成人急性呼吸窘迫綜合征的藥物治療研究進(jìn)展

張楨銘 翁 欣

（天津市天津醫(yī)院外科ICU，天津 300210）

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是一種急危重癥，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)高通透性肺水腫，誘發(fā)急性呼吸衰竭而致死。目前，臨床對(duì)于ARDS 的發(fā)病機(jī)制尚未徹底明確，但認(rèn)為與炎癥有關(guān)，其結(jié)果導(dǎo)致肺毛細(xì)血管受損，氧合功能出現(xiàn)異常[1]；炎癥可提高肺部微血管的通透性，導(dǎo)致肺泡腔內(nèi)滲出液增多，甚至引起肺泡出血，加重肺水腫[2]。臨床既往針對(duì)這類(lèi)患者首先采用呼吸支持治療，而單純采取這種方式尚不足以取得理想效果，還需結(jié)合藥物治療，對(duì)機(jī)體炎癥進(jìn)行控制，緩解不適癥狀。現(xiàn)對(duì)成人ARDS 的藥物治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 成人ARDS 的基礎(chǔ)治療

ARDS 的主要病理特點(diǎn)為高通透性肺水腫，且水腫程度與預(yù)后密切相關(guān)，臨床需通過(guò)采取有效的液體管理方案緩解肺水腫，改善預(yù)后。液體管理包括非限制性與限制性?xún)煞N管理方式，患者病情不同，液體管理方式也存在差異。Lee等[3]認(rèn)為，自由液體管理對(duì)改善終末器官灌注以及心臟功能有益，但易誘發(fā)肺水腫，妨礙氣體交換。趙千文等[4]發(fā)現(xiàn)，與開(kāi)放液體治療相比，采用限制性液體負(fù)平衡干預(yù)方案能更有效地緩解肺水腫，并進(jìn)一步提高氧合指數(shù)，縮短ICU 住院時(shí)間，提高總體生存率。重度膿毒癥相關(guān)的ARDS 需在早期采用晶體液復(fù)蘇治療，而非限制性液體輸入，同時(shí)合理給予升壓藥物，可有效降低死亡風(fēng)險(xiǎn)[5]。Seitz 等[6]研究了234 例成年ARDS 患者的治療，發(fā)現(xiàn)采用保守液體策略對(duì)改善患者病情有益，早期給予利尿劑，能夠降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。Vignon 等[7]發(fā)現(xiàn)，限制性液體管理能夠促進(jìn)氧合指數(shù)改善，使機(jī)械通氣時(shí)間縮短，但對(duì)病死率無(wú)明顯影響。臨床根據(jù)ARDS 的進(jìn)程，可能需要采用不同液體管理策略。

2 成人ARDS 的糖皮質(zhì)激素和β 受體激動(dòng)劑治療

在ARDS 進(jìn)程中有大量炎性細(xì)胞參與?；颊甙l(fā)病后中性粒細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞等被激活，并釋放炎性細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子(TNF-α）等，致局部炎癥進(jìn)一步加重，損害肺部功能[8]。因此，及時(shí)給予抗炎治療對(duì)緩解患者病情有重要意義。糖皮質(zhì)激素具備良好的抗炎作用。史家欣等[9]發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素按照低劑量、長(zhǎng)療程的標(biāo)準(zhǔn)給藥，能下調(diào)ARDS 患者血清IL-8 水平，減輕炎癥，提高氧合指數(shù)。周?chē)?guó)旗等[10]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松可能是通過(guò)抑制TNF 受體及其配體信號(hào)通路、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能而起到緩解ARDS 患者肺部炎癥的作用的。但王海軍等[11]的研究提示，糖皮質(zhì)激素對(duì)ARDS 患者2 個(gè)月的病死率無(wú)明顯改善作用，認(rèn)為該藥的療效比較有限。Kotta 等[12]發(fā)現(xiàn)，地塞米松微球?qū)RDS 大鼠的脂質(zhì)過(guò)氧化、肺部浸潤(rùn)以及中性粒細(xì)胞聚集有抑制作用，能夠減輕氧化應(yīng)激，改善肺損傷。Vidal-Cortés 等[13]指出，糖皮質(zhì)激素能減輕ARDS 患者的炎癥反應(yīng)，改善氧合指數(shù)。

