氧化應激與牙周炎和糖尿病的關聯性研究現狀

鄧健文，陳珂曉綜述 馬淑媛，李澤鍵審校

1.暨南大學口腔醫(yī)學院，廣東 廣州 510000；2.暨南大學附屬第一醫(yī)院口腔科，廣東 廣州 510000

口腔內的疾病可激發(fā)機體發(fā)生氧化應激，其與全身性疾病如內分泌代謝系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等疾病緊密相關。牙周炎癥被證實是口腔中活性氧(促氧化應激的重要物質)的主要來源[1]，后者所造成的氧化損傷可能會對全身器官如胰島造成不利影響。因而，氧化應激有可能是牙周炎同其他系統(tǒng)疾病構建聯系的基礎。早前便已證實糖尿病與牙周炎之間互為危險因素，但二者關聯的確切機制現仍未被厘清。近年的研究者認為，氧化應激提供了一個促糖尿病和牙周炎的共同病理微環(huán)境，這種環(huán)境會進一步加劇牙周組織或胰島的炎癥反應，最終導致疾病惡化。因此，基于氧化微環(huán)境，本文主要從氧化應激與糖尿病、牙周炎以及二者疾病間的關系展開論述，力圖為今后研究二者疾病間關聯的研究提供參考依據。

1 氧化應激概述

氧化應激(oxidative stress，OS)指的是氧化微環(huán)境的嚴重失衡，即機體內抗氧化物的表達量明顯多于促氧化物，在活性氧(reactive oxygen species，ROS)及其衍生的自由基介導下機體處于氧化應激狀態(tài)并激發(fā)各組織的病理反應過程[2]?？寡趸到y(tǒng)可以有效清除體內的氧化物、防止機體發(fā)生氧化應激損傷?？寡趸烙到y(tǒng)目前主要被分為兩種。一種是酶類的抗氧化防御系統(tǒng)，主要包括肝蛋白(又稱為超氧化物歧化酶)和谷胱甘肽過氧化物酶等廣泛存在于生物體各組織中的還原酶；而另一種則是非酶的抗氧化防御系統(tǒng)，包括一系列可以清除或滅活反應性物種的有機分子(包括維生素C、微量元素鐵、硒等)。在機體的生理狀態(tài)下抗氧化劑同ROS之間為相互制約、相互均衡的關系。生理濃度的ROS具有積極的生物學效益[3]，可以協(xié)助免疫細胞殺死入侵體內的病原微生物。但是由于ROS具有極高的反應活性，當病理狀態(tài)下若大量生產，抗氧化劑系統(tǒng)不足以抗衡ROS的氧化作用，這可能會導致氧化失衡[4]。氧化應激通過各種機制損害各組織、細胞，最終導致機體發(fā)生病理學改變。因而，氧化應激可能是由于細胞或組織/器官內生理平衡發(fā)生改變，自由基產生增加或抗氧化劑降低所致。

2 氧化應激與牙周炎

牙周炎是一種主要由微生物引起的多因素感染性、炎癥性破壞疾病，其進展的關鍵在于免疫反應的強弱以及宿主對微生物的易感性。多形核白細胞在牙周炎癥早期的免疫防御中扮演著不可或缺的角色。一方面，多形核白細胞通過催化“呼吸爆發(fā)”途徑，促進ROS的釋放以抵御牙周病原體的侵害[5]。另一方面，當牙周組織處于炎癥狀態(tài)時，ROS可被視為一把牙周免疫防御系統(tǒng)的“雙刃劍”。由于其大量產生而無法被抗氧化防御系統(tǒng)均衡，致使牙周組織受到氧化損害。因此，氧化應激可能參與了牙周組織破壞的病理過程。據ACQUIER等[6]報道，牙周組織損傷同ROS的表達量呈正相關。且不少研究在牙周炎患者中檢測到抗氧化類物質的活性較低[7]，而氧化類物質活性較高[8]，這表明ROS促氧化物質的增加和或抗氧化能力降低都有可能導致牙周病。由于ROS非?；钴S，使用壽命很短，因此很難通過測定ROS來定量氧化應激的程度。脂質、蛋白質和DNA是氧化應激主要的靶標。因此，這些分子常被用作測量牙周氧化應激時的相關標記物。

