原發(fā)性硬化性膽管炎1 例報告

孫 舟 彭 歡 王文虎

（湖北省荊州市第二人民醫(yī)院肝病二科，湖北 荊州 434000）

現(xiàn)介紹1 例在多家醫(yī)院多次就診后最終確診原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）患者的診治經(jīng)過。

1 病歷簡介

患者女性，43 歲，于2020 年6 月因“腹痛伴尿黃1 周”就診于浙江省某醫(yī)院，入院時總膽紅素（TBIL）113 μmol/L，診斷為膽總管結(jié)石并急性膽源性胰腺炎，予以經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽囊引流術(shù)（PTGD），術(shù)后胰腺炎癥狀及部分實驗室檢查指標(biāo)均好轉(zhuǎn)，但TBIL 無明顯降低。2020 年7 月—9月22 日患者輾轉(zhuǎn)3 家醫(yī)院、5 個科室治療，TBIL 仍波動在67 ～78 μmol/L。2020 年9 月就診武漢某醫(yī)院期間行經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP），提示膽管炎，未見結(jié)石及腫物。術(shù)后出現(xiàn)急性胰腺炎、膽道感染，予以綜合內(nèi)科治療，期間多次發(fā)生膽道感染，TBIL 升至190 μmol/L，PTGD 引流管一直未拔除?；颊咭恢笨诜苋パ跄懰?50 mg，每日3 次，但TBIL 反復(fù)波動，反復(fù)發(fā)生膽系感染。2020年11 月就診我院，入院查體：皮膚、鞏膜黃染，腹部可見一膽囊造瘺管，引流管通暢，每日引流 50 ～150 mL膽汁，中上腹壓痛。實驗室檢查：血常規(guī)中白細(xì)胞計數(shù)10.68×109/L，中性粒細(xì)胞0.823；肝功能：TBIL 191 μmol/L，直接膽紅素156.4 μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）94 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）67 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)移酶234 U/L，堿性磷酸酶180 U/L；紅細(xì)胞沉降率 38 mm/1 h；免疫球蛋白M（IgM）2.55 g/L，IgG 10.73 g/L；肝病自身抗體譜及自身免疫性疾病抗體譜均陰性。PTGD 管造影見膽囊頸部明顯狹窄，膽囊管迂曲延長（圖1，見封二）。行磁共振胰膽管成像（MRCP）見肝內(nèi)膽管擴張，呈“串珠狀”“枯樹枝”式改變（圖2，見封二）。肝穿刺活檢并送上海阿克曼醫(yī)學(xué)檢驗所肝臟病理會診：可見肝內(nèi)小膽管炎、匯管區(qū)纖維結(jié)構(gòu)增生和小膽管增生，呈不典型“洋蔥皮”樣改變，毛細(xì)膽管膽栓形成，肝細(xì)胞膽汁淤積（圖3，見封二）。CK7、CK19 均陽性（增生小膽管）；CD10（+）、HepPar-1（+）、Arginase-1（+）、GS（+）、Masson 三色染色（+），IgG4 陰性。診斷為PSC，且反復(fù)膽道感染及胰腺炎后出現(xiàn)肝損傷、肝內(nèi)膽汁淤積。2020年11 月1 日給予醋酸潑尼松40 mg/d，11 月13 日TBIL降至74.4 μmol/L。12 月11 日加用硫唑嘌呤50 mg，每日2 次，12 月19 日TBIL 50 μmol/L，患者好轉(zhuǎn)出院。后期隨訪，2021 年1 月18 日肝功能提示：TBIL 22.8 μmol/L，ALT 73 U/L，AST 71 U/L，γ-GT 253 U/L，ALP 225 U/L；

4 月30 日 肝 功 能：TBIL 28.3 μmol/L，ALT 52 U/L，AST 51 U/L，γ-GT 264 U/L，ALT 339 U/L?，F(xiàn)口服醋酸潑尼松35 mg/d，硫唑嘌呤50 mg，每日2 次，無明顯不適，一般情況可。

