腦白質(zhì)高信號與阿爾茨海默病的相關(guān)性研究進展

梁春華 肖小華

深圳大學第一附屬醫(yī)院，廣東 深圳 518035

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，多發(fā)生于65歲以上老年人，表現(xiàn)為認知功能、日常生活能力的進行性下降，是一種不可逆性疾病。據(jù)統(tǒng)計，目前有超過1 000 萬AD患者，給家庭及社會造成嚴重的經(jīng)濟負擔［1］。既往認為AD是一種皮質(zhì)疾病，淀粉樣蛋白和Tau蛋白的沉積是導致認知障礙的主要原因［2］。近年研究發(fā)現(xiàn)占大腦體積一半的白質(zhì)在AD 發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色，這表明白質(zhì)改變可能是AD重要的病理生理特征。

腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity，WMH）又稱腦白質(zhì)疏松癥（leukoaraiosis，LA），最早由神經(jīng)病學專家HACHINSKI提出，描述了腦室周圍及深部皮層下白質(zhì)區(qū)域彌漫性斑點狀或斑片狀改變，其在MRI T2加權(quán)像或液體衰減反轉(zhuǎn)恢復序列（FLAIR）中呈異常高信號，而在T1加權(quán)像中呈等信號或稍低信號。WMH與認知功能下降、癡呆、步態(tài)、平衡、活動能力和情緒障礙有關(guān)。WMH不僅在無癥狀老年人群中常見，在腦血管疾病、癡呆、心血管疾病、多發(fā)性硬化、抑郁癥等疾病中的發(fā)病率更高［3］。WMH 在64 歲健康人群中的患病率為11%～21%，隨著年齡的增長在82歲健康人群中患病率高達94%［4］。一項研究報道在80～90 歲的人群中，100%患有皮質(zhì)下WMH，95%患有腦室周圍WMH［5］。WMH 會增加AD 和血管性癡呆（vascular dementia，VcD）的發(fā)病風險，在WMH人群中，卒中發(fā)生率為正常人群的2.6～4.4 倍，癡呆發(fā)生率為正常人群的1.3～2.8 倍［6］。WMH 還會加速輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）進展為AD［7］。AD 常染色體顯性遺傳突變者在癥狀出現(xiàn)前約6 a即出現(xiàn)了WMH總量的顯著升高，在發(fā)病前22 a 枕葉和頂葉就出現(xiàn)了白質(zhì)信號的異常，提示W(wǎng)MH可能是AD的核心特征［8］。頭顱MRI是診斷WMH的有效手段，能直觀準確地反映白質(zhì)病變，為早期AD診斷提供有力證據(jù)。本文就白質(zhì)高信號與阿爾茨海默病相關(guān)的研究進展作一綜述。

1 腦白質(zhì)高信號

1.1 WMH 概述年齡、高血壓、糖尿病、吸煙等都是WMH 發(fā)病的高危因素，其中年齡、高血壓是影響WMH 的獨立且主要的因素。此外，血脂、同型半胱氨酸、血清胱抑素C、白蛋白肌酐比值、炎癥反應(yīng)也被認為與WMH 相關(guān)［9-11］。上述指標引起或加重WMH的原因和機制還需進一步研究探索。目前認為，WMH發(fā)病可能存在以下幾種機制，首先是腦組織低灌注，腦白質(zhì)血供主要來源于軟腦膜動脈長穿支動脈、紋狀體動脈和脈絡(luò)膜動脈的終末分支等，很少或完全無側(cè)支循環(huán)，這一特點決定了腦白質(zhì)往往是最先受到缺血影響；其次是血-腦屏障破壞，血漿中某些成分、蛋白等進入血管外，從而增加細胞間液并使小動脈變厚變硬，影響血管的收縮功能及氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運，如血漿中纖維蛋白原穿透血-腦屏障后被裂解為纖維蛋白，后者會激活小膠質(zhì)細胞并招募外周巨噬細胞，促進炎癥的發(fā)生［12］，血腦屏障滲漏量與WMH 體積相關(guān)，同時血-腦屏障的破壞會激活星形膠質(zhì)細胞，星形膠質(zhì)細胞又間接促進血-腦屏障的破壞，從而形成動態(tài)惡性循環(huán)；炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，小膠質(zhì)細胞可以分泌抗炎因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，能促進神經(jīng)元的生長及分化，抑制神經(jīng)元凋亡，當組織缺血時，小膠質(zhì)細胞則會釋放各種炎癥因子，如白細胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子、IL-10、IL-21 和IL-23 等［13］，加速腦組織的損傷。此外，遺傳基因表達異常、神經(jīng)遞質(zhì)改變、靜脈膠原的沉積也被認為與WMH的發(fā)病密切相關(guān)。WMH的病理改變主要有膠質(zhì)細胞增生、活化，軸突破壞、沃勒變性和脫髓鞘改變等［14］。