牙周炎與脂質氧化：脂質過氧化是由羥基自由基引發(fā)的，而其最終的主要產物是丙二醛(malondialdehyde，MDA)和4-羥基-2-壬烯醛(4-hydroxy-nonenal，HNE，4-HNE)。MDA在氧化應激時表達量會明顯增加。研究結果表明，MDA脂質氧化物與臨床牙周指標存在聯系。與健康人群相比，牙周炎患者的MDA表達水平明顯上調[9]，而通過牙周基礎治療則可以下調局部MDA的表達量[10]。這表明，牙周組織的炎癥促進脂質過氧化。然而以上的結果僅局限于牙周或口腔局部。關于牙周炎癥是否會影響全身的MDA水平，有部分研究結果是存在爭議的。AKALΙN等[11]測量牙周炎人群的局部(齦溝液)和全身(血清)的脂質過氧化(MDA)水平，結果發(fā)現牙周炎癥與全身MDA水平無直接相關性。然而也有研究發(fā)現，牙周炎可以促使全身MDA水平發(fā)生顯著改變[12]。有學者認為，唾液中的MDA可能與牙周疾病的局部影響有關，而4-HNE可能與慢性牙周炎的全身影響有關[13]。但有關HNE與牙周炎的數據有限。以上所有數據表明，關于牙周炎MDA和HNE的局部和全身水平是否存在關聯尚未明確。

牙周炎與DNA過氧化：8-羥基脫氧鳥苷(8-hydroxydeoxyguanosine，8-OHdG)是DNA氧化損害的敏感標識物。在先前的牙周炎動物性研究中，發(fā)現牙周炎大鼠模型中的8-OHdG水平顯著升高[13]。后來的臨床研究證實，這些表達升高的8-OHdG與牙周組織的臨床參數密切相關[14]，而牙周治療后則可以顯著降低中8-OHdG的表達[15]。可見初始牙周治療不但有助于清除菌斑生物膜，同時有利于機體重新恢復氧化平衡。此外，曾有研究報道，牙周病原體如放線菌和牙齦卟啉單胞菌與牙周組織的氧化應激水平相關[16]，后來進一步對唾液中的牙周病細菌和8-OHdG的水平檢測發(fā)現，唾液中牙周病細菌和8-OHdG的水平存在關聯性[17]，這表明牙周病原體可能通過上調氧化應激，加劇牙周組織的破壞。

牙周炎與蛋白質過氧化：ROS會引起蛋白質過氧化，其反應產物即羰基蛋白(protein carbonyl，PC)基團，會相對穩(wěn)定地表達在損傷組織內。因而，該產物常被用來作為蛋白質氧化水平的標識物。有報道稱，牙周炎癥區(qū)域中蛋白質羰基化現象顯著，且牙周健康不良與唾液中蛋白質羰基化合物濃度升高有關[18]。DEMKOVYCH等[19]實驗型牙周炎模型揭示了牙周組織中炎癥過程的蛋白質氧化變化，獲得的事實數據證明，在實驗性牙周炎形成的條件下，蛋白質過氧化物水平會顯著增加。通過測定慢性牙周炎患者全身(血清)和局部(齦溝液)中的蛋白質羰基水平，結果發(fā)現與健康相比，牙周炎的全身性和局部的牙周蛋白羰基化均增加[20]。然而，BALTACIOGLU等[21]發(fā)現與牙周健康相比，僅在牙周區(qū)域中蛋白質羰基化有顯著作用，牙周炎中全身PC的水平似乎沒有明顯變化。

根據以上發(fā)現，牙周炎與局部氧化應激存在關聯性，但牙周區(qū)域的氧化應激水平是否與全身應激存在關聯尚未明確。

3 氧化應激與糖尿病

糖尿病主要是一種以血糖代謝異常為特征的代謝紊亂性疾病，其引起的一系列代謝水平變化會導致氧化環(huán)境紊亂，進而導致患者出現多種并發(fā)癥[22]。相比之下，胰島β細胞氧化防御能力較其他組織更弱，更易受氧化環(huán)境的改變的影響。通過測量胰島和其他組織的抗氧化酶的基因含量，有研究發(fā)現胰島內相關基因的表達含量遠低于其他組織[23]。氧化環(huán)境改變的后果是β細胞功能障礙、葡萄糖耐量降低和線粒體功能障礙等，最終可能加劇糖尿病病程的發(fā)展。這意味著在病理狀態(tài)下，糖尿病病情的加劇可能歸因于氧化應激誘發(fā)產生以組織破壞為特征的多種代謝紊亂。據報道，氧化應激在糖尿病病程中會逐漸增加，這可能會損害胰腺β細胞，引起胰島素抵抗并降低胰島素產生[24]。一項糖尿病動物模型的研究發(fā)現將β細胞系暴露于氧化應激環(huán)境后，胰島素基因的啟動子活性和表達會相應被抑制[25]，而使用抗氧化劑則使得胰島素mRNA表達的增加[26]。這些數據表明氧化應激可以負向調控胰島素的敏感性。