2 討 論

2.1PSC 的發(fā)病特點 ①PSC 是以肝內(nèi)膽管慢性炎癥和肝纖維化為基礎(chǔ)，進(jìn)而導(dǎo)致以多灶性膽管狹窄、長期肝內(nèi)膽汁淤積為病理特征的一種自身免疫性肝病，目前其發(fā)病機制尚無法闡明[1]。其起病通常較隱匿，疾病早期一般無典型表現(xiàn)，病情進(jìn)展后常表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的膽道梗阻和膽管炎，容易誤診漏診。②PSC 患者終身累積膽管癌發(fā)生率可達(dá)20%，多數(shù)患者進(jìn)展成為肝硬化甚至終末期肝病，中位無肝移植生存期為15 ～20 年[2]。故及時的診斷和干預(yù)對于患者預(yù)后有重大意義。PSC 患者往往因黃疸、膽結(jié)石、胰腺炎等表現(xiàn)急診就診于外科或消化科，單純針對以上情況的治療并不能解決病痛，因此非肝病?？漆t(yī)生對于PSC 的認(rèn)識有待進(jìn)一步提高。國外流行病學(xué)研究顯示，PSC 患病率約（6 ～16）/10 萬，發(fā)病率約為（0.9 ～1.3）/10 萬，亞洲國家發(fā)病及患病率較北美及歐洲低[3]。我國尚缺乏詳細(xì)、權(quán)威的對PSC 的自然史和流行病學(xué)史的研究。PSC 可于所有年齡段發(fā)病，男女比例大約為2:1，發(fā)病高峰約為40 歲左右，約70%合并炎性腸病，以潰瘍性結(jié)腸炎為主，且在伴有潰瘍性結(jié)腸炎的患者中男性患者數(shù)量明顯多于女性[4]。

2.2發(fā)病機制 PSC 的病理生理機制尚不十分清楚，但其與炎性腸病的密切關(guān)聯(lián)提示我們需要關(guān)注自身免疫系統(tǒng)紊亂與發(fā)生PSC 的關(guān)系，以及腸道菌群在其發(fā)病機制中的影響。有研究提出腸道黏膜損傷后細(xì)菌和細(xì)菌產(chǎn)物滲入門脈循環(huán)以及腸內(nèi)活化的淋巴細(xì)胞歸巢至肝臟可能是PSC 發(fā)生機制之一[5]。編碼囊性纖維化跨膜受體基因突變也被認(rèn)為是可能的致病機制。PSC 主要是遺傳因素相關(guān)的免疫紊亂疾病，宿主與外界因素也是疾病的發(fā)生原因，這是目前的主流觀點。

2.3PSC 的診斷 PSC 起病隱匿，臨床表現(xiàn)個體差異大，多數(shù)患者因體檢發(fā)現(xiàn)膽汁淤積指標(biāo)異?；虺霈F(xiàn)膽道梗阻及膽管炎相關(guān)病情就診。PSC 目前沒有高特異性的自身抗體作為診斷依據(jù)?，F(xiàn)有的各診療指南大都建議把典型的影像學(xué)表現(xiàn)、膽汁淤積相關(guān)的生化指標(biāo)異常、排除其他膽汁淤積病因作為診斷要點[6]。PSC 在實驗室檢查中常見表現(xiàn)為γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶高于正常值，TBIL 明顯升高時則意味著疾病已處于中晚期，或者是顯著的膽管狹窄已經(jīng)發(fā)生。本例患者即是因膽總管結(jié)石并發(fā)膽管炎出現(xiàn)TBIL 升高就診。

