuǎn)移。ApoB是極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)主要的表面蛋白，體內(nèi)的量主要由其降解速率決定，而降解受到脂化的影響。當(dāng)機體發(fā)生IR，一方面，血漿中游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)生成增加，ApoB降解減少，導(dǎo)致VLDL生成增加，而VLDL中富含三酰甘油及ApoCⅢ；另一方面，升高的FFA以及ApoCⅢ會降低脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)的活性，導(dǎo)致VLDL降解減少，最終導(dǎo)致高三酰甘油血癥。但高三酰甘油會刺激膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白酶的活性，使得富含三酰甘油脂蛋白(triacylglycerol-rich lipoproteins，TRLs)中的三酰甘油部分轉(zhuǎn)移到HDL與LDL中。兩種TRLs在LPL與肝脂肪酶作用下分別被降解，LDL成為小而致密的低密度脂蛋白，HDL則被代謝清除。

2 ApoCⅢ的分子特點及調(diào)節(jié)

ApoCⅢ是由ApoCⅢ基因編碼表達的一種糖蛋白，由99個氨基酸殘基組成。當(dāng)去除由20個氨基酸組成的肽段后，形成由79個氨基酸組成的成熟ApoCⅢ。ApoCⅢ由小腸和肝臟產(chǎn)生，主要存在于TRLs，也表達于HDL和LDL上。根據(jù)ApoCⅢ第74位蘇氨酸殘基所帶的唾液酸數(shù)目，可將ApoCⅢ分為3種亞型：ApoCⅢ0，ApoCⅢ1與ApoCⅢ2，每種亞型分別占ApoCⅢ總量的10%、55%、35%[11]。葡萄糖與胰島素對ApoCⅢ的調(diào)節(jié)作用相反，使人體穩(wěn)態(tài)下ApoCⅢ的分泌保持穩(wěn)定。胰島素可以通過阻止叉頭框蛋白O1(forkhead box protein O1，F(xiàn)oxO1)移位入細(xì)胞核對ApoCⅢ進行負(fù)調(diào)控，而FoxO1可以與ApoCⅢ啟動子結(jié)合上調(diào)其表達。葡萄糖則通過轉(zhuǎn)錄因子碳水化合物應(yīng)答元件結(jié)合蛋白及肝細(xì)胞核因子-4a上調(diào)ApoCⅢ。在發(fā)生胰島素缺乏或抵抗的情況下，激素的不敏感性與高血糖狀態(tài)可促進ApoCⅢ的合成，這有助于解釋T2DM患者體內(nèi)ApoCⅢ水平升高的情況。飲食中攝入過多的飽和脂肪酸也可以間接影響ApoCⅢ而增加三酰甘油水平，因為飽和脂肪酸可激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子-1β上調(diào)ApoCⅢ水平[12]?？傊?，激素、遺傳、生活方式等均可以影響ApoCⅢ的調(diào)控[11]。