1.2 WMH 嚴重程度評估臨床上通常將WMH 分為腦室周圍白質(zhì)高信號（periventricular white matter hyperintensity，PVWMH）和深部皮層下腦白質(zhì)高信號（deep white matter hyperintensities，DWMH），WMH的嚴重程度分級大多是基于上述分類。目前，尚未建立評估WMH嚴重程度的金標準，從視覺量表評級到半自動化和全自動技術(shù)，有多種方法可以評估或量化WMH。常用的視覺評級量表有基于CT圖像的Blennow 量表和Aharoll-Peretz 量表，基于MRI 的Fazekas 量表、改良Scheltens 量表等。Blennow 量表和Aharoll-Peretz 量表僅對腦室周圍白質(zhì)進行評分，未對深部白質(zhì)病變進行評估，且與MRI 相比，CT 對WMH 的分辨率差，因此不能全面反映WMH 嚴重程度。Fazekas量表分別對腦室周圍和深部白質(zhì)高信號進行評分，具有簡單、易操作等特點。改良Scheltens量表對基底節(jié)、幕下側(cè)、腦室周圍及深部白質(zhì)進行評分，而且還對病變大小及數(shù)量進行量化。白質(zhì)中膽堿能系統(tǒng)投射纖維的破壞與認知障礙相關(guān)，因此在2005年，BOCTI等［15］提出了膽堿能通路高信號量表，該量表基于人類膽堿能通路的免疫組織化學圖譜進行研究，對不同區(qū)域膽堿能通路中WMH的嚴重程度進行評級，隨后的研究［16］證實了該量表的可靠性和一致性，且較一般的視覺量表更能反映WMH與認知功能之間的關(guān)系。盡管上述量表在一定程度上能反映白質(zhì)病變嚴重程度，但通過視覺進行評級，主觀性強，具有地板和天花板效應(yīng)，而且病理學上認為白質(zhì)改變是連續(xù)的，只有通過體積定量化才能發(fā)現(xiàn)這種細微變化。多項研究［17-19］表明，WMH 體積測量法比視覺分級量表更加可靠、靈敏及客觀，特別是在動態(tài)反映腦白質(zhì)變化方面?，F(xiàn)已有部分研究在探索WMH 的分割定量測定，如K-NN 算法、無監(jiān)督分割法、W2MHS白質(zhì)高信號分割工具包、WHASA方法及基于機器學習的分割法等［20］，但目前上述技術(shù)尚不成熟。