目前一般認(rèn)為ERCP 是診斷PSC 的金標(biāo)準(zhǔn)，尤其對于主要影響膽總管和一級肝內(nèi)膽管的大膽管型PSC 的診斷有決定性意義，但有創(chuàng)操作易引起胰腺炎、膽管穿孔出血等并發(fā)癥，本例患者即出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥。PSC 的經(jīng)典影像學(xué)表現(xiàn)包括肝內(nèi)外膽管短節(jié)段性和多段性狹窄，膽管壁僵硬而缺乏彈性，MRCP 檢查表現(xiàn)為呈“串珠狀”“枯樹枝樣”改變，表現(xiàn)較為典型。故在近10 年，無創(chuàng)、無放射性的MRCP 已經(jīng)漸漸取代ERCP 成為診斷PSC 的優(yōu)先手段。2017 年歐洲肝病學(xué)會和消化內(nèi)鏡學(xué)會聯(lián)合發(fā)布了PSC 內(nèi)鏡指南[7]，指出只有當(dāng)經(jīng)過MRCP 檢查和肝活檢后而仍無法予以診斷的患者，方才考慮使用ERCP 進(jìn)行檢查。在PSC 的活檢檢查中，典型病理征象是膽管結(jié)構(gòu)周圍出現(xiàn)同心圓性洋蔥皮樣纖維化，但往往在晚期患者中才能出現(xiàn)。所以對于PSC 的診斷，活檢不是必須使用的手段，但其在ERCP 表現(xiàn)正?；蛐∧懝苄蚉SC 患者中仍有重要價值。

2.4PSC 的治療 目前對于PSC 尚無特效藥物，小劑量的熊去氧膽酸（約13 ～15 mg·kg-1·d-1）已被證實可以使PSC 患者的實驗室檢查指標(biāo)和肝臟組織學(xué)表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)[8]，但尚無數(shù)據(jù)表明可改善患者的生存期，且長期、大量應(yīng)用可能導(dǎo)致大腸腫瘤的發(fā)生率和病死率升高[6]。肝移植仍是終末期PSC 的唯一選擇，5 年生存率可達(dá)90%[9]。由于肝移植在我國廣泛展開仍有一定困難，故經(jīng)驗性給予中小劑量熊去氧膽酸治療仍可作為藥物治療的首選。由于膽管存在狹窄，PSC 患者病理性膽汁排泄受阻，且膽管內(nèi)病原微生物過多，因此易反復(fù)發(fā)生膽管結(jié)石和膽管炎，膽管梗阻后可引起急性肝損害甚至肝衰竭。本例患者即反復(fù)出現(xiàn)類似情況。ERCP 下的球囊擴張術(shù)和支架置入術(shù)可以有效改善PSC 主肝膽管狹窄的進(jìn)展，同時需注意手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險。

目前尚沒有明確的關(guān)于類固醇和其他免疫抑制劑能改善PSC 進(jìn)展的證據(jù)。因此，所有指南均不建議使用激素以及免疫抑制劑來治療PSC，但對于合并自身免疫性肝炎或IgG4 相關(guān)硬化性膽管炎特征的患者，可以考慮使用[1]。本病例并未見合并自身免疫性肝炎或IgG4 相關(guān)硬化性膽管炎的證據(jù)，但使用激素及免疫抑制劑取得較好效果，為PSC的治療提供了一定的臨床參考價值。

PSC 患者的腸道微生態(tài)可能成為潛在治療靶點[5]。在Tabibian 的小鼠實驗研究中，有證據(jù)表明腸道菌群對膽道的微生物平衡有重要影響[10]，移植糞便中的菌群或可成為潛在的PSC 治療手段。

總之，PSC 的發(fā)病機制仍無權(quán)威定論，仍存在診斷困難、無特效治療藥物等臨床難題。ERCP 雖對膽管梗阻及膽管系統(tǒng)惡性腫瘤的鑒別診斷與治療具有一定作用，但易引起各種并發(fā)癥，其對預(yù)后的改善仍需要更多臨床試驗數(shù)據(jù)支撐。肝移植是目前治療PSC 進(jìn)展到肝硬化失代償期的有效手段，但國內(nèi)尚不能廣泛展開，尚存在術(shù)后復(fù)發(fā)、費用高昂等難題。