3 ApoCⅢ與T2DM

3.1ApoCⅢ對T2DM中脂代謝的影響 ApoCⅢ在TRLs代謝中具有重要作用，其水平升高不僅會引起三酰甘油增加，同時也會通過促炎作用加速動脈粥樣硬化斑塊的形成，增加冠心病的患病風(fēng)險。例如，在T2DM患者中，與不含ApoCⅢ的LDL相比，富含ApoCⅢ的LDL表現(xiàn)出脂質(zhì)成分的改變，與蛋白聚糖的結(jié)合增加，脂蛋白保留增加。脂蛋白在動脈壁內(nèi)膜中滯留的增加促進了脂蛋白修飾，這是一種炎癥反應(yīng)，是動脈粥樣硬化發(fā)生的早期步驟[13]。而在ApoCⅢ基因突變的個體中，三酰甘油的水平和心血管疾病的風(fēng)險較低。與非T2DM的患者相比，T2DM患者胰島中ApoCⅢ陽性細(xì)胞數(shù)量增加，ApoCⅢ的分泌率也明顯升高[14]。因此，可以推測增高的ApoCⅢ可以加重血脂代謝紊亂，與T2DM發(fā)病有一定的聯(lián)系。ApoCⅢ可以通過以下途徑影響T2DM患者的脂代謝：①ApoCⅢ可以通過LDL受體及LDL受體相關(guān)蛋白1減弱ApoE介導(dǎo)的肝臟攝取TRLs及其殘體，促進高三酰甘油血癥的發(fā)生。在缺乏ApoE的情況下，降低ApoCⅢ依然可以減少血清中的三酰甘油。②ApoCⅢ是LPL和肝脂肪酶的抑制劑。ApoCⅢ阻止LPL與脂質(zhì)結(jié)合，從而導(dǎo)致酶活性降低，可以影響LPL對TRLs的降解。而ApoCⅡ是LPL的輔助因子，可以激活LPL從而促進TRLs的代謝。T2DM患者ApoCⅡ、ApoCⅢ的水平及ApoCⅡ/ApoCⅢ的比值明顯增高，而這種升高與三酰甘油的升高密切相關(guān)。③蛋白多糖是一種血管細(xì)胞外基質(zhì)分子，可以沉積和保留脂蛋白；ApoCⅢ水平的增加可改變ApoCⅢ/ApoB摩爾比高的糖尿病患者體內(nèi)LDL的脂質(zhì)組成，這有利于ApoB與蛋白多糖結(jié)合，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生。④與不含ApoCⅢ的HDL相比，含有ApoCⅢ的HDL可以促進細(xì)胞的凋亡通路，減弱HDL的有益作用。⑤ApoCⅢ可以促進ApoB以及VLDL的合成及分泌，主要通過增加富含三酰甘油VLDL的產(chǎn)生，而其他載脂蛋白不受影響[15]。ApoCⅢ基因多態(tài)性中研究最多的是SstI多態(tài)性(它是在ApoCⅢ基因中發(fā)現(xiàn)的第一個多態(tài)性位點)。基因組學(xué)已經(jīng)證實，SstI多態(tài)性可以使得三酰甘油水平升高，增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險[11]。此外，遺傳學(xué)的方法提供了強有力的證明，在低三酰甘油血癥的患者中，ApoCⅢ的C端脂質(zhì)結(jié)合域功能缺失突變，抑制了ApoCⅢ對富含三酰甘油的VLDL組裝和分泌的刺激作用[16]。以上機制可以說明ApoCⅢ可以介導(dǎo)高三酰甘油的發(fā)生，是糖尿病脂代謝的一個重要調(diào)控靶點。通過調(diào)控ApoCⅢ水平可以在一定程度上控制T2DM患者脂質(zhì)代謝異常和心血管疾病的發(fā)生。

3.2ApoCⅢ引發(fā)T2DM可能的機制 乳糜微粒、LDL、HDL、VLDL等熟知的脂代謝指標(biāo)已經(jīng)不足以完成對糖尿病脂代謝的描述。已有研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者中存在一些特別的脂代謝紊亂[7]，如血漿ApoB、ApoCⅡ、ApoCⅢ及ApoE水平增高，而ApoAⅠ及ApoM水平降低，這些載脂蛋白水平的異常與糖尿病的易感性及其并發(fā)癥相關(guān)。

