胸腔鏡治療肺癌的研究進(jìn)展

咼昊堯

肺癌是危害全球公共健康水平的重大疾病，死亡率位居全球所有癌癥之首。目前西方國家的肺癌發(fā)生率出現(xiàn)降低的趨勢，我國雖然在預(yù)防和治療肺癌水平上都有了顯著的進(jìn)展，但我國的肺癌發(fā)生率與死亡率仍然在增加。2020年我國肺癌發(fā)生率和死亡率均位居我國所有腫瘤的第一位[1]。肺癌對(duì)我國人民的健康水平造成了巨大的威脅，已經(jīng)成為我國不可忽視的公共健康問題。目前關(guān)于肺癌的治療仍然是肺癌領(lǐng)域關(guān)注最多的問題，其中外科手術(shù)作為早期非小細(xì)胞肺癌首選的治療方式，在肺癌治療中發(fā)揮著重要作用，取得了卓越的成就。電視輔助胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracic surgery，VATS）的出現(xiàn)是胸外科發(fā)展歷史上的一個(gè)重要里程碑，現(xiàn)在已經(jīng)成為胸外科治療肺癌的主要手術(shù)方式。本研究總結(jié)了肺癌的流行病學(xué)特征，胸腔鏡的特點(diǎn)及加速康復(fù)外科在胸腔鏡中的應(yīng)用。

1 肺癌概況

1.1 肺癌的流行病學(xué)特點(diǎn)

肺癌是全球發(fā)病率最高、致死人數(shù)最多的癌癥，研究表明，2020年，全球新登記肺癌約220萬例，死亡約180萬例，分別占癌癥總發(fā)病率和死亡率的11.4%和18.0%。2020年我國肺癌患者人數(shù)為81.6萬，粗發(fā)病率為56.3/10萬。肺癌死亡例數(shù)71.5萬，粗死亡率為49.4/10萬[2]，在我國所有腫瘤中發(fā)生率和死亡率均居首位。研究顯示，我國肺癌發(fā)病率存在地區(qū)差異，東部地區(qū)高于西部地區(qū)；在性別分布上發(fā)病率差異更加明顯，男性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于女性，然而，應(yīng)該注意的是，女性發(fā)病率的增長速度超過了男性[3]。這可能與現(xiàn)代人的生活環(huán)境和生活方式有關(guān)。值得注意的是，目前關(guān)于肺癌的防控也越來越受到重視，美國近年來積極的控?zé)熣呤狗伟┑陌l(fā)病率與死亡率逐漸降低，但是在我國及其他發(fā)展中國家，肺癌防控形勢應(yīng)引起高度重視，吸煙率，肺癌發(fā)生率、死亡率在持續(xù)上升[4]?，F(xiàn)階段發(fā)達(dá)國家的肺癌發(fā)病率和死亡率大約是發(fā)展中國家的3 ～4倍。但隨著這一發(fā)展趨勢，未來發(fā)展中國家的肺癌發(fā)病率和死亡率可能會(huì)超過發(fā)達(dá)國家[1]。

1.2 肺癌的危險(xiǎn)因素

到目前為止，關(guān)于吸煙與肺癌關(guān)系的研究較多，國內(nèi)外均認(rèn)為煙草是導(dǎo)致肺癌的主要原因[5]。據(jù)估計(jì)，75.04%的男性肺癌死亡病例和18.35%的女性肺癌死亡病例和煙草使用有關(guān)[3]。一項(xiàng)前瞻性研究收集了來自中國10個(gè)不同地理區(qū)域的數(shù)據(jù)。他們發(fā)現(xiàn)68%的男性人口是吸煙者，他們患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)比不吸煙者增加得更顯著。女性吸煙者雖然只占女性人口的3%，但癌癥風(fēng)險(xiǎn)也明顯較高[6]?？諝赓|(zhì)量是肺癌的另一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。2019年，中國生態(tài)環(huán)境部報(bào)道53.4%的城市地區(qū)的空氣質(zhì)量已經(jīng)達(dá)到了危險(xiǎn)水平[7]。PM2.5是空氣污染的主要物質(zhì)，與肺癌的發(fā)生密切相關(guān)[8]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與男性相比，中國女性在PM2.5增加10 μg/m3時(shí)，其肺癌死亡率的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)明顯較高。肺癌死亡率的可歸因部分顯示女性（18%）比男性（10%）的肺癌死亡率要高得多[9]。此外，職業(yè)因素、慢性阻塞性肺疾病和遺傳因素也是影響肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素[5，10-11]。

