新型內(nèi)分泌藥物在前列腺癌新輔助治療中的應(yīng)用

曾瑞琪，袁開(kāi)盛，蘭瑾濤，何衛(wèi)陽(yáng)

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科，重慶 400016

前列腺癌是男性最常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅中老年男性患者的生命健康[1]。其中，高危前列腺癌的惡性程度較高，若不及時(shí)進(jìn)行局部治療，高危前列腺癌患者的特異性病死率高達(dá)41%～66%，即使進(jìn)行了局部治療也仍有患者預(yù)后不佳[2]。對(duì)于高?；颊撸剿鞲行У木C合治療措施對(duì)改善患者的預(yù)后十分必要。

隨著近年來(lái)對(duì)前列腺癌認(rèn)識(shí)的不斷加深，歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)（European Association of Urology，EAU）制定了針對(duì)不同階段前列腺癌患者非常詳細(xì)的診療指南，高危前列腺癌患者推薦以根治性手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合治療，但新輔助治療卻不被推薦[3]，這與傳統(tǒng)新輔助雄激素剝奪治療（androgen deprition treatment，ADT）不能為患者帶來(lái)生存獲益有關(guān)[4]，但這些研究采用的是較老的雄激素抑制劑，無(wú)法在新輔助治療期間達(dá)到有效控制腫瘤的目的[2]。隨著阿比特龍、恩雜魯胺等具有更強(qiáng)抗雄激素作用的新型內(nèi)分泌藥物的研發(fā)，已證實(shí)其在新輔助治療中能明顯改善前列腺癌患者的預(yù)后[2,5]，這讓前列腺癌的新輔助治療越來(lái)越多地受到人們的關(guān)注，接受新輔助治療的患者逐漸增多。目前，已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)了新型內(nèi)分泌藥物在前列腺癌新輔助治療中的有效性，同時(shí)也有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。新型內(nèi)分泌藥物應(yīng)用于前列腺癌新輔助治療的后續(xù)研究結(jié)果也非常值得期待，同時(shí)也非常具有探討價(jià)值。本文對(duì)阿比特龍、恩雜魯胺等新型內(nèi)分泌藥物在前列腺癌新輔助治療中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 新型內(nèi)分泌藥物

1.1 醋酸阿比特龍

醋酸阿比特龍是一種強(qiáng)效雄激素合成抑制劑，可通過(guò)選擇性抑制17α羥化酶（17α-hydroxylase，CYP17）活性，從腎上腺、睪丸和前列腺細(xì)胞等多個(gè)通路阻斷雄激素合成[6]。有研究表明，在轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC）和轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患者中，阿比特龍聯(lián)合ADT能明顯延長(zhǎng)患者的總生存期（overall survival，OS）及影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期（ray progression-free survival，rPFS）[7]。甚至對(duì)于高腫瘤負(fù)荷患者來(lái)講，阿比特龍同樣能明顯降低其病死率，現(xiàn)已作為激素抵抗性前列腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[8]，藥物或手術(shù)治療聯(lián)合阿比特龍+潑尼松也被2020版《中國(guó)泌尿外科和男科疾病診斷治療指南》[6]推薦作為轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

1.2 恩雜魯胺/阿帕他胺

恩雜魯胺/阿帕他胺均是新一代的雄激素受體（androgen receptor，AR）拮抗劑，可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗雄激素與AR結(jié)合從而抑制AR相關(guān)信號(hào)通路的激活，抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖。作為新型的AR抑制劑，與第一代比卡魯胺相比，除與AR的親和力更強(qiáng)外，恩雜魯胺/阿帕他胺還能抑制AR的核轉(zhuǎn)位，通過(guò)抑制AR與DNA的結(jié)合來(lái)抑制AR信號(hào)通路，從而延緩疾病進(jìn)展[8-9]。研究表明，對(duì)于mCRPC、mHSPC患者，恩雜魯胺/阿帕他胺均能明顯改善OS和前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）應(yīng)答率，降低病死及影像學(xué)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)；此外，恩雜魯胺/阿帕他胺還可延長(zhǎng)PSA進(jìn)展時(shí)間、致細(xì)胞毒性藥物治療時(shí)間、進(jìn)展至mCRPC時(shí)間[7,10-13]。

這些新型內(nèi)分泌藥物對(duì)晚期前列腺癌患者治療有效，為其在新輔助治療領(lǐng)域的應(yīng)用提供了可能。因此，多項(xiàng)前列腺癌新輔助治療研究正在嘗試將這些具有更強(qiáng)雄激素抑制作用的新藥納入高危前列腺癌新輔助治療中。

2 新型內(nèi)分泌藥物用于前列腺癌新輔助治療

2.1 理論基礎(chǔ)

一項(xiàng)前列腺癌患者接受傳統(tǒng)新輔助ADT治療的研究發(fā)現(xiàn)，治療后血清睪酮水平確實(shí)出現(xiàn)了顯著降低，但前列腺內(nèi)的睪酮僅降低了75%，AR和PSA基因的表達(dá)也沒(méi)有被完全抑制[14]。此后，Mostaghel等[15]檢測(cè)了接受更強(qiáng)雄激素阻斷新輔助治療的前列腺癌患者的AR水平發(fā)現(xiàn)，患者前列腺內(nèi)AR水平降低了98%，且具有更高的病理學(xué)完全緩解率（pathologic complete response，pCR）。另一項(xiàng)恩雜魯胺用于前列腺癌新輔助治療的研究，探討前列腺內(nèi)的雄激素水平與殘留腫瘤負(fù)擔(dān)的相關(guān)性，結(jié)果顯示，較低的組織睪酮水平和二氫睪酮與較低的殘留腫瘤負(fù)擔(dān)相關(guān)，且在殘留腫瘤中發(fā)現(xiàn)AR活性持續(xù)存在，這表明AR可能有助于腫瘤細(xì)胞存活[16]。上述研究結(jié)果結(jié)合阿比特龍、恩雜魯胺及阿帕他胺等新型內(nèi)分泌藥物對(duì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者預(yù)后的改善情況，為更強(qiáng)烈的雄激素阻斷療法用于高危局限性前列腺癌的治療提供了有力支持。