2 WMH與AD的關(guān)系

2.1 WMH 與AD 病理AD 和WMH 經(jīng)常在老年人中同時出現(xiàn)，WMH會導致認知能力下降并在癡呆的病因?qū)W中起重要作用［4，21-22］，但目前尚不清楚兩者病理是獨立影響認知功能，還是具有協(xié)同或累加作用。GRAFF-RADFORD 等［23］研究發(fā)現(xiàn)，在非癡呆老年人中，腦內(nèi)Aβ淀粉樣蛋白負荷與WMH 的地形模式相關(guān)，而tau 蛋白負荷與WMH 無明顯相關(guān)性。這一結(jié)論與先前的病理學研究結(jié)果相反，病理學研究表明頂葉tau 蛋白與WMH 負擔之間存在關(guān)系［24］，出現(xiàn)矛盾結(jié)論的原因可能是該實驗由非癡呆人群組成，該人群腦內(nèi)tau 負擔往往較低，若納入癡呆患者為研究對象，可能會出現(xiàn)不同的結(jié)果。一篇納入34項初始研究的系統(tǒng)綜述表明，Aβ淀粉樣蛋白沉積和WMH是獨立但又有累加的效應(yīng)，早期血管損傷可能為后來淀粉樣蛋白的沉積奠定基礎(chǔ)［25］。SOLDAN等［26］在縱向研究中發(fā)現(xiàn)，WMH與MCI患者癥狀出現(xiàn)時間相關(guān)，但這一結(jié)論只適用于腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）t-tau蛋白水平較低的患者，即當反映神經(jīng)元變性或神經(jīng)元損傷的CSF t-tau蛋白較低時，WMH會增加疾病進展風險，而WMH 與CSF 中Aβ淀粉樣蛋白及p-tau 水平之間是相互獨立的。WALSH 等［27］的研究卻得出相反結(jié)論，較高的WMH負荷與較低的CSF Aβ1-42相關(guān)，與CSF t-tau 及p-tau 無明顯相關(guān)性。類似結(jié)果也出現(xiàn)在血管性癡呆及健康對照組中［28］。出現(xiàn)這種截然不同的結(jié)果可能與選擇研究對象上有偏差相關(guān)。在神經(jīng)病理學［25］和PET 成像［29］上，已證明WMH 與tau 蛋白之間呈正相關(guān)，這比測量CSF 中tau 蛋白負荷更加可靠、直接。多項研究［30-31］表明，WMH與全腦灰質(zhì)、顳葉、額葉皮層、雙側(cè)海馬體和頂枕上皮層萎縮相關(guān)。一項基于大樣本（n=2 367）涵蓋20～90 歲人群的研究［32］發(fā)現(xiàn)，WMH 會導致超出正常對應(yīng)年齡大腦老化的腦萎縮模式，也會導致與AD相關(guān)區(qū)域的腦萎縮模式，WMH負荷高的大腦出現(xiàn)更加顯著的灰質(zhì)區(qū)域萎縮，其中顳葉和額葉萎縮最明顯，在海馬、海馬旁回、島葉、杏仁核和扣帶回等區(qū)域也存在一定程度萎縮。在MCI患者中，WMH與較小的內(nèi)嗅皮層及海馬體積最為有關(guān)，與全腦萎縮關(guān)聯(lián)性小。

WMH 與淀粉樣蛋白及tau 蛋白沉積、腦萎縮之間的具體關(guān)系尚未明確，有人認為WMH 和AD 病理具有相互促進的效應(yīng)，有人則認為WMH 是導致AD患者認知能力下降的獨立且主要的危險因素，與淀粉樣蛋白沉積和萎縮等無關(guān)［33］。

2.2 WMH 與AD 認知功能在MCI 和早期AD 患者中，WMH 負荷高的患者認知功能下降更為明顯，尤其在執(zhí)行功能方面［34-35］。WMH相關(guān)認知下降被認為與神經(jīng)傳遞和神經(jīng)元連接破壞有關(guān)［36］。近期一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)［37］，WMH 與AD 患者總體認知功能下降相關(guān)，其中與注意力和執(zhí)行能力障礙的相關(guān)性最強，這與先前的研究結(jié)果一致［34-35，38］。在病理學中，通常認為記憶力下降多與淀粉樣蛋白沉積有關(guān)，注意力和執(zhí)行能力下降多與血管損傷有關(guān)。在正常老年人中，較大的WMH體積與更低水平的感知速度相關(guān)，但與情景記憶、語義記憶、工作記憶和視空間能力等無關(guān)［39］。一項基于無癥狀人群的研究［37］表明，WMH與整體認知能力（處理速度、及時和延遲記憶、執(zhí)行能力）下降相關(guān)，且不同認知領(lǐng)域?qū)MH 似乎有不同的敏感性，相比之下，WMH 與智力和精細運動之間沒有發(fā)現(xiàn)顯著聯(lián)系。與WMH 基線相比，WMH 的進展與認知能力下降更為相關(guān)，WMH 可以預(yù)測MCI到AD的轉(zhuǎn)換［40］，通常認為，隨著時間推移，WMH與更大程度認知能力衰減顯著相關(guān)，其中對一般智力、注意力和執(zhí)行功能的影響最為顯著［38］。

不同部位WMH對認知功能的影響不同，與皮層下WMH 相比，腦室周圍WMH 與AD 認知的相關(guān)性更強［37，41］。KIM等［42］回顧了PWMH和DWMH之間的差異發(fā)現(xiàn)，它們具有不同的功能、組織病理學和病因?qū)W，PWMH 與動脈壓顯著相關(guān)，DWMH 與BMI 相關(guān)；在病理學上PWMH 受炎癥和代謝因素影響大，而DWMH 則與慢性缺血缺氧損傷更為相關(guān)；PVWMH被認為與AD 認知功能相關(guān)，而DWMH 與血管性認知障礙和情緒障礙更為相關(guān)。WMH 也可按不同腦區(qū)（額葉、顳葉、枕葉等）進行分類，在正常老年人中，額葉WMH主要影響執(zhí)行功能，靠近側(cè)腦室后角附近的頂葉及顳葉主要影響記憶功能，同樣在AD患者中也觀察到這種特定腦區(qū)白質(zhì)病變與特定認知域的對應(yīng)關(guān)系［36］。