1.3 肺癌的發(fā)病機(jī)制

一項(xiàng)研究表明，肺癌患者呼吸道微生物群的特征與健康人的呼吸道微生物群存在特定的結(jié)構(gòu)差異，這可能與惡性腫瘤具有一定的相關(guān)性[12]。最近的研究還表明，微生物組在肺癌的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著巨大的作用，并提出了幾種可能的機(jī)制：（1）菌群失調(diào)；（2）遺傳毒性和毒力效應(yīng)；（3）代謝合成途徑；（4）炎癥反應(yīng)；（5）免疫反應(yīng)[13]。一些研究人員還發(fā)現(xiàn)，肺癌細(xì)胞中的鐵死亡通常受到抑制。與其他組織相比，肺組織處于高氧濃度的環(huán)境中，這種特殊的環(huán)境使肺腫瘤能夠承受強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激。因此，為了避免在轉(zhuǎn)化過程中促進(jìn)和增強(qiáng)的鐵死亡，在肺癌細(xì)胞中采取了各種措施，提高誘導(dǎo)鐵死亡的閾值，從而抑制鐵死亡，促進(jìn)肺癌的發(fā)生和發(fā)展[14]。此外，異常環(huán)狀RNA在肺癌的發(fā)生發(fā)展過程中普遍存在，起著致癌或抑癌作用，影響細(xì)胞功能。它們可以調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移和凋亡，誘導(dǎo)多藥耐藥，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（TME），并通過各種信號(hào)通路逃避免疫反應(yīng)[15]。

2 胸腔鏡治療肺癌

2.1 胸腔鏡的起源與發(fā)展

常規(guī)肺癌切除術(shù)涉及前后切口、側(cè)切口和后切口，并發(fā)癥發(fā)生率高，術(shù)后疼痛劇烈，肩關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能嚴(yán)重受損，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響[16]。從80年代末開始，肌肉保留開胸術(shù)被證實(shí)其技術(shù)可行性和對(duì)術(shù)后即刻和晚期的療程有積極的影響，肌肉保留開胸術(shù)的概念開始得到應(yīng)用[17]。開胸的優(yōu)點(diǎn)是操作者可以直接接觸到肺組織，這在一些患者的手術(shù)中尤為重要，例如腫瘤組織侵犯血管、新輔助化療后解剖平面粘連消失等。電視輔助胸腔鏡技術(shù)的起源與發(fā)展是一個(gè)很好的例子。電視胸腔鏡技術(shù)始于1910年，是由瑞典醫(yī)生Jacobeus首次應(yīng)用在一種囊腔鏡被用于治療肺結(jié)核導(dǎo)致的胸腔內(nèi)部粘連。但是，直到1993年Walker和他的同事們描述了電視輔助胸腔鏡用于肺葉的切除，電視輔助胸腔鏡才開始普及[18]。

電視輔助胸腔鏡技術(shù)本身的發(fā)展在于最大限度地減少對(duì)患者的創(chuàng)傷，并最終被應(yīng)用于肺癌治療策略。最早的多孔胸腔鏡在提出后，首先是操作通道的直徑變得越來越小，正如Lee等[19]在針式胸腔鏡中所描述的那樣。隨后，操作通道的數(shù)量開始減少，出現(xiàn)了雙孔電視輔助胸腔鏡。這時(shí)雙孔胸腔鏡在手術(shù)過程中為了完成一些步驟，必須將攝像頭放在操作器械上。因此，照相機(jī)孔道被廢除，僅通過一個(gè)孔道完成整個(gè)手術(shù)，為單孔電視輔助胸腔鏡技術(shù)治療肺癌奠定了基礎(chǔ)[20]。單孔胸腔鏡最早在2000年Migliore等[21]首次提出，后來由Jutley等[22]描述，它被用于低難度的手術(shù)，如自發(fā)性氣胸和肺部活檢。當(dāng)González-Rivas等開發(fā)并應(yīng)用于肺癌治療的復(fù)雜手術(shù)中，從肺部解剖切除到支氣管和頸部重建，該技術(shù)變得有意義[22]。此后，許多單位進(jìn)行了單孔電視輔助胸腔鏡方法應(yīng)用于早期肺癌，促進(jìn)了其發(fā)展。然而，單孔胸腔鏡一直存在一個(gè)未解決的問題，即手術(shù)過程中肋間神經(jīng)損傷導(dǎo)致術(shù)后患者出現(xiàn)肋間神經(jīng)疼痛和胸壁麻木。而經(jīng)劍突下進(jìn)行胸腺切除時(shí)，由于不經(jīng)過肋間隙則不會(huì)出現(xiàn)術(shù)后肋間神經(jīng)痛的問題。于是在2014年第一次有人嘗試通過劍突下4 cm長切口進(jìn)行肺葉切除術(shù)[23]。后來為了解決胸腔鏡手術(shù)學(xué)習(xí)曲線不穩(wěn)定、設(shè)備協(xié)調(diào)性靈活性差、二維視圖下人體解剖形態(tài)失真等問題，機(jī)器人輔助胸腔鏡技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生[24]。

