唐菊 綜述 尚利華 審校

近年來，基于免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)的免疫治療已成為多種惡性腫瘤的有效治療方法，尤其在非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌(Renal cell carcinoma，RCC)等實體瘤中療效顯著[1-4]，但僅有部分患者能從免疫治療中獲益[5]，部分患者甚至在使用ICIs治療后發(fā)生超進(jìn)展[6]。因此，更加精確地識別免疫治療受益人群是目前臨床應(yīng)用ICIs亟待解決的問題。

由于腫瘤異質(zhì)性、微環(huán)境復(fù)雜性、標(biāo)本可及性等因素，目前用于預(yù)測ICIs療效的生物標(biāo)記物如PD-L1的表達(dá)、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(Tumor infiltrating lymphocyte，TIL)、腫瘤突變負(fù)荷(Tumor mutational burden，TMB)等均有一定局限性[7-8]。因此，尋找全面、便捷和可靠的標(biāo)志物是目前免疫治療領(lǐng)域關(guān)注的熱點問題。目前有研究探索了患者的臨床特征與免疫治療之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)體重指數(shù)(Body mass index，BMI)與免疫治療預(yù)后相關(guān)。本文主要針對腫瘤患者BMI與ICIs療效關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并探索BMI用于預(yù)測腫瘤免疫治療療效的潛力。

1 NSCLC

最近幾項主要針對歐美人群的研究證實[9-11]，在接受免疫治療的NSCLC患者中，肥胖者預(yù)后更好與患者接受免疫治療的線數(shù)無關(guān)，Kichenadasse等[12]為上述結(jié)論提供了有力的證據(jù)，此項研究數(shù)據(jù)來源為Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(包含一線、二線及以上使用免疫治療的研究)，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠，遺漏信息少，因此結(jié)論的準(zhǔn)確性高。其結(jié)果顯示，與正常組(BMI<25 kg/m2)相比，超重組(BMI為25～29.9 kg/m2)(HR=0.79，95%CI：0.63～0.99，P<0.001)和肥胖組(BMI≥30 kg/m2)(HR=0.68，95%CI：0.49～0.95，P<0.001)生存獲益明顯，在PD-L1表達(dá)≥50%的患者中，這種獲益更加顯著(超重組：HR=0.59，95%CI：0.38～0.90，肥胖組：HR=0.46，95%CI：0.24～0.88，P<0.001)。Cortellini等[13]針對接受免疫治療的NSCLC患者研究也證實，在PD-L1表達(dá)≥50%的患者中，高BMI與客觀緩解率(Objective response rate，ORR)、無進(jìn)展生存期(Progression-free survival，PFS)以及總生存期(Overall survival，OS)顯著改善有關(guān)。

考慮到種族差異，在亞洲人群也有相關(guān)研究。一項在日本進(jìn)行的大規(guī)?；仡櫺匝芯縖14]，將患者分為一線(隊列1)和二線及以上接受免疫治療(隊列2)兩個隊列，發(fā)現(xiàn)高BMI(BMI≥22 kg/m2)帶來的生存優(yōu)勢僅存在于隊列2(中位PFS：3.7個月vs.2.8個月，P=0.036；中位OS：15.4個月vs.13.5個月，P=0.021)。值得注意的是，隊列1中納入的患者PD-L1表達(dá)均≥50%，然而隊列1中并未觀察到BMI與ICIs療效之間有相關(guān)性，這與上述在歐美人群中得出的結(jié)論相反。此外，這項研究發(fā)現(xiàn)在隊列2中，PD-L1表達(dá)≥50%的患者中位PFS為9.4個月，而高BMI(BMI≥22 kg/m2)且PD-L1表達(dá)≥50%的患者中位PFS達(dá)到了17個月，較前者延長了近8個月，這提示BMI聯(lián)合PD-L1表達(dá)狀態(tài)能更好地預(yù)測ICIs的療效。一項在中國肺鱗癌患者中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)[15]，一線接受ICIs聯(lián)合化療的患者，高BMI組(BMI≥23.2 kg/m2)的PFS和OS均顯著優(yōu)于低BMI組(BMI<23.2 kg/m2)(中位PFS：7.72個月vs.4.83個月，HR=0.232，95%CI：0.011～0.483；中位OS：18.1個月vs.13.9個月，HR=0.148，95%CI：0.069～0.318，P<0.001)。