2.3 WMH與AD精神行為癥狀A(yù)D患者后期常合并有精神癥狀，如抑郁、焦慮、妄想、幻覺、睡眠紊亂等。其中針對白質(zhì)病變與抑郁之間的研究最多，晚發(fā)型晚期老年抑郁癥中WMH 發(fā)病率較早發(fā)型高4倍［43］，其中總體白質(zhì)高信號與抑郁之間的關(guān)聯(lián)最強，深部WMH與抑郁癥狀的相關(guān)性小。AD患者抑郁情緒主要與額葉WMH有關(guān)，而與額葉萎縮無關(guān)，WMH可通過擾亂皮層和皮層下區(qū)域（如杏仁核、下丘腦）之間的交流，導致額葉邊緣受損，引起情感和認知受損。YATAWARA等［44］研究發(fā)現(xiàn)，在輕度AD患者中，右半球皮質(zhì)-皮質(zhì)下束和胼胝體膝部的束完整性降低與抑郁癥狀中度相關(guān)，這種關(guān)聯(lián)完全由白質(zhì)病變所介導，而在健康老年人中，白質(zhì)病變和纖維束的完整性均與抑郁無關(guān)。腦室周圍白質(zhì)病變與AD 患者的幻覺、焦慮、抑郁相關(guān)［45］，而這種相關(guān)性在額葉中更為明顯。一項關(guān)于白質(zhì)變化與AD 患者神經(jīng)精神癥狀關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)［46］，雙側(cè)額葉、頂枕區(qū)和左側(cè)基底神經(jīng)節(jié)的白質(zhì)變化可能導致妄想性錯誤識別的發(fā)展。有妄想癥狀的AD 患者右側(cè)額葉白質(zhì)高信號的體積明顯較沒有妄想癥狀的更大［47］。

3 總結(jié)與展望

WMH 是腦小血管病的影像標志物之一，隨著影像學技術(shù)的發(fā)展，WMH 的檢出率逐漸增加，在一般人群中，WMH 患病率39%～96%。年齡和高血壓是WMH 已經(jīng)確定的獨立危險因素，早期對WMH 危險因素進行干預(yù)，可以降低AD 的發(fā)病率或緩解疾病的進展。近年來的研究發(fā)現(xiàn)WMH與AD認知功能密切相關(guān)，但引起認知下降的具體機制尚未明確，有人認為WMH 與AD 病理是相互促進導致認知障礙，也有人認為WMH是導致AD患者認知障礙的主要原因［33］。大部分研究認為WMH與AD患者整體認知下降有關(guān)，其中與信息處理速度、注意力和執(zhí)行功能關(guān)聯(lián)性最強［38］。WMH負荷重的AD患者認知功能下降的程度和速度均較顯著，WMH體積越大的MCI患者向AD轉(zhuǎn)化的可能性越大。不同部位WMH與認知域的關(guān)系不同，與DWMH 相比，PVWMH 與AD 患者認知能力惡化有更大關(guān)聯(lián)，額葉WMH 與執(zhí)行功能、處理速度呈負相關(guān)，顳葉WMH 與記憶力障礙相關(guān)。WMH還能導致晚期AD患者出現(xiàn)抑郁、妄想、幻覺等神經(jīng)精神癥狀。盡管多數(shù)研究認為WMH與AD認知障礙有關(guān)，但具體關(guān)系如何，兩者之間是否存在劑量依賴關(guān)系，這一點尚未明確。目前臨床上大多采用視覺量表形式對WMH進行半定量的分級分型，該評估方法準確性差，而且無法體現(xiàn)WMH 的動態(tài)變化。因此未來應(yīng)該著重研究WMH的定量技術(shù)，通過體積測量方法對各部位白質(zhì)病變進行精確定量化，從而深入剖析WMH與認知障礙的具體關(guān)系，并建立預(yù)測模型，為AD 的早期診斷、早期干預(yù)及治療提供新的契機。