β 受體激動(dòng)劑在緩解肺水腫治療中應(yīng)用廣泛，它能將肺泡腔內(nèi)的積液清除，對(duì)肺部換氣有改善作用，并提高氧合指數(shù)，減少急性肺損傷患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，并且對(duì)患者平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生作用；其與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用時(shí)，對(duì)藥物分子彌散有促進(jìn)作用，能使兩種藥物發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)療效[14]。喻文等[15]研究顯示，ARDS 患者早期治療中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和β 受體激動(dòng)劑，有利于減輕肺部炎癥反應(yīng)，并清除肺泡液體，減緩病情進(jìn)展。Fouad 等[16]發(fā)現(xiàn)，β2 激動(dòng)劑能降低ARDS 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并縮短ICU 住院時(shí)間與機(jī)械通氣時(shí)間。

3 成人ARDS 的肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）替代治療

PS 對(duì)維持肺泡液體平衡以及肺泡形態(tài)有重要意義，一旦PS 處于紊亂狀態(tài)，則易引起肺部疾病，例如ARDS、肺泡纖維化、間質(zhì)性肺炎等，嚴(yán)重情況下危及生命[17]。ARDS 患者存在PS 減少或者活性喪失，致肺部順應(yīng)性減弱，誘發(fā)呼吸窘迫。通過(guò)采用外源性PS 替代治療，能下調(diào)肺泡表面張力，減輕氣道壓力，提高肺部順應(yīng)性，改善肺容積，緩解肺損害，提高氧合指數(shù)[18]。Rodríguez-Moya 等[19]采用外源性表面活性劑治療，能夠提高ARDS 患者的存活率。宗曉龍等[20]研究顯示，檢測(cè)肺表面活性蛋白D 對(duì)膿毒癥患者ARDS 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有預(yù)測(cè)作用，間接提示通過(guò)調(diào)節(jié)肺表面活性物質(zhì)水平，可能對(duì)預(yù)防ARDS 發(fā)生有利。目前，臨床常用的外源性PS 包含天然型、重組型、人工合成、半合成4 種類(lèi)型，給藥途徑較多，例如支氣管灌洗、霧化吸入、氣管內(nèi)滴入等。然而，現(xiàn)階段臨床針對(duì)外源性PS 治療成人ARDS 的療效存在爭(zhēng)議。國(guó)外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)表面活性蛋白B 是將表面活性磷脂從膜基表面活性劑復(fù)合物轉(zhuǎn)移到肺泡氣液界面的關(guān)鍵，能維持表面活性劑膜的穩(wěn)定性，可影響肺表面活性物質(zhì)層的重組，對(duì)肺功能的維持非常重要[21]。Ahlstrm 等[22]指出，肺表面活性物質(zhì)對(duì)ARDS 具有治療價(jià)值，能夠改善肺功能，減輕肺部炎癥。Karkischenko 等[23]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用肺表面活性劑可對(duì)ARDS 模型動(dòng)物的肺部炎癥產(chǎn)生抑制作用，能夠通過(guò)對(duì)內(nèi)源性表面活性物質(zhì)進(jìn)行補(bǔ)充，達(dá)到治療目的，控制ARDS 致死風(fēng)險(xiǎn)。

4 成人ARDS 的質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）與前列腺素E1（PGE1）治療

ARDS 可引起患者尤其是老年患者發(fā)生應(yīng)激性潰瘍，如消化道出血、潰瘍等，大多在原發(fā)病病程3 ～5 d 后出現(xiàn)相關(guān)癥狀，包括黑便、嘔血等，一旦發(fā)生出血性休克、穿孔等，則會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[24]。PPI 是臨床常用的抑酸藥物，對(duì)胃液分泌有抑制作用，既往在應(yīng)激性潰瘍、胃潰瘍、消化道出血等治療中應(yīng)用較多。王生浩等[25]發(fā)現(xiàn)，老年ARDS 患者40 h 內(nèi)給予蘭索拉唑、奧美拉唑、埃索美拉唑等PPI 藥物后，消化道出血發(fā)生率明顯降低；但是，該研究提及PPI 治療并未改善患者30 d 病死率，甚至可能促進(jìn)醫(yī)院獲得性肺炎的發(fā)生。Luxenburger 等[26]指出，PPI 治療可能是嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 感染患者出現(xiàn)繼發(fā)性感染的危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重情況下，可能因繼發(fā)感染進(jìn)展成ARDS，反而導(dǎo)致病情加重。因此，臨床要根據(jù)患者的具體病情，合理選擇藥物進(jìn)行干預(yù)，避免病情加重。

