一例延誤診斷的11β-羥化酶缺乏癥患兒綜合治療5年情況分析

阮 雯， 姚 輝， 蘭 天

1 病例介紹

患者，男，2017年4月5日(2歲7個(gè)月時(shí))，主訴“發(fā)現(xiàn)外生殖器色素沉著伴陰莖增大2年余”?；純鹤猿錾鷷r(shí)發(fā)現(xiàn)外生殖器色素沉著，陰莖較同齡兒偏大，全身皮膚偏黑，平素?zé)o拒食、惡心、嘔吐等不適，遂至武漢兒童醫(yī)院門診就診。既往病史無(wú)特殊，父親身高173 cm，母親身高149.4 cm，遺傳身高(167.4±4)cm。體格檢查：血壓96/57 mmHg，身高100.5 cm(97百分位)，體重17 kg(>97百分位)。膚色偏黑，乳頭、乳暈及外生殖器明顯色素沉著，陰莖長(zhǎng)3.5 cm，直徑2 cm，右側(cè)陰囊可觸及大5 cm×3 cm包塊，左側(cè)睪丸2 ml。輔助檢查：三大常規(guī)及生化功能正常，Na+138.1 mmol/L，K+4.27 mmol/L，促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)175 pg/ml，皮質(zhì)醇(cortisol，CORT)8am 381.74 nmol/L，睪酮(testosterone，T)0.32 ng/ml，腎素0.75 μIU/ml，17α-羥孕酮(17α-hydroxyprogesterone，17-OHP)11.18 ng/ml，雄烯二酮(androstenedone，AD)>10 ng/ml(見表1)。染色體：46，XY。骨齡8歲(骨齡身高<3百分位，距3百分位19.4 cm)。性腺彩超示右側(cè)陰囊區(qū)交通性鞘膜積液。腎上腺CT示雙側(cè)腎上腺增粗。初步診斷為先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥，出院后予氫化可的松早3 mg，中2 mg，晚3 mg口服。1個(gè)月后完善亞全外+MLPA基因測(cè)序結(jié)果示，CYP11B1處復(fù)合雜合突變：Exon1-6Del(Het)、c.395+1G>A(Hem，denovo突變)。見圖1。結(jié)合檢查結(jié)果，診斷為11β-羥化酶缺乏癥(11β-hydroxylase deficiency,11β-OHD)單純男性化型?；純河谕?0月因“右側(cè)睪丸交通性鞘膜積液”在武漢兒童醫(yī)院行雙鞘狀突高位結(jié)扎術(shù)，后定期隨訪。規(guī)律隨訪4年余后，患兒于2022年1月26日(7歲5個(gè)月時(shí))因“發(fā)現(xiàn)睪丸增大2個(gè)月余”，考慮以“11β-OHD(單純男性化型)、中樞性性早熟”收入院。體格檢查：血壓107/59 mmHg，身高132.1 cm(75～90百分位)，體重32 kg(90～97百分位)，面容正常，陰莖長(zhǎng)4.2 cm，直徑1.9 cm，雙側(cè)睪丸4 ml，無(wú)腋陰毛生長(zhǎng)。輔助檢查：生化常規(guī)檢查正常，ACTH 179 pg/ml，T 0.21 ng/ml，17-OHP 6.73 ng/ml，CORT8am 138.69 nmol/L(見表1)。以超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)(UPLC-MS/MS)檢測(cè)類固醇激素示：11-脫氧皮質(zhì)酮7.218 ng/ml、11-脫氧皮質(zhì)醇56.885 ng/ml，11β羥-雄烯二酮(11β-hydroxyandrostenedione，11OHAD)0.755 ng/ml(參考范圍0.192～3.33 ng/ml)，11-酮睪酮(11-ketotestosterone，11KT)0.34 ng/ml(參考范圍0.05～0.606 ng/ml)，11-酮雙氫睪酮(11-ketodihydroxytestoterone,11DHKT)<0.05 ng/ml。促性腺激素釋放激素激發(fā)試驗(yàn)：黃體生成素(LH)峰值=3.45 mIU/ml，卵泡刺激素(FSH)峰值=13.17 mIU/ml，LH峰值/FSH峰值=0.26?；純耗I素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮數(shù)值在正常范圍內(nèi)(見表1)。腎上腺CT+平掃示左側(cè)腎上腺稍粗約5 mm。雙側(cè)睪丸未見明顯異常(左側(cè)：2.2 cm×1.0 cm×1.3 cm，右側(cè)：2.5 cm×1.0 cm×1.4 cm)。骨齡：12歲(骨齡身高<3百分位，距3百分位6 cm)。24 h血壓監(jiān)測(cè)：平均血壓90/54 mmHg。患兒初診時(shí)根據(jù)陰莖增長(zhǎng)等高雄激素表現(xiàn)及17-OHP、AD等激素水平升高以及基因結(jié)果等確診為11β-OHD(單純男性化型)，出院后予氫化可的松11.5 mg/(m2·d)口服對(duì)癥治療(早3 mg，中2 mg，晚3 mg)。2017年11月15日因骨齡身高明顯受損，給予生長(zhǎng)激素治療，2019年10月因骨齡增長(zhǎng)過(guò)快以及身高太低加用來(lái)曲唑治療。隨訪近5年后患兒的骨齡與年齡差由初診時(shí)5年余轉(zhuǎn)為4年余，未進(jìn)一步增加。使用生長(zhǎng)激素后年身高增長(zhǎng)改善(見圖2)。血壓一直處于正常水平。