2.2 臨床試驗(yàn)

近年來(lái)，阿比特龍、恩雜魯胺、阿帕他胺等新型內(nèi)分泌藥物用于前列腺癌新輔助治療已成為臨床研究熱點(diǎn)[5]。已有多項(xiàng)研究評(píng)估了上述內(nèi)分泌藥物在前列腺癌新輔助治療中的應(yīng)用價(jià)值，其中一項(xiàng)納入58例中高危前列腺癌患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，比較了單用促黃體素釋放激素（luteinizing hormone releasing hormone，LHRH）激動(dòng)劑與LHRH激動(dòng)劑聯(lián)合阿比特龍新輔助治療中高危前列腺癌患者的預(yù)后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受阿比特龍治療患者術(shù)后有更高的pCR和微小殘留病變（minimal residual disease，MRD）；此外，兩組患者的治療中止率、3～4級(jí)不良反應(yīng)和手術(shù)并發(fā)癥均較低[17]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將65例中高危前列腺癌患者隨機(jī)給予亮丙瑞林和亮丙瑞林聯(lián)合阿比特龍治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療可使腫瘤體積明顯縮小，且與生化復(fù)發(fā)率相關(guān)[18]。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)在上述研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行了進(jìn)一步擴(kuò)展，比較75例高危局限性前列腺癌患者使用恩雜魯胺和亮丙瑞林聯(lián)合或不聯(lián)合阿比特龍新輔助治療的效果，主要觀察指標(biāo)為pCR或MRD，結(jié)果顯示，單用亮丙瑞林和恩雜魯胺治療患者的pCR為16%，而聯(lián)合阿比特龍+潑尼松治療患者的pCR為30%[19]。提示恩雜魯胺和阿比特龍可以改善患者的臨床結(jié)局，也表明根治性前列腺癌切除術(shù)前更加強(qiáng)烈的ADT治療聯(lián)合新輔助治療能使患者獲得更多的病理學(xué)緩解。

為更好地評(píng)估遠(yuǎn)期預(yù)后，有學(xué)者將一些更強(qiáng)ADT新輔助治療聯(lián)合根治性前列腺癌切除術(shù)的試驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，結(jié)果提示接受新輔助治療患者的3年無(wú)生化復(fù)發(fā)生存率為70%，3年無(wú)轉(zhuǎn)移生存率為98%，pCR或MRD的患者均無(wú)生化復(fù)發(fā)[20]。雖然需要更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間才能更好地闡明更強(qiáng)ADT新輔助治療聯(lián)合根治性前列腺癌切除術(shù)對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的真正影響，但這些研究的結(jié)果均已經(jīng)證實(shí)，對(duì)于新輔助治療患者，更強(qiáng)的ADT可以改善患者的預(yù)后。

除上述已完成的研究外，還有多項(xiàng)新型內(nèi)分泌藥物用于前列腺癌新輔助治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，其中值得一提的是一項(xiàng)預(yù)計(jì)2024年完成的Ⅱ期試驗(yàn)（NCT02903368），該試驗(yàn)共納入120例前列腺癌患者，接受ADT+阿比特龍聯(lián)合或不聯(lián)合阿帕他胺的新輔助治療，隨后給予根治性前列腺癌切除術(shù)，主要終點(diǎn)為pCR和MRD率，其中已完成的第一部分研究結(jié)果顯示，阿帕他胺與阿比特龍用于高危前列腺癌患者的新輔助治療可獲得很好的病理反應(yīng)[21]，這項(xiàng)研究的結(jié)果將有助于闡明新型內(nèi)分泌藥物——阿帕他胺的使用在前列腺癌新輔助治療中的作用和潛在益處。另一項(xiàng)納入2400例局部高?；蚓植客砥谇傲邢侔┗颊叩蘑笃谠囼?yàn)（NCT03767244）預(yù)計(jì)于2027年完成，比較阿帕魯胺聯(lián)合LHRH激動(dòng)劑與安慰劑聯(lián)合LHRH激動(dòng)劑的療效，主要終點(diǎn)為pCR和無(wú)轉(zhuǎn)移生存期，這項(xiàng)研究結(jié)果將為新型內(nèi)分泌藥物用于局部高危前列腺癌新輔助治療提供有力證據(jù)。

3 小結(jié)與展望

雖然研究表明傳統(tǒng)的新輔助ADT治療不能改善患者的生存期，僅在使腫瘤降期、提高切除率、減少陽(yáng)性手術(shù)切緣和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方面表現(xiàn)出治療價(jià)值，但早期研究存在一定的局限性，如缺少前列腺癌危險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)，納入的患者存在很大的差異、使用較老的抗雄激素藥物，因此不能有效控制腫瘤。近年來(lái)，將新型內(nèi)分泌藥物納入前列腺癌新輔助治療的研究則規(guī)避了這些不足，雖然還需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來(lái)證實(shí)，但目前的初步研究成果證實(shí)了其在新輔助治療中改善前列腺癌患者預(yù)后的有效性，提示需要重新審視前列腺癌新輔助治療的臨床價(jià)值。