ROS(氧化應激)近年被證實在糖尿病以及相關并發(fā)癥中起著關鍵作用。高葡萄糖水平可以刺激自由基的產生，并通過多種途徑降低體內對ROS的清除率，從而導致了氧化應激狀態(tài)[27-28]。相反，氧化應激和炎癥可導致胰島素的分泌功能降低[29]。高血糖相關的多種代謝途徑，例如糖酵解、多元醇和高級糖基化終產物途徑，已被確定參與到促氧化過程[30]。大量實驗及臨床研究發(fā)現，高血糖狀態(tài)可導致脂質(丙二醛)和DNA氧化應激生物標志物的水平增加，而抗氧化酶類表達水平下降[31]，這進一步支持了氧化應激與糖尿病發(fā)病機理密切相關的觀點。

以上表明，糖尿病與自由基形成增加和抗氧化能力降低即氧化應激有關。

4 氧化應激與糖尿病和牙周炎的關聯性

牙周炎是循環(huán)氧化應激的誘發(fā)因素，且循環(huán)應激程度與牙周炎的嚴重程度正相關。由于ROS的損傷是非靶標特異性的，因而循環(huán)氧化應激可能對多個器官和系統(tǒng)具有氧化損傷。牙周炎能夠改變血液的氧化生化指標，導致氧化性血液失衡即循環(huán)氧化應激，從而可能對全身健康造成潛在的損害[32]。最新的一篇報道使用大鼠模型闡明由牙周炎引起的肝損傷免疫機制，發(fā)現牙周炎組和對照組相比，循環(huán)氧化應激與肝臟的損傷存在相關性[33]。另外，已經發(fā)現，牙周炎及伴隨系統(tǒng)性疾病如糖尿病患者的循環(huán)氧化應激指數明顯上升，而同樣通過基礎牙周治療能有效改善患有糖尿病伴發(fā)牙周炎患者的循環(huán)氧化失衡[34]。這些觀察結果支持牙周炎可能通過增加血液氧化應激會引起或加劇系統(tǒng)性疾病如糖尿病損傷的可能性。

牙周炎已被確定為糖尿病的并發(fā)癥。有調查研究證實，血糖控制不佳群體中牙周炎疾病嚴重程度較非高血糖人群明顯更高，而牙周炎對糖尿病的病理發(fā)展有負面效應[35]。如前所述，糖尿病和牙周炎均可導致氧化應激水平增加。在牙周組織炎癥狀態(tài)下，機體ROS的過量產生或抗氧化水平的降低可能進一步加重糖尿病前期/糖尿病狀態(tài)下的氧化失衡狀態(tài)。而糖尿病患者長期的高血糖會引起晚期糖化物形成增加，這可能會損害細胞的抗氧化能力并增強NADPH氧化酶活性和ROS產生，導致牙周組織遭受直接和間接的氧化損傷。基于此，氧化應激現被推測是糖尿病同牙周炎相互作用機制中的關鍵所在[36]。相關動物學研究結果表明，糖尿病伴隨牙周炎會加重局部和全身的氧化損傷，糖尿病循環(huán)氧化應激的增加會損害牙周組織[37]。此外，相關臨床研究表明，牙周炎和糖尿病患者的局部或全身抗氧化酶的活性降低，而氧化損傷標志物升高[38]?？v雖如此，但氧化應激是否是糖尿病和牙周炎關聯的直接或潛在的病理因素尚無明確的定論。

5 結語

氧化應激是多種病理條件下普遍存在的現象。牙周炎癥亦或糖尿病代謝異常均會導致氧化應激，主要表現在脂質、蛋白質、DNA等過氧化物的表達量明顯增加。通過減少這些氧化應激標志物的表達，改善體內的氧化應激狀態(tài)，可能對牙周炎或糖尿病產生積極的影響。雖然，現有研究指示氧化應激有可能是糖尿病和牙周炎關聯的共同病理機制。然而，氧化應激在二者疾病間的具體作用尚未明確。日后仍需要大量研究來證實氧化應激在牙周炎和糖尿病進展的具體作用。