2.2 胸腔鏡治療肺癌的適應(yīng)證

大多數(shù)類型的肺癌有兩個(gè)主要的病理特征：非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）（分別約占所有肺癌的84%和13%）[25]。其中，將NSCLC進(jìn)一步細(xì)分，一般來可分為鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌、腺癌和類癌。肺癌的分期基礎(chǔ)是TNM（腫瘤、淋巴結(jié)、轉(zhuǎn)移）分期[26]。在這一過程中，手術(shù)干預(yù)最適用于早期Ⅰ期和Ⅱ期非小細(xì)胞肺癌的治療，小細(xì)胞肺癌進(jìn)行治療的方法較為罕見[27]。早期肺癌的胸腔鏡手術(shù)具有最高的治療潛力，并且仍然是首選方法。對(duì)于Ⅰ期和Ⅱ期患者，手術(shù)切除通常在被認(rèn)為適用于身體狀況允許全身麻醉和部分肺切除的情況下[28]。對(duì)于相當(dāng)比例的Ⅲa期臨床患者，以及一小部分Ⅱb期和Ⅳ期患者，手術(shù)也是一種可接受的治療方式[29]。

2.3 胸腔鏡治療的優(yōu)勢

大量研究表明，與傳統(tǒng)的開胸手術(shù)相比，VATS圍手術(shù)期的特點(diǎn)是手術(shù)時(shí)間短、術(shù)中失血少、引流時(shí)間短、住院時(shí)間短[30]，這使得患者的康復(fù)時(shí)間縮短，更容易被患者們接受。更重要的是，VATS術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的概率更低，患者的術(shù)后康復(fù)效果更佳。這與胸腔鏡手術(shù)微創(chuàng)的特點(diǎn)有關(guān)。微小的切口和在沒有任何肋骨擴(kuò)張的情況下實(shí)現(xiàn)癌癥組織的切除在理論上有助于減少術(shù)后疼痛，從而術(shù)后肺功能（第1秒用力呼氣容積和用力肺活量）保存得更好，這對(duì)恢復(fù)和減少并發(fā)癥是有益的[31]。再者胸腔鏡方式引發(fā)的炎癥反應(yīng)和免疫抑制較少。研究顯示VATS肺葉切除術(shù)與術(shù)后釋放的炎癥（IL-6、IL-8）和抗炎癥細(xì)胞因子（IL-10）的釋放都減少，這可能是VATS術(shù)后肺炎發(fā)生率降低的一個(gè)重要原因[32]。Leaver等[33]發(fā)現(xiàn)VATS患者術(shù)后淋巴細(xì)胞氧化、自然殺傷細(xì)胞和CD4淋巴細(xì)胞水平較高。這表明，與胸腔鏡手術(shù)相比，微創(chuàng)手術(shù)后免疫抑制較傳統(tǒng)的開胸手術(shù)下降。最后從遠(yuǎn)期效果來看，VATS術(shù)后五年生存率高于傳統(tǒng)開胸手術(shù)，表明VATS治療的長期療效優(yōu)于開胸手術(shù)[34]。

2.4 加速康復(fù)外科在電視輔助胸腔鏡中的應(yīng)用

手術(shù)后加速康復(fù)（ERAS）概念的第一位倡導(dǎo)者和實(shí)踐者是丹麥的Kehlet博士[35]。目前該理論已被廣泛地應(yīng)用于臨床外科各個(gè)專業(yè)。其措施主要包含入院前的患者教育和管理，識(shí)別可能受益于術(shù)前運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的患者，微創(chuàng)手術(shù)，胸腔引流和排尿管理，最佳疼痛控制和早期下床活動(dòng)預(yù)防靜脈血栓栓塞等[36]。加速康復(fù)外科的本質(zhì)是減輕對(duì)醫(yī)療壓力的反應(yīng)，快速恢復(fù)患者的生理功能，包括圍手術(shù)期的多個(gè)學(xué)科和聯(lián)系，是一系列綜合措施的綜合創(chuàng)新模式，強(qiáng)調(diào)跨學(xué)科合作和多式聯(lián)運(yùn)醫(yī)療[37]。近年來，隨著VATS技術(shù)的不斷發(fā)展，肺癌根治術(shù)進(jìn)入了一個(gè)更加微創(chuàng)、精準(zhǔn)、改進(jìn)的時(shí)代，大大減少了手術(shù)創(chuàng)傷和壓力應(yīng)激，這是ERAS概念在胸腔鏡肺外科圍手術(shù)期領(lǐng)域逐步引入和普及的核心和基礎(chǔ)[38]。在胸腔鏡手術(shù)中，加速康復(fù)外科理念常用于肺癌患者的圍手術(shù)期管理，可以讓患者在微創(chuàng)手術(shù)的基礎(chǔ)上盡快拔除胸管，從而降低肺部感染等術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)病率，改善與健康相關(guān)的生活質(zhì)量（health-related quality of life，HRQoL）[39-40]。應(yīng)用加速康復(fù)，一方面減輕了患者痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，另一方面提高了病區(qū)床位周轉(zhuǎn)率，節(jié)約了醫(yī)療資源，具有重要的推廣價(jià)值。