表1 患兒初診及最后一次復(fù)診情況對(duì)比

①患者c.395+1G>A的半合子突變；②患者父親chr8無(wú)突變；③患者母親chr8無(wú)突變

圖2 患兒年齡增長(zhǎng)過(guò)程中身高與體重變化情況圖

2 討論

2.111β-OHD是先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥中僅次于21-羥化酶缺乏癥(21-hydroxylase deficiency，21-OHD)的第二常見的類型(占5%～8%)，發(fā)病率約為1/200 000～1/100 000[1]。本病由編碼11β-羥化酶的CYP11B1基因突變導(dǎo)致11β-羥化酶缺乏，造成腎上腺類固醇合成途徑中的皮質(zhì)醇、醛固酮產(chǎn)生減少，11-脫氧皮質(zhì)醇和11-脫氧皮質(zhì)酮升高，進(jìn)一步導(dǎo)致血清腎素活性降低。近幾年，臨床對(duì)21-OHD進(jìn)行了深入而廣泛探討，但對(duì)11β-OHD的認(rèn)識(shí)相對(duì)局限，目前國(guó)內(nèi)有部分案例分析提及11β-OHD的新發(fā)基因報(bào)道[2-4]，暫無(wú)長(zhǎng)期綜合治療的相關(guān)情況分析。11β-OHD可分為經(jīng)典型和非典型[5]。經(jīng)典型11β-OHD主要表現(xiàn)為外周性性早熟、女性外生殖器男性化，近2/3患者初診時(shí)即伴有高血壓。非典型11β-OHD患者占比較少，患者出生時(shí)大多正常，不會(huì)出現(xiàn)高血壓。11-脫氧皮質(zhì)醇是診斷11β-OHD最可靠的生化指標(biāo)。本例患者出生即有相關(guān)臨床表現(xiàn)，但未能及時(shí)就診，因此延誤診斷。本文回顧其綜合治療的相關(guān)情況，為本病的治療提供經(jīng)驗(yàn)和參考。

2.211β-OHD是由CYP11B1突變引起的一種常染色體隱性遺傳病，基因編碼11β-羥化酶，缺乏該酶會(huì)導(dǎo)致底物11-脫氧皮質(zhì)醇和11-脫氧皮質(zhì)酮過(guò)度積累，11-脫氧皮質(zhì)酮過(guò)量會(huì)導(dǎo)致低腎素性高血壓[6]，而11-脫氧皮質(zhì)醇則被分流到雄激素途徑，引起雄激素過(guò)量[7]。在類固醇合成的過(guò)程中，11β-羥化酶可參與3個(gè)通路：(1)催化11-脫氧皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化為醛固酮[8]，其特點(diǎn)為低腎素性高血壓，約2/3患者伴有高血壓[9]；(2)催化11-脫氧皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇，在ACTH刺激下雄激素合成增加導(dǎo)致高雄激素血癥[10]；(3)分別催化AD和T轉(zhuǎn)化為11OHAD和11β羥-睪酮(11β-hydroxytestosterone,11OHT)。11OHAD和11KT[11]，這幾種類固醇激素稱為11-氧雄激素，參與患兒高雄激素的致病。本例患兒11-氧雄激素水平均在正常偏低水平。

