黃曉，易容松，賴秋榮，雷先強(qiáng)，劉曉麗，韓詠

1柳州市婦幼保健院廣西科技大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院、兒童醫(yī)院兒內(nèi)科，廣西柳州 545000；2柳州市婦幼保健院廣西科技大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院、兒童醫(yī)院超聲科

Noonan綜合征是一種臨床表現(xiàn)為先天性心臟病、特殊面容、骨骼發(fā)育異常、發(fā)育遲緩、血液學(xué)異常等多器官受累的遺傳出生缺陷疾病，多為常染色體遺傳，也有少數(shù)為常染色體隱性遺傳［1］，61%的患者可識別出基因突變。國外報(bào)道，Noonan綜合征在活產(chǎn)兒中的發(fā)病率為1/2 500～1/1 000［2］。超過80%的Noonan綜合征患者有心臟受累，最常見的是肺動脈瓣狹窄、二尖瓣疾病，肥厚型心肌病占20%，肥厚型梗阻性心肌病合并感染性心內(nèi)膜炎者罕見。2020年3月，我院收治1例Noonan綜合征伴肥厚型心肌病并發(fā)感染性心內(nèi)膜炎患兒，外周血基因檢測結(jié)果為RAF1基因雜合突變c.770C＞T（p.S257L）。現(xiàn)對其臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討該病的診治方法。

1 資料分析

患兒，女，12歲，因“間斷發(fā)熱3個(gè)月”就診，系現(xiàn)父母領(lǐng)養(yǎng)兒，足月順產(chǎn)出生。查體：身高128 cm（＜P3），體質(zhì)量28 kg（＜P3）。神智清，精神可，體型消瘦，營養(yǎng)不良貌，皮下脂肪菲薄，眼距寬，雙側(cè)眼裂向外下傾斜，上眼瞼下垂，鼻梁低平、鼻尖飽滿，鼻唇溝明顯，上唇飽滿呈噘嘴樣，嘴角下斜，小下頜，耳位低，頸短、頸蹼（見OSID碼圖1），聽力無異常，皮膚未見咖啡斑及色素沉著，上唇飽滿，雙肺聞及少量痰鳴音，乳距寬，心前區(qū)隆起，有抬舉性心尖搏動，心界擴(kuò)大，心前區(qū)可聞及3/6級舒張期隆隆樣雜音，可觸及震顫，腹軟，肝肋下未觸及，脾臟于左側(cè)肋緣下1 cm可觸及，四肢肌力、肌張力正常?；純褐橇ι月浜?。韋氏智力量表評分70分。

血常規(guī)：白細(xì)胞10.78×109/L，紅細(xì)胞3.69×1012/L，血紅蛋白97 g/L，血小板124×109/L，平均紅細(xì)胞體積81.3 fL，平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量26.4 pg，平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度325 g/L；C反應(yīng)蛋白40.51 mg/L；未見異常白細(xì)胞形態(tài)。肝腎功能指標(biāo)、心肌酶譜、電解質(zhì)、凝血功能、血脂4項(xiàng)、免疫5項(xiàng)、淋巴細(xì)胞亞群分析、甲功五項(xiàng)、ASO、血沉、抗結(jié)核抗體、風(fēng)濕11項(xiàng)（ANA、U1RNP/抗Sm、抗史密斯抗體、抗干燥綜合癥抗體、抗硬皮病70抗體、抗JO-1抗體、抗核糖體P蛋白、抗瓜氨酸肽抗體、抗角蛋白抗體）檢測未見明顯異常。呼吸道病毒、肺炎支原體血清學(xué)試驗(yàn)、肥達(dá)反應(yīng)均陰性。雙手血培養(yǎng)結(jié)果顯示草綠色鏈球菌感染。胸部CT平掃：心臟增大，心包中等量積液；兩肺下葉輕微炎癥，兩肺局限性肺氣腫；雙側(cè)胸腔少量積液；縱隔多發(fā)淋巴結(jié)腫大；肝右前葉鈣化灶或肝內(nèi)膽管結(jié)石；脾大。心電圖檢查：竇性心動過速，左心房肥大，左心室肥大可能，病理性Q波，ST-T異常。動態(tài)心電圖檢查：竇性心動過速，室性早搏，部分成對，有短陣室性心動過速；偶發(fā)室上性早搏。心臟彩色多普勒超聲檢查：左心室壁彌漫性增厚，室間隔厚度19 mm，左心室后壁厚度16 mm，左心房增大，二尖瓣前瓣瓣尖增厚毛糙、冗長，瓣體局部疏松冗長，收縮期向左心房面呈楔形凸入，前瓣瓣尖所連接的部分腱索冗長，并與左流出道前壁相連，隨心動周期往返呈帶狀飄動，左流出道血流束速2.97 m/s、壓差約35 mmHg，二尖瓣過瓣血流速1.63 m/s、壓差約11 mmHg，瓣膜反流輕中度，二尖瓣可見強(qiáng)回聲團(tuán)，心包積液。見圖1。血、尿串聯(lián)質(zhì)譜均陰性?；驒z測結(jié)果為RAF1基因雜合突變c.770C＞T（p.S257L）。診斷：Noonan綜合征；肥厚型心肌??；感染性心內(nèi)膜炎；慢性心功能不全（心功能Ⅱ級）；心包積液；室性心律失常（室性早搏、陣發(fā)性室速）；社區(qū)獲得性肺炎；重度營養(yǎng)不良；輕度貧血。入院后予抗感染、限液、利尿、口服美托洛爾等治療?？紤]患兒心功能進(jìn)行性惡化，內(nèi)科保守治療效果差，經(jīng)抗感染治療后行二尖瓣成形術(shù)及間隔肌切除術(shù)，術(shù)中見心室壁、室間隔彌漫肥厚，二尖瓣前瓣葉延長并見贅生物，A1區(qū)部分瓣下腱索斷裂，至前瓣脫垂，后瓣瓣下腱索攣縮，內(nèi)交界前后瓣膜部分缺失。術(shù)后患兒家屬簽字出院，術(shù)后2個(gè)月隨訪，患兒已家中死亡。

