麥錦輝, 麥燕興, 吳秀芹
(南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院, 廣東 廣州 510000)
骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis,OP)為2型糖尿病(type 2diabetes mellitus,T2DM)常見并發(fā)癥,可分為原發(fā)性與繼發(fā)性兩種類型,其中原發(fā)性是指絕經(jīng)后OP或老年性O(shè)P;而繼發(fā)性是由多種因素影響,譬如血糖代謝紊亂[1]。針對T2DM患者并發(fā)OP機(jī)制分析,可能與胰島素不足有關(guān),通過造成骨形成與骨吸收失衡,降低骨量或引起骨量流失,引發(fā)OP。目前臨床針對該病常采用二磷酸化合物治療,譬如唑來膦酸(Zoledronic Acid,ZOL),通過抑制破骨細(xì)胞活性及降低其數(shù)量,改善骨質(zhì)疏松情況[2]。但經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),治標(biāo)不治本,受胰島素缺乏的影響,患者還是會(huì)再次出現(xiàn)骨量降低情況。因此臨床提出在穩(wěn)定控制血糖的基礎(chǔ)上予以二磷酸化合物治療,譬如胰島素聯(lián)合ZOL,從根本上解決骨量減少問題。但目前關(guān)于胰島素聯(lián)合ZOL是否能有效控制骨量降低情況發(fā)生尚無統(tǒng)一定論。據(jù)此,選取106例T2DM合并OP患者作為研究對象,旨在探討胰島素聯(lián)合ZOL治療對骨代謝、胰島β細(xì)胞及安全性影響,以期為臨床指導(dǎo)提供指導(dǎo)。
1.1臨床資料:選取2020年1月至2021年8月診治的106例T2DM合并OP患者作為研究對象,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組(予以ZOL聯(lián)合阿卡波糖片治療)與觀察組(予以ZOL聯(lián)合胰島素治療),各53例。T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn):符合“中國2型糖尿病防治指南(2020年版)”[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn),糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)為6.5%~9.0%;13.3mmoL/L<空腹血糖(Fasting blood glucose,F(xiàn)PG)≥7.0mmoL/L。骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn):符合1999年WHO骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)[4],且腰椎(L1~4)骨密度(Bone mineral density,BMD)T值≤-2.5。納入標(biāo)準(zhǔn):①確診為T2DM合并骨質(zhì)疏松;②體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index,BMI) 23~28kg/m2;③T2DM病程≤3年;④入院前至少3個(gè)月血糖未達(dá)標(biāo)者。排除標(biāo)準(zhǔn):①患有心、肝、腎等器質(zhì)性疾??;②甲亢、甲狀腺功能減退、甲狀旁腺疾病及代謝性骨病等;③合并惡性腫瘤者。兩組一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。
表1 兩組一般資料比較
1.2方法:對照組予以ZOL(Novartis Pharma Schweiz AG,國藥準(zhǔn)字H20150049)治療,劑量4mg/次,1次/年,靜脈滴注,滴注時(shí)間≥15min。阿卡波糖片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司,國藥準(zhǔn)字H19990205),口服劑量50mg/次,3次/d,服用2個(gè)月。觀察組予以胰島素聯(lián)合ZOL治療,超短效胰島素諾和銳30[諾和諾德(中國)制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字S20133006],皮下注射劑量0.5~10U·kg-1·d-1);ZOL劑量同對照組一樣。
1.3觀察指標(biāo):①生化指標(biāo):于治療前、治療2個(gè)月后采用ELISA測定堿性磷酸酶(alkalinephosphatase,ALP)、骨特異型堿性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase,BAP),選擇羅氏COBAS INTEGRA 800全自動(dòng)生化分析儀,試劑盒購于上海瀘尚生物技術(shù)有限公司。采用羅氏Cobas 8000電化學(xué)發(fā)光法及配套試劑盒測定護(hù)骨素(Osteoprotegerin,OPG)。②胰島細(xì)胞功能計(jì)算:采用穩(wěn)態(tài)模型(Homa)計(jì)算,胰島素分泌指數(shù) (homeostasis model assessment beta cellfunction,HOMA-β)=20×空腹胰島素/(空腹血糖-3.5);胰島素抵抗指數(shù)(homeostasismodel assessment insulin resistance index,HOMA-IR)=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。③不良反應(yīng):于治療期間有無惡心/嘔吐、頭痛、眩暈、腹脹/腹痛、皮疹。
2.1兩組骨代謝指標(biāo)比較:治療前,兩組的ALP、BAP、OPG相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,觀察組的ALP、BAP、OPG高于對照組(P<0.05)。見表2。
表2 兩組骨代謝指標(biāo)比較
2.2兩組胰島β細(xì)胞功能比較:治療前,兩組的HOMA-β、HOMA-IR比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,觀察組的HOMA-β高于對照組,而HOMA-IR低于對照組(P<0.05)。見表3。
