胃癌術(shù)后預(yù)后影響因素研究進展

李慧芝，王道存，岳盼盼，賈慧雨

(1.濮陽市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 濮陽 457000； 2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003)

胃癌是發(fā)病率和病死率均較高的一種消化道惡性腫瘤，其發(fā)病率在全球居第5位，病死率居第3位[1]。在我國常見惡性腫瘤中，胃癌的發(fā)病率居第3位，病死率居第2位[2]。早期胃癌具有隱匿性，臨床易被忽略，確診時患者大多已處于進展期，預(yù)后較差。目前外科手術(shù)是胃癌的首選治療方式，術(shù)前結(jié)合各種影響胃癌預(yù)后的因素對術(shù)后預(yù)后進行預(yù)測，有助于選擇合適的方法，有利于改善患者的生活質(zhì)量。胃癌術(shù)后預(yù)后的影響因素較多，主要包括患者相關(guān)因素(性別、年齡、體質(zhì)指數(shù))、腫瘤相關(guān)因素(腫瘤位置、形態(tài)學(xué)分型、組織學(xué)分型、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、脈管浸潤、周圍神經(jīng)浸潤、癌結(jié)節(jié)、分子標志物)、治療相關(guān)因素(手術(shù)方式以及術(shù)前術(shù)后輔助治療)等[3-4]。胃癌預(yù)后影響因素相關(guān)研究主要集中在病理因素及臨床因素，其中關(guān)于腫瘤組織學(xué)分型、浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等腫瘤相關(guān)因素的研究較多，對胃癌的術(shù)后預(yù)后影響結(jié)論較為統(tǒng)一。近年隨著國內(nèi)外研究者的不斷探索，其他因素(脈管浸潤、周圍神經(jīng)浸潤及癌結(jié)節(jié)等)開始受到廣泛關(guān)注，分子標志物成為研究熱點之一，且基于分子標志物研究提出的分子靶向治療也備受關(guān)注?，F(xiàn)就胃癌術(shù)后預(yù)后影響因素的研究進展予以綜述，以為臨床醫(yī)師提供參考。

1 患者相關(guān)因素

1.1年齡及性別 我國胃癌發(fā)病人群主要集中在中老年人，有研究將年齡≤40歲的胃癌定義為青年胃癌，統(tǒng)計顯示青年胃癌占同期胃癌患者總數(shù)的9.97%[5]。青年胃癌多數(shù)累及全胃，以BorrmannⅣ型較為常見，組織學(xué)類型差、分化程度低，發(fā)現(xiàn)時一般處于晚期，但患者器官功能及身體狀態(tài)較老年患者良好，故預(yù)后甚至較中老年患者更好[6]。一般認為胃癌患者以男性居多，但有文獻報道年齡越小，女性患者比例越高，且BorrmannⅣ型、分化程度低、轉(zhuǎn)移能力強的胃癌細胞中雌激素受體表達水平較高[7-9]。因此，青年胃癌患者中女性較多，預(yù)后較差，可能與女性激素周期性變化有關(guān)。但目前關(guān)于性別對胃癌患者術(shù)后預(yù)后影響的報道較少，性別在胃癌預(yù)后中的作用機制需進一步探究。

1.2體質(zhì)指數(shù) 關(guān)于體質(zhì)指數(shù)與胃癌術(shù)后預(yù)后的關(guān)系，有學(xué)者認為超重患者預(yù)后不佳，其研究結(jié)果提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目隨體質(zhì)指數(shù)的升高而增加，且與正常體重組及低體重組相比，超重組患者5年生存率最低[10]。也有學(xué)者認為，體重過低患者營養(yǎng)狀況較差、營養(yǎng)儲備量較少、免疫力下降，導(dǎo)致其抗腫瘤能力下降及預(yù)后不佳[11]。另有研究顯示，體質(zhì)指數(shù)是影響胃癌患者預(yù)后的獨立危險因素，低體重組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，且總生存時間短于正常體重組及超重組[12]。這與上述觀點相反，其原因可能是分期越晚的胃癌患者越容易出現(xiàn)體重下降。雖然近年關(guān)于體質(zhì)指數(shù)對胃癌術(shù)后預(yù)后影響的研究較多，但結(jié)果尚未統(tǒng)一，仍需進一步探究。