3.2.1ApoCⅢ與IR IR是一種由遺傳和環(huán)境因素引起的糖、脂代謝紊亂的病理狀態(tài)，IR的發(fā)生與慢性低水平炎癥相關(guān)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)、Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)則可以激活炎癥介質(zhì)，在IR中起重要作用[17]。當(dāng)營養(yǎng)過剩致血清葡萄糖和脂質(zhì)水平升高時，就會發(fā)生IR。IR可以上調(diào)ApoCⅢ基因的表達。在糖代謝正常的情況下，胰島素可以介導(dǎo)FoxO1的磷酸化、核轉(zhuǎn)錄活性的喪失，以實現(xiàn)自身信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。而在T2DM患者中，IR阻止了FoxO1的磷酸化，增加了ApoCⅢ的含量。反之，ApoCⅢ也可以誘導(dǎo)IR。在過表達ApoCⅢ的轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn)與肝臟脂質(zhì)分解代謝相關(guān)的基因，如肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1和線粒體解偶聯(lián)蛋白2 表達減少，導(dǎo)致肝臟新生脂肪增加，激活蛋白激酶C，從而損害胰島素信號，誘導(dǎo)肝臟IR的發(fā)生[18]。此外，ApoCⅢ在骨骼肌的肌管中可以誘導(dǎo)ERS，激活核因子κB，增加胰島素受體底物1絲氨酸殘基的磷酸化來減弱胰島素信號，增加炎癥介質(zhì)的表達。ERS發(fā)生后可以誘導(dǎo)絲氨酸磷酸化抑制胰島素信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，下調(diào)脂肪細(xì)胞胰島素受體的水平，破壞激素的敏感性。當(dāng)肌管與 TLR-2的中和抗體一起孵育時，發(fā)現(xiàn)ApoCⅢ介導(dǎo)的ERS、炎癥反應(yīng)及IR被消除，說明TLR-2可能是影響ApoCⅢ發(fā)揮作用的重要受體[18]。綜上可知，ApoCⅢ與IR可互為因果。ApoCⅢ可以誘導(dǎo)IR的發(fā)生，從而影響胰島素正常發(fā)揮作用，并促進脂肪聚集，引發(fā)脂代謝紊亂，最終可能誘導(dǎo)T2DM發(fā)生。

3.2.2ApoCⅢ與胰島β細(xì)胞功能受損 IR與 β細(xì)胞功能密切相關(guān)。隨著IR程度的加重，β細(xì)胞功能逐步衰竭，最終胰島素分泌受損，出現(xiàn)明顯的高血糖。因此，IR和β細(xì)胞功能障礙被認(rèn)為是T2DM發(fā)生、發(fā)展的重要因素。而ApoCⅢ在IR、β細(xì)胞功能障礙和T2DM的發(fā)生之間起橋梁作用。?vall等[3]認(rèn)為IR可以增強胰島內(nèi)ApoCⅢ的局部表達，使得肝臟在產(chǎn)生高水平ApoCⅢ的基礎(chǔ)上，影響胰島β細(xì)胞的功能與成活。Juntti-Berggren和Berggren[19]的試驗也證明，ApoCⅢ水平升高會影響胰島細(xì)胞對Ca2+的處理以及對胰島素的敏感性，最終導(dǎo)致葡萄糖穩(wěn)態(tài)受損和糖尿病。其中，Ca2+起重要的調(diào)節(jié)作用。具體來說，ApoCⅢ可以通過增加電壓門控L型Ca2+通道的密度和電導(dǎo)率來增加胰島細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的Ca2+濃度，促進胰島β細(xì)胞的凋亡[20]。將ApoCⅢ基因敲除的胰島移植到全身ApoCⅢ水平高的糖尿病小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)在無炎癥的情況下細(xì)胞質(zhì)內(nèi)游離Ca2+濃度升高。雖然具體的分子機制不清楚，但考慮與清道夫受體B1(scavenger receptor type B1，SR-B1)/β1整合素依賴的蛋白激酶A的共激活和Src(首個發(fā)現(xiàn)的原癌基因)激酶的激活有關(guān)。此外，將胰島素瘤細(xì)胞-1E暴露于濃度為10 μg/ml的ApoCⅢ中，24 h后發(fā)現(xiàn)，該細(xì)胞凋亡增加了2倍，而其中的機制涉及p38促分裂原活化的蛋白激酶和胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2的磷酸化[21]。但一項基礎(chǔ)實驗發(fā)現(xiàn)，ApoCⅢ過表達的轉(zhuǎn)基因小鼠與年齡、性別匹配的野生型同窩小鼠在進食和禁食條件下均保持正常血糖，且胰島β細(xì)胞的功能和結(jié)構(gòu)也相似[22]。通過以上可以看出，ApoCⅢ與胰島β細(xì)胞的凋亡之間有一定聯(lián)系，其中涉及多條信號通路，具體機制并不完全清楚。推測，如果通過一定方式阻斷ApoCⅢ及其相關(guān)通路，可能在一定程度上有助于預(yù)防T2DM的發(fā)生、發(fā)展。

