中間型/重型β地中海貧血合并自身免疫性溶血性貧血的臨床特點(diǎn)分析

廖桂萍， 李 靜， 周天紅， 周亞麗， 耿志麗， 尹曉林， 陳要朋

地中海貧血(簡稱地貧)是最常見的遺傳性疾病，主要是由于α和(或)β珠蛋白基因缺陷，導(dǎo)致α和(或)β珠蛋白合成減少或缺乏所致的先天性溶血性疾病。根據(jù)受累基因不同，主要分為α地貧和β地貧。根據(jù)臨床表現(xiàn)，β地貧可以進(jìn)一步分為重型(thalassemia major，TM)、中間型(thalassemia intermedia，TI)和輕型[1]。輸血是重型和中間型β地貧患者的主要治療方式[2]。然而反復(fù)輸注異體的紅細(xì)胞，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生同種異體免疫，發(fā)生率高達(dá)5%～30%[3]，1.5%～45%還會(huì)產(chǎn)生針對(duì)紅細(xì)胞的自身抗體，嚴(yán)重影響輸血安全[4-5]，其發(fā)生率高低與輸注血制品的種類、獻(xiàn)血人群等有關(guān)。多數(shù)自身抗體為一過性，并不引起臨床癥狀，少數(shù)出現(xiàn)溶血、輸血量增加，即地貧合并自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)[6-7]。繼發(fā)于地貧的AIHA帶來一系列臨床問題。首先，是對(duì)診斷的干擾。二者同為溶血性貧血，臨床表現(xiàn)相似，合并出現(xiàn)時(shí)干擾了臨床診斷和療效判斷。其次，造成治療上的困惑。AIHA治療原則以糖皮質(zhì)激素為主，盡量避免輸血對(duì)免疫系統(tǒng)的進(jìn)一步刺激[8]；而重型和中間型β地貧需規(guī)律輸血維持血紅蛋白(hemoglobin，Hb)處于較為理想的水平。因此，分析地貧合并AIHA患者的臨床特征、治療轉(zhuǎn)歸，有利于指導(dǎo)臨床治療。目前地貧合并AIHA多為個(gè)案分析[9-12]。本研究總結(jié)了42例中間型/重型β地貧合并AIHA患者的臨床資料，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 回顧性分析2009年1月至2020年12月我院血液科收治的β地貧合并AIHA患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合國際地貧協(xié)會(huì)指南中關(guān)于β地貧(TM或TI)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]；(2)符合AIHA診斷，患者有溶血加重的表現(xiàn)如黃疸加深、尿色加深等，或輸血量增加、輸血間隔縮短，結(jié)合直接抗人球蛋白試驗(yàn)(direct antiglobulin test，DAT)陽性[14]。排除合并其他原因?qū)е碌呢氀?，如腎功能不全、腫瘤、微小病毒感染等。共納入42例患者。其中男25例(59.5%)，女17例(40.5%)，中位年齡6歲(1～19歲)。TM 35例(83.3%)，TI 7例(16.7%)。DAT抗-C3d陽性37例(88.1%)，抗-IgG陽性28例(66.7%)。間接抗人球蛋白試驗(yàn)(indirect antiglobulin test,IAT)陽性14例(33.3%)。11例(26.2%)患者起病前有感染，其中呼吸道感染10例，牙齦炎1例。所有患者表現(xiàn)為Hb下降(7～10 d內(nèi)平均下降30 g/L)，輸血間隔時(shí)間明顯縮短(由21～28 d縮短至3～14 d)，輸血量增加。28例(66.7%)患者黃疸加重，11例(26.2%)出現(xiàn)尿色加深改變，包括醬油色尿3例。診斷時(shí)輕度貧血(Hb=95 g/L)1例，中度貧血(Hb 61～90 g/L)14例(33.3%)，重度貧血(Hb 31～60 g/L)16例(38.1%)，極重度貧血(Hb≤30 g/L)11例(26.2%)[15]。