2 腫瘤相關(guān)因素

2.1腫瘤位置 近端胃癌的臨床、病理特征與遠端胃癌存在明顯差異。有研究顯示在TNM分期中，近端胃癌的腫瘤浸潤深度更嚴重，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高，且近端胃癌在組織學(xué)類型及分化程度方面均劣于遠端胃癌，5年生存率低于遠端胃癌(P<0.001)[13-15]。此外，近端胃癌的手術(shù)方式比較復(fù)雜，根治性切除率低于遠端胃癌，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率較高，這也是近端胃癌術(shù)后預(yù)后較差的因素之一[16]。綜上可知，近端胃癌與遠端胃癌術(shù)后預(yù)后差異較大，對指導(dǎo)臨床診斷及選擇治療方式有一定的幫助，但兩者存在差異的具體機制尚不明確，未來可能通過分子層面揭示其內(nèi)在機制。

2.2形態(tài)學(xué)分型 臨床中進展期胃癌最常用的分型法為Borrmann分型，其中BorrmannⅢ型(潰瘍浸潤型)、BorrmannⅣ型(彌漫浸潤型)預(yù)后較BorrmannⅠ型(結(jié)節(jié)型或息肉型)、BorrmannⅡ型(潰瘍局限型)差，且以BorrmannⅣ型預(yù)后最差[17-18]。這可能由于BorrmannⅣ型發(fā)現(xiàn)時多為晚期，分化差，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移廣泛，手術(shù)切除根治率低，術(shù)后復(fù)發(fā)率高。有研究對胃癌術(shù)后患者進行單因素和多因素分析發(fā)現(xiàn)，同一時期BorrmannⅠ、Ⅱ型胃癌的1、3、5年生存率遠高于BorrmannⅢ、Ⅳ型，且Cox回歸分析顯示Borrmann分型是胃癌預(yù)后的獨立影響因素[3]。但由于Borrmann分型主要是根據(jù)腫瘤的外觀生長狀態(tài)而劃分，可能存在各地區(qū)Borrmann分型診斷的準確率不同，因此有待推出更為翔實統(tǒng)一的標準，以便對該分型進行更深入的探索。

2.3組織學(xué)分型 組織學(xué)分型與腫瘤的生物學(xué)行為密切相關(guān)，有資料顯示，在早期胃癌中乳頭狀腺癌的5年生存率明顯低于管狀腺癌[19]。除常見的腺癌外，多種特殊類型的胃癌也受到廣泛關(guān)注，不同的組織學(xué)分型有其獨特的病理特征，可判斷胃癌患者預(yù)后及轉(zhuǎn)歸情況。胃印戒細胞癌的病理特征較為獨特，侵襲力強，預(yù)后差，崔景利等[20]研究發(fā)現(xiàn)，胃印戒細胞癌與非印戒細胞癌患者的5年生存率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。胃癌伴淋巴樣間質(zhì)是一種特殊類型的胃癌，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，預(yù)后較好；有研究報道在進展期胃癌中，伴淋巴樣間質(zhì)患者的5年生存率高于不伴淋巴樣間質(zhì)的患者(P<0.001)[21]。肝樣腺癌也被稱為產(chǎn)甲胎蛋白腺癌，具有很強的侵襲力，即使早期也可能發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且常出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，預(yù)后差[22]。胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌為臨床中較為罕見的類型，起病隱匿，診斷時多處于進展期，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移，預(yù)后差[23]。在胃癌Lauren分型中，彌漫型胃癌預(yù)后較腸型胃癌差，一項納入614例患者的Meta分析顯示，腸型胃癌患者5年生存率明顯高于彌漫型胃癌患者(P<0.001)[24]。綜上可知，胃癌的組織分型較多，關(guān)注不同的組織學(xué)分型及其特征，有助于對胃癌術(shù)后預(yù)后進行預(yù)測。

2.4浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 目前對于浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對胃癌預(yù)后的影響結(jié)論較為統(tǒng)一，一般認為腫瘤組織浸潤越深，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移越廣泛，胃癌患者預(yù)后越差[25]。有研究顯示，隨著腫瘤浸潤深度的加深，胃癌患者的5年生存率從93.5%逐漸下降為28.0%，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期為N0、N1、N2、N3期的患者術(shù)后5年生存率分別為83.3%(70/84)、63.3%(19/30)、41.2%(14/34)、19.2%(10/52)[4]。此外，一項關(guān)于胃癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)臨床病理特征的研究顯示，早期復(fù)發(fā)組與晚期復(fù)發(fā)組癌組織浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示癌組織浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與胃癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[26]。因此，癌組織浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均是胃癌術(shù)后預(yù)后的重要影響因素，可以作為判斷胃癌是否早期復(fù)發(fā)及評價預(yù)后的重要指標，應(yīng)予以重視。

