脈沖染料激光在皮膚科的臨床拓展應用

張瀟予，李 凱

脈沖染料激光（pulsed dye laser，PDL）是一種由羅丹明染料激發(fā)的激光，發(fā)明于20世紀80年代，最初主要應用于治療血管畸形，主要的作用原理是選擇性光熱作用（包括使血液凝固和血管內皮損傷）以及光化學作用。PDL可以治療的典型血管病變主要包括鮮紅斑痣、血管瘤、毛細血管擴張、蜘蛛痣等，迄今仍是血管病變治療的金標準。除此之外， PDL還可應用于其他皮膚病的治療，主要包括尋常痤瘡、皮膚蠕形螨、瘢痕、膨脹紋、疣、傳染性軟疣、銀屑病、基底細胞癌、皮膚狼瘡和其他皮膚病等，本文將PDL治療以下皮膚病的進展作一綜述。

1 尋常痤瘡

尋常痤瘡（acne vulgaris）是青少年最常見的皮膚病之一，其發(fā)病是一個多因素的過程，盡管常規(guī)治療對大多數(shù)患者都有效，但總有一些頑固的患者或對傳統(tǒng)的抗生素或異維A酸治療不能耐受。PDL治療痤瘡的機制一方面是光化學效應，通過毛囊皮脂腺中的痤瘡丙酸桿菌產生的糞卟啉吸收光產生的活性氧簇分子殺滅痤瘡丙酸桿菌，另一方面是激光產生的光熱效應作用于皮脂腺和微血管，可以破壞皮脂腺，封閉血管，改變局部炎癥微環(huán)境[1]。

Choi等[2]在一項對20例患者進行強脈沖光（intense pulsed light，IPL）與PDL比較的隨機試驗中發(fā)現(xiàn)PDL組在長期隨訪中效果更好。Voravutinon等[3]比較55例中重度痤瘡患者治療中使用PDL不同能量時，發(fā)現(xiàn)產生輕度紫癜與無紫癜的能量治療效果沒有差異，但與基線數(shù)據(jù)相比，PDL治療后總體病變減少。

2 皮膚蠕形螨

蠕形螨（demodex mites）是皮膚直接接觸而獲得的，其數(shù)目隨著宿主的年齡以及青春期后的毛囊皮脂單位的成熟而增加。毛囊蠕形螨（demodex follicular）和皮脂蠕形螨（demodex brevis）寄生于正常的皮膚，生命周期為14～18 d，但當它們大量繁殖或滲透到真皮時，可以導致多種皮膚病，如玫瑰痤瘡等。蠕形螨導致皮膚病的可能病理機制除了毛囊或微生物載體的機械性阻塞之外還有過敏或炎癥反應的存在[4]。玫瑰痤瘡是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，其特征是伴有面部紅斑、毛細血管擴張、丘疹和膿皰等。眾所周知，PDL治療玫瑰痤瘡的紅斑及毛細血管擴張效果明顯，但是對蠕形螨的作用研究相對較少。

Erta?等[5]對31例診斷為玫瑰痤瘡的患者進行了PDL治療，同時使用標準化皮膚表層取材法（standardized skin surface biopsy，SSSB）和玻璃紙膠帶法（cellophane tape method，CTM），測量蠕形螨密度（demodex density，Dd），在治療前和PDL治療3周后進行評估。結果顯示PDL治療后Dd明顯低于治療前（P=0.002），說明PDL一次治療可顯著降低面部皮膚中的Dd。激光治療瞬時皮膚溫度的增加，具有殺螨效果。PDL也可能通過調節(jié)轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）水平和相關的免疫機制，間接影響蠕形螨。PDL治療皮膚蠕形螨病是一種很好的治療選擇，也可以作為對其他治療有抵抗的蠕形螨病患者的輔助治療。

3 瘢痕

瘢痕（scar）的形成有多種原因，包括燒傷、痤瘡、創(chuàng)傷、手術等。目前治療瘢痕應用最多的是PDL和點陣激光[6]。PDL對瘢痕的作用機制是破壞并抑制瘢痕內小血管的形成，從而使瘢痕組織缺血，減少瘢痕的營養(yǎng)供給。有文獻提出PDL聯(lián)合CO2點陣激光治療未成熟的紅色增生性瘢痕效果優(yōu)于單獨使用595nm PDL，而 PDL在改善瘢痕顏色方面效果更好。對比585nm PDL的短脈寬和長脈寬與對照組，F(xiàn)orbat和Al-Niaimi認為在瘢痕（包括瘢痕疙瘩）治療中，血管的直徑通常很小，根據(jù)光熱作用原理，短脈寬將熱量限制在血管內，從而產生更好的結果。