ARDS 可引起肺水腫、肺不張等病理改變，患者表現(xiàn)為低氧血癥（難治性）和呼吸窘迫，患者伴有肺血管損害，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后差[27]。PGE1 具有抗血小板聚集、抗炎的作用，能改善肺損傷患者每分鐘肺泡通氣量與肺血流量比值，下調(diào)肺動(dòng)脈高壓，且價(jià)格低廉[28]。PGE1 能夠糾正機(jī)體的血流/通氣失調(diào)狀態(tài)，削弱局部血管通透性，緩解局部水腫[29]。這有利于提升肺順應(yīng)性，對(duì)ARDS 治療有重要意義。

5 成人ARDS 的他汀類(lèi)藥物治療

他汀類(lèi)藥物是臨床應(yīng)用較多的一類(lèi)降脂藥，具有抗氧化損害、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等功效，如阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等。而在膿毒癥后ARDS 進(jìn)展過(guò)程中，炎癥介質(zhì)可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，并致大量炎性介質(zhì)聚集于炎癥部位。他汀類(lèi)藥物能抑制多種促炎因子（例如IL-6、TNF-α 等），并抑制補(bǔ)體激活，抗炎效果顯著；還能抑制類(lèi)異戊二烯的合成，調(diào)控還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶活性，對(duì)活性氧簇活性進(jìn)行抑制，達(dá)到抗氧化的目的[30]。在ADRS 進(jìn)展過(guò)程中，炎癥介質(zhì)激活誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS），使肺血管內(nèi)皮細(xì)胞合成更多的一氧化氮（NO），同時(shí)，內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）水平受到抑制，引起iNOS/eNOS 失衡，使肺血管內(nèi)皮功能受損[31]。而Kyu 等[32]對(duì)14 600 例ARDS 患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物的使用與患者30 d 病死率無(wú)顯著相關(guān)關(guān)系，表明該藥可能不會(huì)降低ARDS 的致死風(fēng)險(xiǎn)。

膿毒癥后ARDS 的發(fā)生是導(dǎo)致患者死亡的重要原因，患者機(jī)體內(nèi)環(huán)境出現(xiàn)了炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，炎癥介質(zhì)以及補(bǔ)體大量釋放、激活，導(dǎo)致凝血與纖溶系統(tǒng)異常，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，甚至引起肺血管微循環(huán)障礙。他汀類(lèi)藥物具有抗凝功能，它能抑制蛋白酶激活受體1 遷移和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2 磷酸化，從而抑制凝血酶生成，阻止凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅷ活化，達(dá)到抗凝目的；此外，他汀類(lèi)藥物還可致血小板下調(diào)，抑制血小板活化，阻止血小板聚集，從而起到抗凝效果[33]。但董亮等[34]通過(guò)Meta 分析發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥對(duì)ARDS 預(yù)后的改善無(wú)明顯作用。Agus 等[35]發(fā)現(xiàn)，針對(duì)ARDS 患者給予辛伐他汀治療，觀察12 個(gè)月后，病死率仍較高。Rogers等[36]研究提示，隨機(jī)給予他汀類(lèi)藥物進(jìn)行干預(yù)的ARDS 患者血漿IL-18 水平增高，而IL-18 水平增高與患者病死率增加密切相關(guān)。因此，臨床仍有待進(jìn)一步研究這類(lèi)藥物對(duì)成人ARDS 患者的治療效果，為日后治療提供依據(jù)。