2.5脈管及周圍神經(jīng)浸潤 脈管浸潤包括血管及淋巴管的浸潤，被認為是發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個征象，且對腫瘤的復(fù)發(fā)及預(yù)后有重要作用。關(guān)于早期胃癌的研究顯示，脈管浸潤率由T1a期的1.3%上升至T1b期的10.9%，且脈管浸潤提示預(yù)后不佳，在隨訪達3年的病例中，脈管浸潤組與非脈管浸潤組的3年生存率分別為54.5%(6/11)和96.8%(181/187)[27-28]。此外，神經(jīng)浸潤也是胃癌潛在的轉(zhuǎn)移途徑。有文獻報道，神經(jīng)浸潤陽性和陰性患者的5年生存率分別為38.3%(46/120)和66.6%(591/887)(P<0.001)，且脈管浸潤患者更易出現(xiàn)周圍神經(jīng)浸潤[29]?？梢姡窠?jīng)浸潤與脈管浸潤密切相關(guān)，癌組織在擴散時可能同時侵犯脈管和周圍神經(jīng)，兩者均可反映腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移能力，因此針對脈管及周圍神經(jīng)浸潤陽性患者，術(shù)后需給予適當?shù)妮o助治療并定期隨訪。

2.6癌結(jié)節(jié) 2017年，美國癌癥聯(lián)合委員會將癌結(jié)節(jié)定義為：在胃周淋巴結(jié)引流區(qū)域內(nèi)，與胃周脂肪組織相鄰，獨立存在的腫瘤結(jié)節(jié)，且無可識別的淋巴結(jié)、淋巴管、神經(jīng)或血管結(jié)構(gòu)。據(jù)相關(guān)研究報道，胃周癌結(jié)節(jié)陽性率多為9.1%～26.7%，且癌結(jié)節(jié)陽性胃癌患者的生存期顯著短于癌結(jié)節(jié)陰性患者[30-32]。有研究對751例淋巴結(jié)陰性胃癌患者進行分析顯示，在淋巴結(jié)陰性胃癌患者中，癌結(jié)節(jié)陽性患者預(yù)后不良；該研究同時進行了不同分期的亞組分析，發(fā)現(xiàn)T1～2期癌結(jié)節(jié)陽性患者的5年生存率低于陰性患者(P<0.001)，T3～4期癌結(jié)節(jié)陽性與陰性患者的5年生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[33]。因此，癌結(jié)節(jié)陽性的病理特征更具有侵襲性，且對于淋巴結(jié)陰性及T1～2期患者尤為重要，積極輔助化療可改善癌結(jié)節(jié)陽性患者預(yù)后。

2.7分子標志物 與胃癌有關(guān)的指標類型較多，其中蛋白質(zhì)類分子標志物在臨床較為常用。人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)是一種跨膜蛋白，HER2過表達往往提示預(yù)后不良。一項Meta分析納入6 344例胃癌患者，結(jié)果顯示HER2陽性患者5年生存率低于HER2陰性患者(P<0.000 01)[34]。目前，針對HER2的藥物(如曲妥珠單抗、拉帕替尼)已廣泛應(yīng)用于臨床。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是調(diào)節(jié)控制新生血管最有效的分子，與腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。研究顯示，與VEGF低表達患者相比，VEGF高表達患者中位生存時間較短，且術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險增加[35-36]。目前與VEGF相關(guān)的靶向藥物(如雷莫蘆單抗)已在臨床實踐中證實有抗腫瘤作用。程序性細胞死亡受體1是較為主要的免疫抑制分子，程序性細胞死亡配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)是其配體之一，兩者結(jié)合后可形成免疫抑制分子信號通路，使腫瘤逃避T細胞的免疫監(jiān)視。李毓飛等[37]研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1陽性有助于評估胃癌患者短期預(yù)后，在短期隨訪14個月中，腫瘤細胞PD-L1陽性患者的預(yù)后明顯較陰性患者差(P<0.05)。在治療PD-L1陽性患者過程中，帕博利珠單抗因其安全性及有效性已成為進展期胃癌的一種治療選擇。肝細胞生長因子受體(hepatocyte growth factor receptor，HGFR/c-Met)參與細胞的再生、增殖和侵襲等過程，有文獻表明，c-Met陽性患者術(shù)后生存率低于陰性患者(P<0.001)，說明c-Met可成為一個潛在的預(yù)測胃癌患者預(yù)后的標志物[38-39]。目前與該因子相關(guān)的靶向藥物正處于臨床試驗階段，其中Onartuzumab、Rilotumumab在早期臨床試驗中獲得一定療效，有望成為治療胃癌的有效手段。還有一些蛋白類分子，如血清基質(zhì)金屬蛋白酶、上皮鈣黏素、p53等，對胃癌患者預(yù)后有預(yù)測作用，可能是胃癌較好的分子標志物。