4 瘀斑

近些年隨著美容填充手術的發(fā)展，術后不良反應之一的瘀斑（ecchymoses）也越來越常見。PDL可有效治療術后瘀斑，術中疼痛輕微，術后僅有輕度的水腫。PDL作用于氧合血紅蛋白和血管內皮細胞，氧合血紅蛋白吸收能量轉移到細胞膜上導致紅細胞破壞和快速清除而使瘀斑加速消退。Alegre-Sánchez等[7]2016年回顧了使用PDL 595nm（0.5～0.6 ms脈寬）對不同部位的瘀斑進行治療，平均改善75%，具有顯著的統(tǒng)計學意義，且作者在文中比較了其他研究，發(fā)現(xiàn)脈寬等于或低于6 ms似乎更有效。Verner等[8]回顧通過PDL和IPL治療瘀斑的報告，發(fā)現(xiàn)雖然使用PDL治療瘀斑有效，然而可能是由于波長單一，無法針對淤斑的不同階段進行處理限制了其治療效果。而窄譜精準光（dye pulse light, DPL）技術可提供更寬的波長范圍（500～600 nm），因此可同時針對氧合和脫氧血紅蛋白以及其他血紅素衍生物，預期其功效將高于PDL，且在瘀斑發(fā)作后數(shù)天仍然有效。

5 膨脹紋

膨脹紋（striae）也是常見的皮膚問題，可能是生理性的或醫(yī)源性的。紅色膨脹紋（striae rubra，SR）逐漸演變?yōu)榘咨蛎浖y（striae alba，SA），而且兩者治療通常比較困難[9]。Forbat和Al-Niaimi[1]對用于膨脹紋治療方案的文獻綜述系統(tǒng)地評估了迄今可用于膨脹紋的光電治療，發(fā)現(xiàn)SA比SR更難治療，激光治療的不良反應如炎癥后色素沉著在Fitzpatrickleix較高類型的皮膚中更常見。Shokeir等[10]比較了PDL和IPL的療效，發(fā)現(xiàn)兩者均改善了紋的外觀，兩者對早期的SR均有較好的療效。值得注意的是，與IPL相比，PDL顯著增加了膠原的表達（分別為P＜0.001和P=0.193），這表明如果進行更大規(guī)模的研究，PDL可能更具有優(yōu)勢。目前普遍認為，PDL可以減少SR的紅斑，并可能改善整體的質地和外觀。

6 疣

疣（wart）是常見的病毒感染性皮膚病，表現(xiàn)為乳頭狀或角化過度的丘疹，組織病理上通常會出現(xiàn)真皮乳頭部位的毛細血管擴張。Shin等[11]對72例難治性病毒性疣進行了PDL與釔鋁石榴石晶體（Neodymium-doped yttrium aluminium garnet, Nd:YAG）激光的對比研究。雖然PDL組和Nd:YAG組的完全清除率僅為5.1%和9.1%，但至少有50%的患者在PDL和Nd:YAG治療后分別有51.3%和66.7%的改善，PDL比Nd：YAG更安全，但需要更長的治療時間。Veitch等[12]回顧了有關PDL治療疣的文獻，發(fā)現(xiàn)短脈寬和高能量是治療疣更有效的方式，面積小且數(shù)量少的疣效果好，而頑固性疣則具有更不確定的效果。

7 傳染性軟疣

傳染性軟疣（molluscum contagiosum，MC）是一種常見的感染性皮膚病，常見于兒童或免疫功能低下者。由于傳染性軟疣沒有明顯的血管成分，因此對病毒和病變的熱損傷是激光有效的最可能原因。Forbat等[13]系統(tǒng)地回顧了迄今為止可用于MC的治療方案，綜述了6項PDL治療MC的療效研究，證明PDL是一種有效、安全的激光治療方法，且所需治療次數(shù)少。

Fisher 等[14]對1例腎移植術后患者的MC進行了PDL治療，取得了滿意療效，并提出由PDL引起的熱損傷可能引起炎癥反應，從而消滅病毒，使疣體消失。

8 銀屑病

銀屑?。╬soriasis）是一種常見的紅斑、鱗屑性疾病?；仡櫸墨I來看，大部分的研究均是關于PDL治療銀屑病有效性的探討，而其中多數(shù)是關于甲銀屑病的治療。甲銀屑病比較頑固，包括卡泊三醇和局部糖皮質激素在內的保守治療通常無效。單獨使用PDL不聯(lián)合其他治療治療甲銀屑病，患者的甲銀屑病嚴重指數(shù)（nail psoriasis severity index，NAPSI）評分有所改善[15-17]。兩個脈寬（6 ms和0.45 ms）改善NAPSI評分均有效，但不同脈寬之間沒有顯著差異。Elwan等[18]用PDL治療20個銀屑病斑塊，一側斑塊接受治療，大小相似且嚴重程度得分相似的另一側斑塊作為未接受治療的對照。每例患者接受3～4次595nm脈沖染料激光，隨訪3個月。觀察臨床變化，并評估銀屑病患者治療前后人β-防御素2（HBD-2）表達的變化。兩組之間存在統(tǒng)計學差異，治療后HBD-2表達明顯降低，在隨訪期間未觀察到復發(fā)。