上述結(jié)果有所差異的可能原因如下：(1)BMI切點值存在較大差異；(2)在亞洲人群中進(jìn)行的兩項研究樣本量較少(分別為84例和61例)，因此檢測差異的統(tǒng)計學(xué)效力不足；(3)BMI對免疫治療療效的影響存在種族差異；(4)BMI與免疫治療療效的關(guān)系受不同治療策略的影響(是否聯(lián)合化療，使用不同類型的ICIs)。

雖然現(xiàn)有結(jié)果表明，總體上高BMI與NSCLC免疫治療的良好預(yù)后相關(guān)，但這些研究結(jié)果并不能作為NSCLC患者在接受免疫治療前進(jìn)行增肥的依據(jù)，腫瘤患者健康的飲食管理仍是很有必要的。上述研究的主要目的在于為患者免疫治療提供參考依據(jù)，但目前相關(guān)研究的BMI界值范圍較大，且在不同種族、NSCLC的不同類型以及不同ICIs中可能存在不同效應(yīng)，因此對臨床的指導(dǎo)作用有限。在后續(xù)的研究中，有必要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行亞組分析并將BMI界值更加細(xì)化進(jìn)一步進(jìn)行研究。

2 黑色素瘤

在接受ICIs治療的黑色素瘤患者中，BMI與患者預(yù)后的關(guān)系存在明顯分歧。部分研究發(fā)現(xiàn)[16-18]，高BMI是患者接受免疫治療的良好預(yù)后因素，其中Mcquade等[18]對納入了多項Ⅲ期臨床試驗的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，接受免疫治療男性肥胖者(BMI≥30 kg/m2)的PFS和OS均優(yōu)于非肥胖者(BMI<25 kg/m2)(PFS：HR=0.63，95%CI：0.45～0.88；OS：HR=0.55，95%CI：0.32～0.93)，而在女性患者中未發(fā)現(xiàn)BMI與免疫治療療效有關(guān)。而Donnelly等[19]發(fā)現(xiàn)，高BMI可能預(yù)示著較差的預(yù)后，此項研究中二線及以上接受免疫治療的患者，從生存曲線可見肥胖與較差的PFS和OS相關(guān)，但無統(tǒng)計學(xué)意義，而在一線治療中，BMI與免疫治療療效之間不存在關(guān)聯(lián)，且以上結(jié)果無性別差異。Rutkowski等[20]則發(fā)現(xiàn)無論在一線治療還是在二線及以上接受免疫治療，不同BMI分組患者的OS、PFS以及疾病控制率(Disease control rate，DCR)均無統(tǒng)計學(xué)差異，進(jìn)一步針對性別以及不同ICIs的亞組分析也未發(fā)現(xiàn)兩者之間存在相關(guān)性。

探析上述結(jié)果差異的原因：(1)各項研究對于肥胖的定義不同，分組方法有差異；(2)CTLA-4抑制劑與PD-1抑制劑治療腫瘤的機(jī)制略有不同[21-22]，但以上研究中僅Donnelly等[19]針對不同藥物進(jìn)行亞組分析，因此無法比較BMI與免疫療效的差異是否是藥物類型不同所致；(3)據(jù)報道，肥胖與Breslow厚度增加有關(guān)[23]，這表明黑色素瘤患者中肥胖者的生物侵襲性更高，黑色素瘤肥胖小鼠模型數(shù)據(jù)表明，體重減輕可以逆轉(zhuǎn)黑色素瘤的侵襲性[24]，而上述研究均未對治療過程中的BMI變化進(jìn)行縱向分析，因此無法排除治療過程中患者體重變化對預(yù)后的影響。綜上，BMI對黑色素瘤免疫治療臨床結(jié)局的影響有待更多的基礎(chǔ)研究以及臨床研究驗證。

3 RCC

在接受靶向和手術(shù)治療的腎癌患者中，高BMI預(yù)示著良好的預(yù)后[25-26]。隨著免疫治療的普及，在腎癌免疫治療中也開展了相關(guān)研究，但BMI對RCC免疫治療療效的影響還沒有明確的共識。