另外，核酸生物標志物近年來受到廣泛關(guān)注，如DNA生物標志物主要著眼于單核苷酸多態(tài)性。單核苷酸多態(tài)性是指DNA序列中單個堿基的轉(zhuǎn)換、顛換、插入、缺失，相關(guān)研究指出其與胃癌的易感性、進展及預(yù)后相關(guān)，如Li等[40]發(fā)現(xiàn)，在SSBP1基因rs6976500處攜帶CG/GG基因型的胃癌患者總生存期和無復(fù)發(fā)生存期均明顯短于攜帶CC基因型的患者；Chen等[41]研究表明，CLOCK基因rs11133399位點處攜帶AA基因型的患者總生存率較高。提示單核苷酸多態(tài)性檢測可發(fā)現(xiàn)與胃癌預(yù)后相關(guān)的基因突變，在判斷疾病預(yù)后中可能起到關(guān)鍵作用。微RNA(microRNA，miRNA)是一類高度保守的內(nèi)源性非編碼小RNA，其異常表達與癌細胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，如一項涉及26個miRNA的Meta分析顯示，miR-20b、miR-125a、miR-137、miR-141、miR-146a、miR-196a、miR-206、miR-218、miR-486-5p及miR-506與胃癌患者的生存時間相關(guān)，提示miRNA可能成為預(yù)測胃癌結(jié)局的指標之一[42]。另外，其他小分子RNA、大分子RNA、表觀遺傳(如DNA甲基化)以及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性有關(guān)的分子標志物與胃癌預(yù)后的關(guān)系也備受關(guān)注。

3 治療相關(guān)因素

3.1手術(shù)根治程度 目前認為，D2根治術(shù)是治療胃癌的主要手術(shù)方式。一項Meta分析顯示，雖然標準 D2根治術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率與死亡率較D1根治術(shù)高，但分析各隨機對照臨床研究的質(zhì)量及考慮可能存在的偏倚后發(fā)現(xiàn)，由經(jīng)驗豐富的醫(yī)師實施D2根治術(shù)安全可行，且能顯著提高患者的遠期生存率[43]。與D2根治術(shù)相比，D3根治術(shù)淋巴結(jié)清掃范圍更廣，JCOG9501隨機對照臨床研究認為，D3根治術(shù)擴大淋巴結(jié)清掃意義不大[44]。基于上述研究，日本胃癌治療指南將D2根治術(shù)作為標準手術(shù)[45]。目前將D2根治術(shù)作為治療胃癌的標準手術(shù)已在國內(nèi)外達成了基本共識。

3.2手術(shù)方式 與傳統(tǒng)外科手術(shù)相比，內(nèi)鏡下切除可以在切除腫瘤的同時保留全胃，降低并發(fā)癥的發(fā)生率，提高胃癌患者生活質(zhì)量。大樣本研究發(fā)現(xiàn)，早期胃癌內(nèi)鏡下切除術(shù)后患者的5年生存率為97.1%(535/551)[46]。目前，內(nèi)鏡下切除術(shù)被認為是早期胃癌的首選治療方案。針對進展期胃癌，腹腔鏡治療近年來在臨床迅速開展，與開腹手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、更加安全，且其預(yù)后與開腹手術(shù)類似[47]。一項Meta分析顯示，胃癌腹腔鏡手術(shù)與傳統(tǒng)開腹手術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；但兩者5年生存率、復(fù)發(fā)率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)[48]，進一步證明了腹腔鏡手術(shù)的安全性及遠期療效。近年來，達芬奇機器人系統(tǒng)作為一種新興的微創(chuàng)手術(shù)方式開始逐漸應(yīng)用于臨床，其較腹腔鏡更具優(yōu)勢，在胃癌手術(shù)治療中有廣闊的應(yīng)用前景。