3.2.3ApoCⅢ與LPL LPL是全身脂質(zhì)分配和代謝的最重要物質(zhì)之一，它可以介導(dǎo)TRLs在血管內(nèi)的水解，有利于細(xì)胞攝取FFA。當(dāng)肝臟和肌肉過表達LPL時，肝內(nèi)脂肪酸代謝物的積累會導(dǎo)致糖原合酶胰島素活化受到抑制，組織中的內(nèi)源葡萄糖產(chǎn)生增加。LPL基因的突變會導(dǎo)致全身胰島素敏感性受損。在6例雜合LPL基因突變的攜帶者和11名健康對照者中，發(fā)現(xiàn)與對照者相比，基因突變患者空腹三酰甘油水平升高，且葡萄糖處置率和非氧化性的葡萄糖代謝明顯受損[23]。另有研究人員發(fā)現(xiàn)，在接受冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者中，與無T2DM的患者相比，有T2DM患者心外膜脂肪組織中的LPL活性增高，這可能與糖基磷脂酰肌醇錨定的高密度脂蛋白結(jié)合蛋白1和血管生成素樣蛋白4相關(guān)[24]。以上研究結(jié)果表明，LPL和脂肪、葡萄糖的代謝密切相關(guān)，且在糖代謝紊亂時LPL可能進一步影響脂代謝。

LPL在大腦中高度表達，主要表達于人和小鼠大腦的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中[25]，其可以促進下丘腦對脂肪酸的吸收，下調(diào)食欲生成神經(jīng)肽的表達，從而減少食物的攝入與抑制葡萄糖的產(chǎn)生。ApoCⅢ在下丘腦中表達，在腦室內(nèi)注射ApoCⅢ可以抑制LPL的活性，刺激夜間進食，表明ApoCⅢ水平增加可以促進攝食，最終導(dǎo)致肥胖和碳水化合物穩(wěn)態(tài)惡化[14]。同樣，在ApoCⅢ基因缺陷的小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，LPL活性增加，更易發(fā)生肥胖和肝臟的IR[26]。總之，LPL可以介導(dǎo)脂肪的正常代謝，并有助于穩(wěn)定血糖水平。ApoCⅢ作為LPL的抑制劑可以干擾能量物質(zhì)的正常代謝，加重IR，最終可能引發(fā)T2DM和高脂血癥。

3.2.4ApoCⅢ與HDL HDL一直被認(rèn)為是預(yù)防冠心病進展的保護因素。除了可以促進膽固醇轉(zhuǎn)運入肝，HDL還可以調(diào)節(jié)胰腺細(xì)胞分泌胰島素、骨骼肌攝取葡萄糖以及抑制炎癥來改善葡萄糖代謝，主要的成分為ApoAI。注射重組人ApoAI小鼠的血漿葡萄糖濃度降低、糖耐量改善、胰島素分泌增加及心肌和骨骼肌對葡萄糖的攝取增加。目前臨床主要通過HDL膽固醇(HDL cholesterol，HDL-C)水平評估HDL。但數(shù)據(jù)表明，“HDL的質(zhì)量”，即其中包含的Apo成分可能在解釋HDL功能方面更有價值[27]。當(dāng)HDL中的ApoAⅠ/ApoCⅢ比例顯著增高時，HDL的抗氧化作用顯著提高[28]。此外有研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)轉(zhuǎn)運體ATP結(jié)合盒亞型A1可以促進含有ApoCⅢ 的HDL合成并且可以預(yù)防ApoCⅢ 誘導(dǎo)的高三酰甘油血癥[27]。