圖1 患兒心臟彩色多普勒超聲檢查影像

2 討論

Noonan綜合征的發(fā)病與編碼RAS/MAPK通路相關(guān)蛋白的基因突變相關(guān)［3］，主要依靠BURGT等在1994年創(chuàng)建的評分系統(tǒng)進(jìn)行臨床診斷，主要依據(jù)包括特殊面容、身材矮小、先天性心臟病、胸部異常、家族史，以及智力落后、隱睪等，典型的面部特征包括前額寬闊、眼距寬、瞼裂偏斜、低耳位、耳輪后旋、頸蹼、后發(fā)際線低等。同時(shí)，遺傳學(xué)診斷也很重要，現(xiàn)已明確多種與Noonan綜合征相關(guān)的基因。研究顯示，約50%的Noonan綜合征患者有PTPN11突變，RAF1突變占3%～17%［4］。這些基因突變發(fā)生在生殖細(xì)胞中將影響胚胎發(fā)育，引起皮膚、骨骼、心臟、神經(jīng)等異常，但不同基因型、甚至同基因、同位點(diǎn)突變所引發(fā)的臨床表型都可有明顯差異。RAF1蛋白在Ras-RAF-MEK-ERK通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是一種下游效應(yīng)物。RAF1蛋白有三個(gè)保守區(qū)（CR），RAF1基因突變多數(shù)聚集在CR2及CR3，CR2突變的Noonan綜合征患者可表現(xiàn)出嚴(yán)重的肥厚型心肌病。在有RAF1基因突變的Noonan綜合征患者中，73%～83%的患者伴有肥厚型心肌病，約13%的患者發(fā)現(xiàn)二尖瓣畸形［5］，部分也可觀察到心律失常［6］。相比于其他肥厚型心肌病患兒，有肥厚型心肌病的Noonan綜合征患者的病死率更高［7］。本研究中，患兒為RAF1基因雜合突變c.770C＞T（p.S257L），p.S257L的表達(dá)可導(dǎo)致部分激活ERK，患兒有矮身材、面容異常等，除了帶有RAF1基因突變的肥厚型心肌病外，還觀察到二尖瓣葉異常導(dǎo)致二尖瓣關(guān)閉不全及中度反流，心電圖檢查提示室性心律失常。