目前，PDL治療有效的證據(jù)大多關于甲銀屑病，對局部治療無反應的小面積穩(wěn)定斑塊型銀屑病患者在不考慮全身治療的情況下可考慮使用PDL。

9 基底細胞癌

基底細胞癌（basal cell carcinoma，BCC）是常見的皮膚癌，常規(guī)療法包括切除術，莫氏手術，光動力療法，冷凍療法和局部化療如咪喹莫特和氟胞嘧啶，治療選擇取決于疾病的亞型。PDL用于治療BCC的機制是由其組織學決定的，因為許多BCC均具有在表面上肉眼可見的支持性血管網絡[19]。比較使用PDL-光動力療法（PDT）或單獨使用PDT治療BCC后的復發(fā)率時，?arija等[20]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組的復發(fā)率較高，他們認為這可能是由于繼發(fā)于PDL治療后皮膚色素減退的減少。一項比較PDL與安慰劑的雙盲隨機安慰劑對照試驗發(fā)現(xiàn)，PDL組完全緩解率為78.6%，與安慰劑組相比具有顯著優(yōu)勢（P＜0.0001）。然而，作者確實注意到色素性瘢痕是這種治療的局限性[19]。雖然在一些BCC中有PDL有效的證據(jù)，但目前主要用于低風險的小而明確的淺表和（或）結節(jié)性BCC。

10 紅斑狼瘡

紅斑狼瘡（lupus erythematosus）是一種自身免疫性結締組織疾病，可表現(xiàn)為面部蝶形紅斑或斑塊，好發(fā)于曝光部位。有研究表明PDL可以改善鼻部狼瘡的外觀。Yélamos等[21]發(fā)現(xiàn)，使用PDL聯(lián)合羥基氯喹治愈1例兒童手背皮膚狼瘡，隨訪2年沒有復發(fā)。

Rerknimitr等[22]對48例盤狀狼瘡病變進行了雙盲隨機對照試驗，隨機分為595nm PDL治療組和對照組，每4周1次，共4個月。用PDL治療的病灶得到改善，并且PDL治療后的組織學表現(xiàn)出了疾病緩解中發(fā)現(xiàn)的分子變化。Momen等[23]發(fā)現(xiàn)，PDL可以安全有效地治療病變中的毛細血管擴張，改善具有血管成分的凍瘡樣狼瘡和斑塊。

11 其他

血管淋巴增生伴嗜酸粒細胞增多癥（angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia，ALHE）是一種來源不明的良性血管增生性疾病。其特征在于組織細胞樣內皮細胞的增殖，并具有明顯的淋巴細胞浸潤和嗜酸粒細胞浸潤。臨床上通常呈單生或多個粉紅色至紅棕色圓頂狀丘疹，50%的患者累及耳部和額頭，部分患者伴有疼痛或瘙癢，甚至出血。單用PDL或PDL聯(lián)合Nd:YAG激光治療3例，總有效率為75%[24]。另一項研究表明，手術切除和PDL的治療失敗率和復發(fā)率均比較低，這將使PDL成為比手術切除更優(yōu)先的選擇，尤其是在大面積區(qū)域[25]。對陰莖珍珠疹[26]和硬斑病[27]研究也有報告顯示，PDL治療后出現(xiàn)臨床改善。

小結

本文綜述了PDL治療血管畸形之外其他一些皮膚病的療效，如PDL對痤瘡有效，并可與其他治療方式安全地聯(lián)合使用。PDL可直接降低面部蠕形螨的密度，對蠕形螨導致的皮膚病是安全有效的選擇。PDL有瘢痕重塑和預防的作用，特別是在瘢痕的早期重塑階段，與點陣激光具有協(xié)同效應。填充治療后的瘀斑采用PDL治療，療效明顯，脈寬6 ms或更短效果好。同樣，在用PDL治療尋常疣時，短脈寬和高能量更有效，關閉冷卻可進一步提高療效。在比較PDL與銀屑病的傳統(tǒng)治療方法時結果多樣化，甲銀屑病對PDL的反應良好，短脈寬和長脈寬效果無差異。在BCC中，PDL表現(xiàn)出一定的改善，可以在直徑＜1.5 cm的低風險、界限清楚的淺表或結節(jié)性BCC中考慮使用。PDL在小部分狼瘡中也被證明是有效的且可以引起分子水平的變化。

PDL在皮膚病學中的應用從80年代初期開始，最初是針對毛細血管畸形而設計，目前已在皮膚科具有廣泛的應用?；赑DL的治療原理主要針對血管及熱作用，其拓展應用也是病理生理與血管相關或對溫熱療法有反應的疾病，在臨床上可以嘗試對此類疾病的治療。