當(dāng)HDL中存在ApoCⅢ會減弱HDL對葡萄糖代謝的有益作用。與血漿總ApoCⅢ相比，HDL中包含的ApoCⅢ與胰島素敏感性降低的相關(guān)性更強[29]。ApoCⅢ可以通過循環(huán)三酰甘油在HDL的代謝中發(fā)揮作用，具體機制主要包括延遲TRLs的清除，促進脂蛋白的產(chǎn)生及延緩三酰甘油的降解[30]。此外，ApoCⅢ可以抑制HDL介導(dǎo)的抗炎作用。但當(dāng)HDL中缺乏ApoCⅢ時，HDL則可在體外抑制單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，減少對血管損害。有研究表明，HDL中的ApoCⅢ可以減弱脂蛋白的保護作用，促進糖尿病的發(fā)生[29]。當(dāng)HDL中缺乏ApoCⅢ，則與糖尿病的發(fā)生負(fù)相關(guān)。以上結(jié)果提示，ApoCⅢ會削弱HDL對機體的保護作用，在一定程度上介導(dǎo)糖尿病的發(fā)生。目前，包含ApoCⅢ的HDL是新發(fā)T2DM的主要獨立預(yù)測因子，由于ApoCⅢ本身是糖尿病的強風(fēng)險標(biāo)志物，它在HDL中的存在可能會損害HDL的抗糖尿病特性。因此定期監(jiān)測ApoCⅢ水平，及時干預(yù)，可能有助于穩(wěn)定HDL的結(jié)構(gòu)，減弱對HDL“質(zhì)量”的損害，在一定程度上減少T2DM的發(fā)生風(fēng)險。

4 抗ApoCⅢ治療

ApoCⅢ可以介導(dǎo)激素、酶、脂蛋白等，促進T2DM的發(fā)生。因此，它可作為一個相應(yīng)的治療靶點，通過調(diào)控改善血脂、血糖。目前現(xiàn)有的治療措施包括生活方式的干預(yù)及藥物的使用。

4.1生活方式的調(diào)節(jié) ApoCⅢ與三酰甘油的代謝密切相關(guān)。因此可以通過下調(diào)三酰甘油改善ApoCⅢ水平。肥胖與IR密切相關(guān)，通過一定時間中等強度的有氧運動減重可以顯著降低三酰甘油與ApoCⅢ水平，提高胰島素的敏感性[31]。另一方面，可以通過調(diào)控飲食改善T2DM患者的代謝紊亂。美國糖尿病協(xié)會的營養(yǎng)指南對膳食來源提出了具體建議：碳水化合物應(yīng)主要來自蔬菜、水果、全谷物、豆類和乳制品；脂肪最好由單不飽和脂肪和多不飽和脂肪組成[32]。糖尿病患者的理想飲食模式被研究最多的是低碳水化合物、低脂肪和地中海飲食(利于健康，簡單、清淡以及富含營養(yǎng)的飲食)[33]。后者這種飲食模式可以改善空腹血糖水平，減輕IR、縮小腰圍及降低血壓。因此，運動和飲食是調(diào)控血糖、血脂必不可少的環(huán)節(jié)。

4.2相關(guān)藥物的應(yīng)用 一項薈萃分析表明，他汀類藥物可以顯著降低血清ApoCⅢ水平[34]。一方面，他汀類藥物可以通過抑制ρ-信號激活過氧化物酶體增殖物激活受體α通路減少人類HepG2(人肝細(xì)胞癌)細(xì)胞ApoCⅢ的合成。另一方面，他汀類藥物可以降低VLDL的生成速率并增加其分解代謝，降低肝臟ApoB信使RNA(messenger RNA,mRNA)的轉(zhuǎn)錄和ApoB的分泌，導(dǎo)致血漿VLDL-ApoB水平降低，以降低三酰甘油水平。此外，他汀類藥物治療可提高血漿TRLs的清除率。由于ApoCⅢ水平升高與TRLs升高有關(guān)，因此認(rèn)為他汀類藥物是一種降低ApoCⅢ的選擇。貝特類降脂藥物同樣也可以降低血漿ApoCⅢ水平。有學(xué)者對102例T2DM患者在非諾貝特治療前后的血漿樣本進行分析。用質(zhì)譜法進行非靶向和靶向脂質(zhì)分析及Apo測定，結(jié)果顯示非諾貝特不僅降低了血脂水平，包括降低三酰甘油、總膽固醇和LDL-C，升高HDL-C，還降低了血漿ApoCⅢ和神經(jīng)酰胺水平。其中，神經(jīng)酰胺是參與T2DM和動脈粥樣硬化的重要生物活性脂類[35]。具體降脂的機制考慮與過氧化物酶體增殖物激活受體的激活相關(guān)，抑制ApoCⅢ mRNA的轉(zhuǎn)錄。