Noonan綜合征尚無特效治療方案，主要是對癥治療，建議多學(xué)科聯(lián)合治療及隨訪?；純旱湫偷拿娌刻卣鲿S年齡增長而逐漸改變。對于伴有身材矮小的患兒，可給予重組人生長激素治療，但目前仍存在爭議，不建議對伴有基因突變（RIT1、RAF）與肥厚型心肌病風(fēng)險(xiǎn)增加的患兒進(jìn)行生長激素治療［8-9］。有研究顯示，Noonan綜合征動物模型中，他汀類藥物可通過改善軟骨細(xì)胞分化，促進(jìn)動物生長［10］。對于Noonan綜合征患兒的先天性心臟異常，可根據(jù)病情選擇定期隨訪、藥物治療、介入治療或外科手術(shù)。并發(fā)肥厚型心肌病者一般以內(nèi)科治療為主，可使用β受體阻滯劑、異丙吡胺等。降低RAS-MAPK通路活性的相關(guān)方法也有報(bào)道，如使用MEK抑制劑曲美替尼可以逆轉(zhuǎn)心肌肥厚［11-12］。Noonan綜合征患者的心臟手術(shù)結(jié)果數(shù)據(jù)很少。通過左心室流出道梯度≥50 mmHg時(shí)應(yīng)考慮侵入性治療。手術(shù)方式是一般為室間隔肌切除術(shù)，只有少部分患者合并二尖瓣器質(zhì)性病變時(shí)，才需手術(shù)干預(yù)二尖瓣［13］。而肥厚型心肌病合并感染性心內(nèi)膜炎的治療，主要是在抗感染的基礎(chǔ)上積極手術(shù)。本例患者癥狀嚴(yán)重，左心室流出道梗阻，由于二尖瓣畸形導(dǎo)致的嚴(yán)重二尖瓣關(guān)閉不全，且合并感染性心內(nèi)膜炎，采取二尖瓣成形術(shù)及間隔肌切除術(shù)。

感染性心內(nèi)膜炎是梗阻性肥厚型心肌病不常見但嚴(yán)重的并發(fā)癥，病死率很高。這種情況多在成人患者中有報(bào)道，在兒童中的真實(shí)發(fā)病率未知。感染性心內(nèi)膜炎最常見的病變部位是二尖瓣前葉的心內(nèi)膜和相鄰的近端室間隔。王鵬等［14］報(bào)道，12年間收治肥厚型心肌病患者7 427例，合并感染性心內(nèi)膜炎14例，均存在流出道梗阻，其中二尖瓣前葉是贅生物及瓣葉損害最常見的部位。梗阻性肥厚型心肌病并發(fā)感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)病機(jī)制可能是射血時(shí)快速的血流沖擊和收縮時(shí)二尖瓣前葉與間隔的接觸引起心內(nèi)膜損傷［15-17］，為細(xì)菌定植提供了有利條件。致病菌多為革蘭陽性球菌，最常見為鏈球菌屬及葡萄球菌［17］。本病例受累部位為二尖瓣前葉，致病菌為草綠色鏈球菌，與相關(guān)報(bào)道一致。

梗阻性肥厚型心肌病患兒多合并二尖瓣反流，其多源于收縮期二尖瓣前向運(yùn)動，少數(shù)患者合并二尖瓣器質(zhì)性病變。有文獻(xiàn)顯示，相關(guān)的二尖瓣結(jié)構(gòu)異常在Noonan綜合征患者中更為常見［18］。有學(xué)者報(bào)道，1例合并RAF1突變的Noonan綜合癥患兒二尖瓣小葉增厚、發(fā)育不良，二尖瓣前葉脫垂導(dǎo)致嚴(yán)重的關(guān)閉不全，病情在17個(gè)月進(jìn)展，并伴有輕度左心室肥大［19］。本例患兒則表現(xiàn)為二尖瓣前瓣體、腱索冗長，后瓣攣縮，交界處瓣膜部分缺失，導(dǎo)致二尖瓣關(guān)閉不全、二尖瓣反流，左心室流出道梯度較大，左心房增大。我們認(rèn)為，該患兒二尖瓣的發(fā)育畸形與Noonan綜合征的基因突變有關(guān)，而不是由于二尖瓣前葉收縮期向前運(yùn)動拉伸。二尖瓣異?？赡苡绊懥诵膬?nèi)膜炎的發(fā)生和進(jìn)展，患兒預(yù)后更差。

臨床上對于有肥厚型心肌病伴有特殊面容的患者，建議行基因檢測以輔助心血管綜合征的診斷。RAF1基因突變的Noonan綜合征患者易合并肥厚型心肌病，需警惕感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)生，應(yīng)接受長期隨訪監(jiān)測，行超聲心動圖檢查，及早發(fā)現(xiàn)心臟及瓣膜異常；對梗阻嚴(yán)重和瓣膜損傷、反流者，可考慮預(yù)防使用抗生素，重癥患者需及時(shí)手術(shù)干預(yù)。