1.2資料收集 通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、病因及誘因、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。實(shí)驗(yàn)室檢查包括：診斷時(shí)Hb、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(血液分析儀，深圳邁瑞，型號(hào)6800，電阻抗法)、間接膽紅素(全自動(dòng)生化分析儀，日本日立，型號(hào)7600，酶法)、乳酸脫氫酶水平(全自動(dòng)生化分析儀，日本日立，型號(hào)：7600，釩酸鹽法)，以及Coombs試驗(yàn)(抗人球蛋白檢測試劑盒，上海血液生物醫(yī)藥有限責(zé)任公司，試管法)。

1.3治療方法 在42例患者中，32例在診斷后接受激素治療，10例患者未接受激素治療。(1)標(biāo)準(zhǔn)治療組(20例)：采用標(biāo)準(zhǔn)劑量激素治療，即口服醋酸潑尼松(上海全宇，批號(hào)1907221)1～1.5 mg/(kg·d)，乳酸脫氫酶、膽紅素等溶血指標(biāo)穩(wěn)定或下降后逐漸減量，3～6個(gè)月內(nèi)停藥。(2)沖擊治療組(12例)：采用大劑量激素治療，先期以甲潑尼松龍(比利時(shí)輝瑞，批號(hào)AN9413)20～30 mg/(kg·d)靜脈滴注3～5 d，其后改為口服醋酸潑尼松治療，減量和停藥同標(biāo)準(zhǔn)治療方案。對(duì)激素?zé)o效者建議行脾切除術(shù)治療。

1.4療效評(píng)估 參考相關(guān)文獻(xiàn)[10]設(shè)置療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)完全反應(yīng)(complete response,CR)，定義為用藥后2周Hb保持穩(wěn)定或有所上升，且3～6個(gè)月后DAT轉(zhuǎn)陰；(2)部分反應(yīng)(partial response,PR)，定義為用藥后2周Hb保持穩(wěn)定或有所上升，但3～6個(gè)月后DAT未轉(zhuǎn)陰；(3)無效(non-response,NR)，不符合上述情況。有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1不同治療方案患者臨床特征和療效比較 沖擊治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療組年齡、性別、切脾治療、地貧類型、治療前Hb水平等均無顯著性差異(P>0.05)。

沖擊治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療組CR率分別為83.3%和75.0%，有效率分別為91.7%和95.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同治療方案患者臨床特征和療效比較

2.2治療無效和復(fù)發(fā)患者的轉(zhuǎn)歸 32例接受激素治療者中2例無效(標(biāo)準(zhǔn)治療組和沖擊治療組各1例)，3例復(fù)發(fā)(標(biāo)準(zhǔn)治療組1例，沖擊治療組2例)。2例無效患者中1例因心衰死亡；另1例切脾治療后達(dá)CR，隨訪4.5年未復(fù)發(fā)。3例復(fù)發(fā)患者中2例復(fù)發(fā)后予切脾治療，均達(dá)CR，分別隨訪2.5年和5年未復(fù)發(fā)，另1例復(fù)發(fā)后治療情況不詳并失訪。

2.3未接受激素治療患者的臨床特征及轉(zhuǎn)歸 10例患者未接受激素治療，其中1例因合并巨脾予切脾治療后達(dá)CR。3例患者溶血急性期過后，于診斷后4～6周DAT轉(zhuǎn)陰，臨床達(dá)CR。其余6例患者隨訪期間有不同程度溶血癥狀，DAT持續(xù)陽性。見表2。

表2 未接受激素治療患者的臨床特征及轉(zhuǎn)歸

3 討論

3.1β地貧患者合并AIHA時(shí)，其癥狀往往被地貧本身的溶血癥狀所掩蓋，臨床表現(xiàn)不典型。本組患者中多數(shù)表現(xiàn)為輸血效果下降、輸血量增加，僅少數(shù)患者有尿色改變，容易被忽略。因此，對(duì)β地貧患者需要密切監(jiān)測其輸血前Hb的變化，并登記在冊(cè)，方便就診時(shí)臨床醫(yī)師進(jìn)行判斷；當(dāng)患者出現(xiàn)貧血加重、輸血效果效果變差時(shí)，需要考慮到AIHA的可能性，及時(shí)行Coombs試驗(yàn)，避免漏診。感染是地貧合并AIHA的重要誘因[16-18]。Xu等[10]報(bào)道7例β地貧合并AIHA者，4例有感染誘因。本組26.2%(11/42)患者有明確的感染史，提示感染與地貧合并AIHA密切相關(guān)。