反義寡核苷酸ApoCⅢ抑制劑Volanesorsen是由20個硫代脫氧核苷酸組成的反義寡核苷酸，目前正進行Ⅲ期臨床試驗。用Volanesorsen直接靶向ApoCⅢ mRNA是唯一能誘導(dǎo)ApoCⅢ水平顯著降低的治療方法，可以用來治療家族性乳糜微粒血綜合征和高三酰甘油血癥，在臨床上顯示出良好的應(yīng)用前景。其作用機制如下：①干擾核糖體組裝的空間；②特異性地與 ApoC Ⅲ mRNA 的3′非翻譯區(qū)結(jié)合，通過核糖核酸酶 H1降解與其配對的mRNA，導(dǎo)致蛋白質(zhì)產(chǎn)量下降，循環(huán)及肝臟中 ApoC Ⅲ生成減少，促進血漿三酰甘油的清除；③進入細(xì)胞核后通過抑制mRNA剪接或抑制5′帽形成來干擾mRNA成熟[36]。經(jīng)過多次的Ⅲ期臨床試驗后，發(fā)現(xiàn)該藥展現(xiàn)出良好的降低ApoCⅢ的功效。一項納入15例T2DM和高三酰甘油患者的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗評估了Volanesorsen對三酰甘油與IR的影響，患者以2∶1比例隨機接受Volanesorsen 300 mg或安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，Volanesorsen可以顯著降低血漿ApoCⅢ和三酰甘油水平，同時提高全身的胰島素敏感性。在給藥結(jié)束后，糖化白蛋白、果糖胺、糖化血紅蛋白水平顯著降低[37]。而另一項Ⅲ期臨床試驗，對66例家族性乳糜微粒血綜合征患者進行為期52周的隨機、雙盲、對照試驗發(fā)現(xiàn)，Volanesorsen降低ApoCⅢ與三酰甘油的效果良好[38]。雖然這些臨床試驗展現(xiàn)出Volanesorsen良好的應(yīng)用前景，但應(yīng)用過程中出現(xiàn)了不良反應(yīng)，如血小板減少癥、注射部位反應(yīng)、肌痛、疲倦、肝腎功能受損等。同時，由于以上試驗納入的目標(biāo)人群太少，需要進一步擴大患者數(shù)量以驗證該藥的安全性和有效性，以滿足未來T2DM及高三酰甘油血癥患者的醫(yī)療需求。

5 小 結(jié)

糖尿病發(fā)病機制涉及遺傳、環(huán)境、免疫等因素。而血清ApoCⅢ水平的升高在糖代謝紊亂中起一定作用，促進T2DM的發(fā)生。相關(guān)的機制可能涉及胰島β細(xì)胞的凋亡、IR、LPL及HDL等因素，但其具體機制尚不清楚。目前，經(jīng)臨床試驗證明有效、降低ApoCⅢ的藥物主要有他汀類、貝特類及反義寡核苷酸。反義寡核苷酸Volanesorsen可以通過干擾ApoCⅢ mRNA的轉(zhuǎn)錄減少ApoCⅢ的生成，改善IR，提高胰島素敏感性，有良好的應(yīng)用前景。但在使用過程中應(yīng)注意其不良反應(yīng)。