3 預(yù)防

肺癌高死亡率的主要原因是大多數(shù)患者在疾病晚期出現(xiàn)癥狀時(shí)才前往醫(yī)療結(jié)構(gòu)就診[41]。如此晚的診斷是由于缺乏特定的臨床癥狀和缺乏早期發(fā)現(xiàn)的有效方法，以及需要采用侵入性技術(shù)獲得組織樣本，往往推遲確診[42]。低劑量計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）是一種可用的篩查測試，但只推薦給高危重度吸煙者。它可能產(chǎn)生假陽性結(jié)果或過度診斷，以及存在重復(fù)暴露于輻射的潛在危害。近年來的大量研究表明，在血液和其他體液中循環(huán)的microRNA作為非侵襲性肺癌的生物標(biāo)志物具有巨大的潛力。然而，盡管有大量已發(fā)表的研究和針對(duì)臨床應(yīng)用的努力，體液中microRNA作為肺癌無創(chuàng)腫瘤標(biāo)記物的目標(biāo)還遠(yuǎn)未實(shí)現(xiàn)[43]。

針對(duì)這一現(xiàn)象，需要針對(duì)肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素從預(yù)防開始。預(yù)防肺癌的首要任務(wù)是戒煙。我們每個(gè)人都應(yīng)該遵守相關(guān)的法律法規(guī)，樹立戒煙意識(shí)，提高自制力，在任何情況下都互相控制。政府有關(guān)部門要加強(qiáng)立法，降低煙草的產(chǎn)量及提高香煙的零售價(jià)。社交媒體應(yīng)該宣傳吸煙的危害，讓人們遠(yuǎn)離香煙。應(yīng)對(duì)大氣污染，政府必須引領(lǐng)轉(zhuǎn)變傳統(tǒng)生產(chǎn)方式，將高污染企業(yè)轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)保高效的高科技企業(yè)，要嚴(yán)格遵守室內(nèi)禁止吸煙的規(guī)定，減少二手煙的暴露。盡量使用環(huán)保燃料進(jìn)行烹飪，從而減少室內(nèi)污染物和有害物質(zhì)的吸入。目前呼吸系統(tǒng)職業(yè)病發(fā)病率逐年增加，有關(guān)部門要加強(qiáng)勞動(dòng)保護(hù)措施，政府要定期組織對(duì)高危行業(yè)和高危人群進(jìn)行肺癌排查。肺癌的有效預(yù)防需要個(gè)人、家庭、社會(huì)和政府的團(tuán)結(jié)合作。

4 總結(jié)與展望

醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步使許多先進(jìn)的手術(shù)器械成為可能，用于微創(chuàng)概念的開發(fā)和應(yīng)用。對(duì)于肺癌的治療，與常規(guī)開胸手術(shù)相比，胸腔鏡手術(shù)以其創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、遠(yuǎn)期效果明確等優(yōu)點(diǎn)得到了廣泛認(rèn)可，并迅速取代了一些常規(guī)手術(shù)技術(shù)。近年來，單孔胸腔鏡及由此發(fā)展而來的劍突下入路胸腔鏡也因手術(shù)切口少、術(shù)后恢復(fù)效果好而得到廣泛應(yīng)用。在今后的治療中，如何在以VATS為代表的微創(chuàng)外科中更好地融合ERAS理念，是未來微創(chuàng)治療肺癌的新目標(biāo)，值得進(jìn)一步探索和展望。需要注意的是，盡管胸腔鏡治療肺癌目前取得了很好的效果，但這僅對(duì)于早期肺癌來說。降低肺癌死亡率的根本措施，還是要從預(yù)防肺癌的危險(xiǎn)因素出發(fā)，需要個(gè)人，社會(huì)和政府的共同努力。