結(jié)直腸癌組織病理學(xué)的研究進展

楊志剛

天津市寶坻區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 （天津 301800）

近年來，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率呈逐年升高趨勢，居所有惡性腫瘤的第3位，病死率處于第5位。據(jù)2020年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的全球最新惡性腫瘤報告的數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌發(fā)病率占所有惡性腫瘤的10%，病死率占9.4%，位居第2位[1]。早期診斷、盡早治療，及早處理結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移，是臨床亟需解決的問題。同時，醫(yī)學(xué)界也在不斷探索新的治療方法，以取得更好的治療效果。本研究主要介紹結(jié)直腸癌早期組織病理學(xué)特征及腫瘤轉(zhuǎn)移狀況，論述結(jié)直腸癌的治療方法，現(xiàn)報道如下。

1 結(jié)直腸癌組織病理學(xué)特征

結(jié)直腸癌在消化內(nèi)鏡下可見隆起型（I 型）、平坦型（Ⅱ型）。I 型分為蒂型（Ip）、亞蒂型（Isp）、廣基型（Is）。Ⅱ型分為表面隆起型（Ⅱa）、平坦型（Ⅱb）、凹陷型（Ⅱc）及側(cè)向發(fā)育腫瘤（laterally spreading tumor，LST）。其中0～I 型與0～Ⅱa 型的界限為鏡下見病灶隆起高度達到2.5 mm，Ⅱc 型的界限為病灶凹陷深度達到1.2 mm。LST 為表淺性結(jié)直腸腫瘤病變，直徑≥10 mm，沿腸壁側(cè)向擴展，并非垂直性生長，根據(jù)表面形態(tài)可分為顆粒型與非顆粒型。

結(jié)直腸癌病理分型為乳頭狀腺癌、管狀腺癌、黏液腺癌、印戒細胞癌、未分化癌、腺鱗癌、鱗狀細胞癌等[2]。通常按照結(jié)直腸癌浸潤深度將腫瘤類型分為黏膜內(nèi)癌、黏膜下癌，其中黏液下癌分為Sm1、Sm2、Sm3，分別為腫瘤浸潤黏膜下層上1/3、中1/3、下1/3[3]。

2 結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移

2.1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

早期結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要受腫瘤浸潤深度、分化程度及淋巴管侵犯等因素的影響。結(jié)直腸癌黏膜無淋巴管結(jié)構(gòu)，當(dāng)腫瘤局限于黏膜層時，不易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；當(dāng)腫瘤細胞侵犯黏膜下層，其浸潤程度越高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率越大。姚駿鵬等[4]研究報道，低分化組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為83.1%，高于中、高分化組的58.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明低分化腫瘤是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。因此，通過明確腫瘤類型對預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有一定意義。

2.2 肝、肺轉(zhuǎn)移

肝臟、肺臟是結(jié)直腸癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，其中肝臟轉(zhuǎn)移率為15.0%～25.0%，肺臟轉(zhuǎn)移率僅次于肝臟，為5.0%～15.0%[5-6]。由于大部分腸系膜靜脈血流回流時，通常會經(jīng)過門脈系統(tǒng)，此時當(dāng)結(jié)直腸癌發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，腫瘤細胞脫落經(jīng)血液循環(huán)最先累及的是肝臟，其次是肺臟。結(jié)直腸癌發(fā)生肝、肺轉(zhuǎn)移表明腫瘤已進入晚期，此時不僅會增加治療難度，患者的生存率亦較低。

3 結(jié)直腸癌的治療

3.1 腹腔鏡手術(shù)

以手術(shù)為主的綜合療法一直是治療有手術(shù)適應(yīng)證結(jié)直腸癌患者的首選方法，尤其是微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展使腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)成為結(jié)直腸癌手術(shù)治療的主流趨勢。龍攀等[7]的研究表明，經(jīng)腹腔鏡或開腹手術(shù)治療的結(jié)直腸癌患者的術(shù)后遠期生命質(zhì)量及術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況相近。Tan 等[8]開展了一項系統(tǒng)性評價研究，結(jié)果顯示，腹腔鏡原發(fā)腫瘤姑息性切除術(shù)用于Ⅳ期結(jié)直腸癌是安全可行的，可加快患者術(shù)后康復(fù)速度。目前，腹腔鏡手術(shù)方法較多，其中，全腹腔鏡手術(shù)無需做其他手術(shù)切口，而是在腹腔鏡下做腸段切除及吻合術(shù)；單孔腹腔鏡手術(shù)是在人體做單一切口，置入相應(yīng)的腹腔鏡器械，以此切除腫瘤病灶，該術(shù)式可縮小手術(shù)切口，減輕術(shù)后疼痛。