3.3輔助化療 輔助化療對胃癌術(shù)后預(yù)后的影響在多個臨床試驗中得到證實，如替吉奧膠囊用于胃癌輔助化療試驗[49]以進展期胃癌術(shù)后患者為研究對象，共納入1 059例患者，其中術(shù)后化療組529例、單純手術(shù)組530例，結(jié)果顯示術(shù)后化療組和手術(shù)組5年生存率分別為71.7%和61.1%，5年無復(fù)發(fā)生存率分別為65.4%和53.1%，且術(shù)后化療組的死亡和復(fù)發(fā)風(fēng)險降低。此外，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑輔助治療胃癌試驗[50]也進行了類似研究，該研究共納入1 035例患者，其中輔助卡培他濱加奧沙利鉑組(化療組)520例、單純手術(shù)組515例，結(jié)果顯示術(shù)后化療組及手術(shù)組的5年無病生存率(disease-free survival，DFS)分別為68%和53%，5年生存率分別為78%和69%?？梢娛中g(shù)聯(lián)合化療可以降低疾病的復(fù)發(fā)率及病死率，且總生存率及DFS均有改善。近年來，胃癌的新輔助化療也逐漸開始受到重視。有Meta分析顯示在可手術(shù)切除的胃癌中，圍手術(shù)期化療效果優(yōu)于單純術(shù)后化療[51]。因此，胃癌患者手術(shù)治療的同時在可以耐受的情況下提倡輔助化療。

3.4輔助放療 胃癌術(shù)后輔助放化療的積極作用首先在INT-0116試驗中得到證實，試驗將研究對象隨機分為手術(shù)聯(lián)合放化療組和單純手術(shù)組，結(jié)果顯示兩組中位總生存期分別為35個月和27個月，中位無復(fù)發(fā)生存期分別為27個月和19個月，超過10年的長期隨訪結(jié)果顯示術(shù)后放化療有較強的持續(xù)性益處[52]。但由于該試驗中部分患者未行標準D2根治術(shù)，其結(jié)果并未得到完全肯定。而胃腫瘤輔助放化療試驗入組患者均行標準D2手術(shù)，克服了INT-0116試驗術(shù)式不一致的缺點，并將單純輔助化療作為對照組，結(jié)果顯示同步放化療組與對照組的3年DFS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示同步放化療并不能顯著改善DFS；然而淋巴結(jié)陽性亞組研究顯示，同步放化療組的DFS高于單純輔助化療組[53]?？梢姡o助放療對胃癌術(shù)后預(yù)后影響結(jié)論不一，雖然胃腫瘤輔助放化療試驗顯示胃癌術(shù)后輔助放療并不能提高患者生存期，但其亞組分析尚存在很大的研究空間，需更進一步的研究明確術(shù)后輔助放療在胃癌患者綜合治療中的價值。

4 結(jié) 語

胃癌的發(fā)生和發(fā)展是一個多因素、多階段的結(jié)果，其預(yù)后與多種因素相關(guān)，主要包括患者自身情況、腫瘤分期、手術(shù)方式、手術(shù)根治程度、術(shù)后標準化病理報告、圍手術(shù)期輔助治療、分子分型等。其中胃癌分子標志物備受關(guān)注，除早期發(fā)現(xiàn)的HER2、VEGF、程序性細胞死亡受體1、PD-L1、HGFR/c-Met等指標，近年來國內(nèi)外學(xué)者利用各種新技術(shù)發(fā)掘出一大批與胃癌預(yù)后相關(guān)的腫瘤標志物，如基于生物信息學(xué)發(fā)現(xiàn)的與胃癌預(yù)后相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性、大分子RNA、小分子RNA、表觀遺傳以及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，這些分子標志物與胃癌預(yù)后關(guān)系密切，有望成為預(yù)測胃癌預(yù)后的潛在指標。作為醫(yī)務(wù)工作者，需要密切關(guān)注影響胃癌術(shù)后預(yù)后的高危因素，以盡早進行臨床干預(yù)，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，提高患者生存率。