表3 兩組胰島β細(xì)胞功能
2.3兩組不良反應(yīng)觀察:觀察組惡心/嘔吐出現(xiàn)2例、眩暈和皮疹各出現(xiàn)1例;對照組惡心/嘔吐出現(xiàn)3例,頭痛和腹脹/腹痛各出現(xiàn)1例,眩暈出現(xiàn)2例;兩組不良反應(yīng)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。
表4 兩組不良反應(yīng)情況比較n(%)
經(jīng)流行病學(xué)[5]調(diào)查,約有二分之一的糖尿病患者伴有骨量減少。據(jù)臨床統(tǒng)計(jì),T2DM合并骨質(zhì)疏松發(fā)生率高達(dá)27.00%。針對其作用機(jī)制分析,發(fā)現(xiàn)T2DM患者出現(xiàn)OP與高滲性利尿有關(guān),通過造成磷、鈣、鎂等元素流失,減少骨量,加之機(jī)體內(nèi)胰島素的缺乏或不足、蛋白質(zhì)合成代謝障礙等因素影響,也會(huì)在一定程度上減少骨基質(zhì)形成,降低骨密度?,F(xiàn)階段,臨床主要采用鈣劑、維生素D、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、降鈣素、雙磷酸鹽等藥物治療T2DM合并OP。但經(jīng)臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn),鈣劑、維生素D療效欠佳;選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑雖然療效顯著,但存在較為明顯的不良反應(yīng),患者無法耐受;降鈣素也具有較為理想效果,能通過抑制骨吸收,減輕骨痛,但同樣也存在不足,即在服用過程中極易發(fā)生抗原抗體反應(yīng)及過敏反應(yīng),故而在臨床上受到一定限制[6,7]。ZOL是一種抗代謝性骨病藥物,因骨吸附能力強(qiáng),能有效抑制骨細(xì)胞活性[8]。針對其藥理作用分析,發(fā)現(xiàn)該藥物具有促進(jìn)骨質(zhì)生成和降低破骨細(xì)胞活性作用;另外,也能通過對破骨細(xì)胞吸附能力的抑制,誘導(dǎo)其凋亡,進(jìn)而減少骨細(xì)胞數(shù)量[9]。
基于對ZOL的研究,本文納入的106例T2DM合并OP患者均予以該藥物治療,在骨代謝指標(biāo)比較中可見,兩組患者治療后的ALP、BAP、OPG均高于治療前。說明ZOL的使用有利于改善骨代謝。其中,ALP、BAP均是一種反映骨形成、成骨細(xì)胞活性的特異性指標(biāo);而OPG為骨保護(hù)蛋白,具有調(diào)節(jié)骨吸收、骨形成作用。糖尿病患者受高血糖狀態(tài)影響,能通過增加成骨細(xì)胞中活性氧表達(dá)和促進(jìn)破骨細(xì)胞生成,降低ALP、BAP、OPG表達(dá),減少骨細(xì)胞數(shù)量,引發(fā)OP;而T2DM患者并發(fā)OP更容易降低骨代謝水平。故在治療前,兩組患者的ALP、BAP、OPG水平均低于正常值;而ZOL治療有利于抑制破骨細(xì)胞和激活成骨細(xì)胞,通過加速軟骨結(jié)構(gòu)的新生及其代謝,達(dá)到提高骨密度的目的[10]。另外,在組間比較中,發(fā)現(xiàn)觀察組治療后的ALP、BAP、OPG改善程度較對照組明顯,究其原因分析可能與胰島素控制血糖水平比降糖藥更理想有關(guān)。
胰島素β細(xì)胞功能缺陷為T2DM發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。在正常情況下,胰島素具有驅(qū)動(dòng)血液葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部作用,但T2DM的發(fā)生使機(jī)體血糖水平升高,胰腺則會(huì)通過生產(chǎn)額外的胰島素來驅(qū)動(dòng)血糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部,維持正常血糖。而胰腺長時(shí)間失代償、超負(fù)荷分泌胰島素來滿足機(jī)體需求,極易導(dǎo)致β細(xì)胞衰竭、凋亡[11]。上述已說到長時(shí)間處于高血糖狀態(tài)下,能對骨密度造成不利影響,而胰島β細(xì)胞的衰竭或凋亡又會(huì)加重糖代謝紊亂,導(dǎo)致患者病情逐漸惡化。故本文推測胰島素β細(xì)胞功能缺陷也是導(dǎo)致T2DM患者并發(fā)OP的危險(xiǎn)因素之一。另外,胰島素缺乏也會(huì)導(dǎo)致骨增量減少,當(dāng)骨吸收仍處于正常,甚至速率增加狀態(tài)時(shí),則會(huì)打破骨增量和骨吸收之間的平衡,并通過降低骨強(qiáng)度和增加骨脆性,引發(fā)骨折事件,因此認(rèn)為T2DM患者并發(fā)OP與胰島素缺乏密切相關(guān)。HOMA-β、HOMA-IR為臨床評估胰島β細(xì)胞功能的重要參考。在本文研究結(jié)果中可見,兩組患者的HOMA-β、HOMA-IR處于異常表達(dá)狀態(tài),而在實(shí)施相應(yīng)治療后,兩組患者的HOMA-β、HOMA-IR較治療前明顯改善,尤其是觀察組,改善程度更為明顯。經(jīng)分析可能與觀察組采用胰島素治療有關(guān)。胰島素屬合成激素,從根本上為糖尿病患者補(bǔ)充胰島素,有利于避免胰島β細(xì)胞失代償現(xiàn)象的發(fā)生;并且胰島素的補(bǔ)充也能促進(jìn)骨細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)其分化,從而發(fā)揮成骨作用。另外,在藥物不良反應(yīng)比較中,觀察組惡心嘔吐出現(xiàn)2例、眩暈和皮疹各1例;而對照組惡心嘔吐出現(xiàn)3例,眩暈2例,頭痛、腹脹/腹痛各1例,兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示胰島素聯(lián)合唑來膦酸聯(lián)合治療并不會(huì)增加不良反應(yīng),具有較高的安全性。
綜上所述,胰島素聯(lián)合ZOL治療療效顯著,對改善骨代謝和胰島β細(xì)胞功能具有重要意義。本研究不足:本研究是一項(xiàng)單中心的隨機(jī)對照試驗(yàn),加之樣本量相對較少,可能存在不足,還需進(jìn)行大樣本多中心的前瞻性隨機(jī)對照研究,論證上述結(jié)果。