沈育鋒和嚴斌[9]的研究表明，與腹腔鏡輔助手術(shù)比較，采用手輔助腹腔鏡手術(shù)可縮短手術(shù)時間，減少術(shù)中出血量；但腹腔鏡輔助手術(shù)具有術(shù)后排氣時間短、疼痛輕的優(yōu)點，因此臨床需根據(jù)患者病情選擇合理的手術(shù)方法，并掌握腹腔鏡手術(shù)禁忌證。腹腔鏡手術(shù)禁忌證具體如下：（1）晚期結(jié)直腸癌，腫瘤侵犯鄰近臟器及組織；（2）伴有嚴重的重要臟器性疾病，無法接受手術(shù)；（3）伴嚴重感染，無法耐受長時間氣腹；（4）合并妊娠、腹腔內(nèi)廣泛粘連、病理學(xué)肥胖等無法實施腹腔鏡手術(shù)；（5）伴門靜脈高壓、凝血障礙等無法控制的出血；（6）因伴腸梗阻導(dǎo)致的腹膜炎[10]。

由于結(jié)直腸癌在確診后多進展至晚期，伴有肺轉(zhuǎn)移或肝轉(zhuǎn)移。此時對伴肺轉(zhuǎn)移或肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者采用手術(shù)治療時，應(yīng)掌握手術(shù)適應(yīng)證。結(jié)直腸癌伴肺轉(zhuǎn)移患者手術(shù)適應(yīng)證具體如下：（1）術(shù)前需準確評估腫瘤范圍，分辨其解剖部位，可完整切除，切除后肺功能無較大影響；（2）原發(fā)性病灶切除可達到根治性R0切除的目的；（3）肺外切除時，對肺轉(zhuǎn)移病灶的切除無影響。結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者手術(shù)適應(yīng)證具體如下：（1）原發(fā)病灶具有根治性切除術(shù)的指征；（2）可進行R0切除，所殘存的功能性肝組織不影響人體功能，且殘留體積超過30%；（3）患者健康狀況良好，無影響肝轉(zhuǎn)移灶切除的疾病。

3.2 新輔助化療

對于局部進展期結(jié)直腸癌患者，臨床常采用新輔助化療，旨在提高患者的生命質(zhì)量及術(shù)后保肛率，降低腫瘤分期，使其能更好地接受手術(shù)。陳卓林等[11]在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)前采用了新輔助化療，新輔助化療組腫瘤復(fù)發(fā)率明顯降低，但會增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，延長恢復(fù)時間，仍需臨床進一步探討。王立軍等[12]對結(jié)直腸癌同時性肝轉(zhuǎn)移患者完成了1～15個周期的新輔助化療（分別采用奧沙利鉑、伊立替康為主的化療方案）后再行手術(shù)，結(jié)果顯示，新輔助化療組1、3年無進展生存率為51.0%、23.4%，均高于直接手術(shù)組的39.5%、11.5%，使患者獲得了更長的疾病控制時間，但整體總生存時間獲益不明顯。因此，新輔助化療仍可作為局部進展期結(jié)直腸癌的研究方向，但對于術(shù)前結(jié)直腸癌的準確分期以及過度治療情況，仍需臨床進一步探討。

3.3 靶向藥物維持治療

靶向藥物治療分為抗血管生成藥物與表皮生長因子受體抑制劑。貝伐珠單抗、阿柏西普是常用的抗血管生成藥物。韓建雄等[13]的研究中分別采用貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康方案或奧沙利鉑方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，兩種化療方案效果相當(dāng)，主要為中度不良反應(yīng)，患者均可耐受，可作為理想的化療方案。但Aparicio 等[14]的研究表明，F(xiàn)OLFIRI化療后經(jīng)貝伐珠單抗單藥維持治療并未顯著改善轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的無進展生存期及總體生存率，故臨床仍需進一步探討。阿柏西普是一種新型的抗血管生成藥物。Chibaudel 等[15]對晚期結(jié)直腸癌患者采用奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶、亞葉酸鈣與阿柏西普誘導(dǎo)治療的方案，隨后用氟嘧啶和阿柏西普維持治療，患者中位無進展生存期為9.3個月，1年無進展生存率為36.1%，1年生存率為79.6%。但關(guān)于阿柏西普應(yīng)用于結(jié)直腸癌患者化療的研究報道較少，后續(xù)仍需更多、更廣泛地研究予以進一步證實。西妥昔單抗、帕尼單抗及厄洛替尼是常用的表皮生長因子受體抑制劑。寧真真[16]的研究中采用西妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱加奧沙利鉑對晚期結(jié)直腸癌患者進行化療，較單純化療方案相比，聯(lián)合方案治療有效率（67.86%）、疾病控制率（85.71%）均高于單一化療的46.43%、71.43%，2年生存率（64.29%）高于單一化療的35.71%。臨床在對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進行靶向治療時，常聯(lián)合西妥昔單抗、阿帕替尼等化療藥物治療。俞悅等[17]的研究中采用西妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，結(jié)果顯示，中位治療時間為18（6～26）周，一線治療總有效率為60.1%，疾病控制率為92.2%。石莉莉等[18]采用阿帕替尼后線治療標準方案失敗的晚期結(jié)直腸癌患者，結(jié)果顯示，患者的客觀緩解率為11.11%，疾病控制率為77.78%。但關(guān)于帕尼單抗及厄洛替尼應(yīng)用于結(jié)直腸癌患者化療的報道較少，后續(xù)臨床仍需進一步進行探討，以探索出一種理想的、切實可行的治療方案。