3.2糖皮質(zhì)激素是治療單純AIHA的首選藥物，總體有效率為84.3%，CR率為50.6%[19-20]。本組患者總體有效率為93.4%(30/32)，CR率為78.1%(25/32)，表明合并β地貧并不影響激素對(duì)AIHA的效果。治療AIHA的標(biāo)準(zhǔn)激素劑量為口服強(qiáng)的松1～1.5 mg/kg[21-22]。Abdallah等[23]的研究表明，對(duì)AIHA患者在開始強(qiáng)的松口服之前使用大劑量靜脈激素(地塞米松40 mg/d，連用4 d；或甲強(qiáng)龍1 g/d，共3～5 d)，3周有效率可從47%上升至81%。本研究沒有觀察到標(biāo)準(zhǔn)劑量治療與沖擊治療的有效率、起效時(shí)間存在顯著差異，這可能主要是由于：(1)β地貧合并AIHA與單純AIHA的有效標(biāo)準(zhǔn)不同，前者難以在3周判斷療效，只能在隨訪中動(dòng)態(tài)判別；(2)本組觀察時(shí)間較長，中位起效時(shí)間在8周左右，而Abdallah等[23]觀察到3周即截止。因此，對(duì)β地貧合并AIHA患者，大劑量激素沖擊和標(biāo)準(zhǔn)劑量口服的長期療效是相似的，但沖擊劑量的激素是否會(huì)更早起效，需要進(jìn)一步觀察，并需采用更為敏感的指標(biāo)加以判斷。當(dāng)β地貧合并AIHA，其抗體滴度較高、輸血困難時(shí)，可以考慮先以大劑量激素沖擊治療，以期盡快降低抗體水平，保證輸血效果，避免長期重度貧血帶來的不良反應(yīng)。

3.3本組共4例患者接受切脾治療，均達(dá)CR，中位隨訪時(shí)間為4.5年，未復(fù)發(fā)。脾臟既是抗體生成的器官，又是致敏紅細(xì)胞主要的破壞場所。對(duì)于激素治療無效或者不耐受激素治療、激素依賴以及反復(fù)復(fù)發(fā)的AIHA患者，脾切除術(shù)被認(rèn)為是有效的二線治療。Maskal等[20]觀察了36例接受脾切除術(shù)的AIHA患者，其中21例為原發(fā)性AIHA，激素治療均無效，切脾有效率為78%。不規(guī)律輸血的地貧患者，由于過度的溶血和髓外造血，容易出現(xiàn)脾大，而增大的脾臟會(huì)進(jìn)一步加重溶血，形成惡性循環(huán)，也是地貧患者輸血量增加的重要原因。對(duì)脾大，尤其是巨脾或脾亢地貧患者，出現(xiàn)AIHA時(shí)輸血十分困難，嚴(yán)重者可危及生命，更需要早期考慮脾切除術(shù)。本組1例即在一線接受脾切除術(shù)，取得良好效果。

3.49例患者未接受任何治療，3例在隨訪中達(dá)CR。該3例患者抗體效價(jià)均較低。研究表明，AIHA的抗體滴度與其疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)[24]。Khaled等[25]報(bào)道87例β地貧合并DAT陽性者，25例診斷AIHA。Singer等[6]報(bào)道部分TM患者可在常規(guī)篩查中檢測出一過性低滴度的自身抗體，但無相關(guān)的臨床癥狀，不需要治療。因此，對(duì)β地貧合并DAT陽性者，需要結(jié)合其臨床表現(xiàn)，才能診斷AIHA；確診β地貧合并AIHA者，如果DAT抗體滴度不高、臨床癥狀不重時(shí)，可酌情觀察，不一定需要馬上處理。

總之，對(duì)于短期內(nèi)輸血量增加的β地貧患者，需行Coombs試驗(yàn)。β地貧合并AIHA者的癥狀不嚴(yán)重時(shí)可酌情觀察，需要治療者可采用標(biāo)準(zhǔn)劑量治療，對(duì)于難治復(fù)發(fā)者可考慮脾切除治療。