一方面，高BMI可能與較好的預(yù)后相關(guān)。De Giorgi等[27]的一項回顧性研究納入了313例二線及以上接受免疫治療的RCC患者，發(fā)現(xiàn)BMI<25 kg/m2是OS的獨立預(yù)測因子(HR=1.59，95%CI：1.10～2.30，P<0.001)。另一項研究[28]納入了一線和二線及以上應(yīng)用ICIs治療的RCC患者，發(fā)現(xiàn)高BMI帶來的生存獲益仍然存在(HR=0.87，95%CI：0.79～0.96，P=0.007)。然而Sanchez等[29]在對129例接受免疫治療的患者進(jìn)行分析時，并沒有發(fā)現(xiàn)BMI與免疫治療療效之間存在相關(guān)性。研究者進(jìn)一步對這些患者的病理組織進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)BMI差異較大的患者腫瘤周圍脂肪組織免疫細(xì)胞浸潤的程度并沒有明顯差異，這進(jìn)一步支持了上述結(jié)論。

另一方面，最近的一項研究發(fā)現(xiàn)[30]，接受免疫治療的非肥胖患者(BMI<30 kg/m2)表現(xiàn)出更好的生存優(yōu)勢(PFS：HR=0.54，95%CI：0.31～0.95，P=0.0322；OS：HR=0.48，95%CI：0.24～0.96，P=0.0371)。同時，這項研究還測定了患者血液中CD8+TILs的PD-1表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)與非肥胖者相比，肥胖患者外周血中激活的PD-1+CD8+TILs的百分比顯著降低，這也進(jìn)一步支持肥胖患者免疫治療效果較差的結(jié)論。以上研究均是小樣本回顧性研究，這可能是結(jié)論存在差異的主要原因，且由于肥胖本身具有微環(huán)境及代謝的復(fù)雜性，這也可能導(dǎo)致上述不同的結(jié)果。因此，仍然需要更加詳細(xì)的分層分析以及更深入的機(jī)制探索。

4 其它

目前關(guān)于BMI與免疫治療療效的研究多集中在上述三種惡性腫瘤。在消化道腫瘤中也有少量報道。Fan等[31]針對接受免疫治療的胃癌以及結(jié)腸癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，BMI<18.5 kg/m2是OS的獨立預(yù)測因子(HR=0.176，95%CI：0.082～0.377，P<0.001)，但該項研究為小樣本回顧性研究，且BMI<18.5 kg/m2與惡病質(zhì)相關(guān)，因此結(jié)論缺乏準(zhǔn)確性。

關(guān)于BMI與免疫治療關(guān)系的生物學(xué)機(jī)制尚在探索階段。目前，研究者認(rèn)為主要與瘦素相關(guān)。據(jù)報道，瘦素受體下游的一個主要轉(zhuǎn)錄因子STAT3在PD-1的啟動子區(qū)域有固定的結(jié)合位點，因此瘦素可推動PD-1在腫瘤中的表達(dá)[32-33]，而PD-1介導(dǎo)的T細(xì)胞功能障礙和PD-1表達(dá)增加可使腫瘤對免疫檢查點封鎖更加敏感，而肥胖者血漿瘦素水平較高[34]，因此肥胖者對ICIs的反應(yīng)更好。此外，Wang等[35]以飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠為模型探索了肥胖與免疫治療之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)瘦素與免疫治療中被活化的T細(xì)胞或CAR-T細(xì)胞上的瘦素受體結(jié)合有助于增強(qiáng)T細(xì)胞的功能，從而提高ICIs的療效。

5 小結(jié)與展望

BMI與ICIs治療惡性腫瘤的療效相關(guān)，眾多臨床研究結(jié)果顯示出BMI用于指導(dǎo)臨床ICIs應(yīng)用的可能性，但上述結(jié)論距離BMI指導(dǎo)ICIs的臨床應(yīng)用仍存在一定距離。目前許多研究沒能考慮臨床混雜因素，如基因突變、PD-L1陽性、治療時間以及疾病負(fù)擔(dān)等，這在一定程度上影響了研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。由于方案設(shè)計存在差異、患者基線特征不平衡等，不同結(jié)論之間也無法更好地比較。此外，目前研究多為針對BMI基線研究，而患者在治療過程中體重會發(fā)生變化，這些變化對于免疫治療療效的意義尚不明確。為了更精準(zhǔn)地篩選臨床獲益人群，BMI的界定閾值也有待進(jìn)一步確定。因此，在未來的研究中，有必要將基線BMI以及免疫治療過程中BMI的變化作為分層因素進(jìn)一步探討其價值。