3.4 化療方案

化療是結(jié)直腸癌術(shù)后患者或晚期腫瘤患者必要的治療方案，化療藥物包括5-氟尿嘧啶、卡培他濱、替吉奧等。張音潔等[19]對比了5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合伊立替康和奧沙利鉑方案與卡培他濱聯(lián)合伊立替康和奧沙利鉑方案用于晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療效果，結(jié)果顯示，兩種化療方案的客觀緩解率、中位無疾病進展期比較均無明顯差異，3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為33.3%、46.4%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此兩種化療方案均可作為治療結(jié)直腸癌患者的主要方案。對于晚期結(jié)直腸癌患者，臨床多采用化療延長其生存時間。蔣勁松等[20]將卡培他濱節(jié)拍化療維持治療應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，結(jié)果顯示，患者無進展生存期為5.7個月，無1例患者出現(xiàn)3～4級嚴重不良反應(yīng)。張伶俐等[21]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑的治療方案比較，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療結(jié)直腸癌患者的安全性更高，且血小板減少、腎功能異常、手足綜合征的發(fā)生率較低。由以上可知，化療是治療結(jié)直腸癌患者的主要方法，但治療時間、維持方案等仍需進一步研究。

3.5 結(jié)直腸癌新輔助免疫治療

免疫治療是近年來提出的一種用于結(jié)直腸患者的新輔助治療方法。由于腫瘤內(nèi)部免疫檢查點表達數(shù)量較多，將其作為靶標細胞，予以有效的免疫治療，可誘導(dǎo)持久、顯著的抗腫瘤效應(yīng)；同時，術(shù)前誘導(dǎo)的系統(tǒng)性免疫反應(yīng)促使機體產(chǎn)生相應(yīng)的長期免疫機制，因而能預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，使手術(shù)切除成為可能。程康文等[22]探討錯配修復(fù)蛋白在直腸癌中的表達及其對新輔助放化療敏感性的預(yù)測價值，結(jié)果表明，存在錯配修復(fù)蛋白缺失是影響患者治療效果的主要因素，可將錯配修復(fù)蛋白的表達狀態(tài)作為直腸癌患者新輔助化療療效的預(yù)測指標。Chalabi 等[23]的研究中采用塞來昔布治療7例錯配修復(fù)蛋白表達完整患者，并采用納武利尤單抗+伊匹木單抗治療20例錯配修復(fù)蛋白缺失患者，結(jié)果表明，錯配修復(fù)蛋白缺失患者均有病理反應(yīng)，19例患者存活腫瘤不足10%，且在隨訪期均為無瘤生存。因此，免疫新輔助化療對結(jié)直腸癌患者具有一定治療效果，而錯配修復(fù)蛋白基因缺陷及蛋白功能異常會使DNA 合成中出現(xiàn)新的抗原，且具有免疫原性，故能提高對腫瘤的治療效果。

4 總結(jié)與展望

隨著診療技術(shù)的不斷發(fā)展，結(jié)直腸癌的早期檢出率及病理分型準確率明顯提高，為臨床治療奠定了堅實基礎(chǔ)。近年來，結(jié)直腸癌的治療方案取得了重要進展，使手術(shù)、化療、生物靶向等治療方法得到明顯改進，并在很大程度上提高了患者的遠期生存率，并有助于延長生存時間。此外，精準醫(yī)學(xué)模式通過向患者提供量身定制的醫(yī)療服務(wù)，明顯優(yōu)化了腫瘤患者的臨床治療策略。但有關(guān)惡性腫瘤精準治療的研究仍處于初級階段，如何通過創(chuàng)新治療方案延長惡性腫瘤患者的生存時間，提高遠期生存率，仍是當(dāng)今醫(yī)務(wù)工作者需重點研究的課題。