6 成人ARDS 的中醫(yī)治療

ARDS 屬于中醫(yī)“暴喘”“肺衰”“喘證”的范疇，癥狀包括呼吸淺快、嚴(yán)重憋氣等，伴有焦慮、煩躁等表現(xiàn)。中醫(yī)認(rèn)為該病初期主要以熱、痰、毒為主，后期則伴有不同程度的陰、陽(yáng)、氣損耗，病理基礎(chǔ)為肺失宣降、邪毒侵肺，毒性產(chǎn)物聚集以及氣機(jī)逆亂；ARDS 的主要病變部位在于肺部，在治療時(shí)需遵循升降肺氣的原則，降氣兼顧宣肺，宣肺兼并降肺，促使氣機(jī)調(diào)暢，改善病情[37]。目前，中醫(yī)對(duì)成人ARDS 的治療已取得了較大進(jìn)展，傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為肺朝百脈，主治節(jié)。梁立新等[38]通過(guò)Meta 分析提示，加用宣白承氣湯治療較單純西藥治療能進(jìn)一步提高成人ARDS 患者的療效，縮短機(jī)械通氣時(shí)間，降低病死率。崔娜等[39]給予ARDS 患者自擬通腑泄肺湯治療，提示能抑制炎癥，改善低氧血癥與不適癥狀，減輕病情，縮短ICU 住院時(shí)間。楊娟利等[40]采用宣肺滲濕湯與穴位敷貼聯(lián)合治療ARDS 患者，能改善中醫(yī)證候積分，降低6 個(gè)月的ARDS 復(fù)發(fā)率，總體療效較理想。賈元萍等[41]采用中西醫(yī)結(jié)合治療，在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用宣白承氣湯，能進(jìn)一步緩解ARDS 患者的機(jī)體炎癥狀態(tài)，且安全性高，療效可靠。

7 ARDS 的干細(xì)胞療法

ARDS 的干細(xì)胞治療是近年來(lái)提出的一種新的干預(yù)方式，對(duì)肺損傷有修復(fù)作用，機(jī)制為：①干細(xì)胞能對(duì)組織所需細(xì)胞進(jìn)行募集，并利用旁分泌作用和微粒的釋放，促進(jìn)細(xì)胞間生物活性分子、線(xiàn)粒體等傳遞，可對(duì)免疫反應(yīng)進(jìn)行調(diào)控，抑制炎癥介質(zhì)釋放；②干細(xì)胞具備抗菌功能，能調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答，并能避免高排斥風(fēng)險(xiǎn)[42]。

間充質(zhì)干細(xì)胞在ARDS 治療中表現(xiàn)出較大潛力，其作用主要與間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞外囊泡轉(zhuǎn)移有關(guān)，細(xì)胞外囊泡能夠轉(zhuǎn)移miRNA、線(xiàn)粒體等物質(zhì)，通過(guò)給予間充質(zhì)干細(xì)胞治療，對(duì)改善ARDS 病情有益[43]。另有研究提示間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)過(guò)度激活有抑制作用，能促進(jìn)微循環(huán)的改善，有利于機(jī)體內(nèi)源性修復(fù)，在免疫功能低下相關(guān)疾病的治療中有重要意義[44]。但現(xiàn)階段臨床對(duì)于該藥的研究報(bào)道大多為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，關(guān)于其在成人ARDS 中的應(yīng)用效果還需進(jìn)行深入探討。

8 小結(jié)與展望

ARDS 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病死率高，目前，臨床在該病的藥物治療方面已取得很大進(jìn)展，且大多集中于改善患者的炎癥及肺部損傷，提高肺部順應(yīng)性，改善局部血管內(nèi)皮功能。成人ARDS 患者的幾種藥物治療方案，包括液體管理、糖皮質(zhì)激素、他汀類(lèi)藥物、PPI、PS 替代治療等，在既往研究中對(duì)于緩解ARDS 病情有一定價(jià)值，但療效也存在差異。ARDS 病情變化、進(jìn)展迅速，現(xiàn)有治療方式對(duì)于改善患者預(yù)后的作用仍然非常有限，臨床還需綜合了解ARDS 的治療方案，并提出改進(jìn)策略，進(jìn)一步降低ARDS 的病死率。