2.311β-羥化酶活性降低引起皮質(zhì)醇合成受阻，11-脫氧皮質(zhì)醇、11-脫氧皮質(zhì)酮、17-OHP、AD、T等前體產(chǎn)物堆積。如果僅檢測(cè)17-OHP、AD及T，易誤診為21-OHD[12]。兩者主要的鑒別點(diǎn)為：11β-OHD是低血鉀性高血壓、血漿腎素活性低下；血11-脫氧皮質(zhì)酮、11-脫氧皮質(zhì)醇升高。而21-OHD是高鉀低鈉和血漿腎素水平升高。本例患者初診時(shí)血壓、電解質(zhì)均在正常范圍內(nèi)，腎素水平稍偏低，17-OHP 11.18 ng/ml，未檢測(cè)11-脫氧皮質(zhì)酮水平，無(wú)法明確診斷是21-OHD還是11β-OHD，最終基因檢查得以確診。因此除基因檢測(cè)外，檢測(cè)11-脫氧皮質(zhì)醇是11β-OHD診斷的關(guān)鍵。如果1次檢測(cè)能檢測(cè)出3條通路所涉及的多種類固醇激素水平，則有利于診斷。

2.4目前國(guó)內(nèi)外研究已經(jīng)顯示出UPLC-MS/MS檢測(cè)20種類固醇水平的優(yōu)勢(shì)[5，13]。最近一次隨訪中，以UPLC-MS/MS檢測(cè)患兒類固醇激素水平顯示：11-脫氧皮質(zhì)酮、11-脫氧皮質(zhì)醇均升高，經(jīng)11β-羥化酶催化生成的下游皮質(zhì)醇下降，說(shuō)明由11-脫氧皮質(zhì)醇經(jīng)11β-羥化酶生成皮質(zhì)醇的通路受阻；AD及T明顯升高，但其下游11OHAD、11KT仍處在正常偏低水平，說(shuō)明由T、AD經(jīng)11β-羥化酶生成11-氧雄激素的通路受阻，這兩者均符合11β-OHD的表現(xiàn)。檢測(cè)11-脫氧皮質(zhì)醇是用于診斷的關(guān)鍵指標(biāo)。隨訪過(guò)程中患兒血11-脫氧皮質(zhì)酮、11-脫氧皮質(zhì)醇與17-OHP的波動(dòng)趨勢(shì)相似，這2項(xiàng)可能可以作為檢測(cè)指標(biāo)反映患兒治療效果。超生理劑量(10～15 mg/m2)的氫化可的松替代治療能抑制ACTH分泌，從而抑制11-脫氧皮質(zhì)酮及雄激素的過(guò)度分泌。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)11β-OHD診治指南。本病治療主要參考治療21-OHD，但11β-OHD不能加用鹽皮質(zhì)激素治療。本例患兒病初主要表現(xiàn)為高雄激素血癥、骨齡超前、身高增長(zhǎng)?；純航邮芰藲浠傻乃?1.5 mg/(m2·d)替代治療。因骨齡身高嚴(yán)重受損，預(yù)測(cè)成年終身高遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于3百分位，加用了生長(zhǎng)激素及芳香化酶抑制劑(來(lái)曲唑)。使用生長(zhǎng)激素的前2年，年身高增長(zhǎng)接近10 cm。但正常劑量的氫化可的松聯(lián)合生長(zhǎng)激素治療第2年骨齡增長(zhǎng)1年半，考慮控制效果欠佳。在第3年患兒實(shí)際年齡5歲2個(gè)月，但骨齡已進(jìn)展至10歲，骨齡身高明顯落后(<3百分位，距3百分位相差8.6 cm)，告知家長(zhǎng)超說(shuō)明書用藥相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)后加用來(lái)曲唑，后期骨齡增長(zhǎng)速度放緩。在近5年的治療中，患兒的骨齡與年齡差由初診時(shí)5年余轉(zhuǎn)為4年余，骨齡身高距離3百分位由初診時(shí)19.4 cm降為6 cm，明顯改善骨齡身高的落后，激素水平較治療前也有改善。此次因“睪丸增大至4 ml”復(fù)診，擔(dān)心患兒存在中樞性性早熟，完善促性腺激素釋放激素激發(fā)試驗(yàn)提示中樞性腺軸尚未完全啟動(dòng)，故暫不加用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑治療，提示綜合治療對(duì)患兒的病情有明顯改善。但由于患兒診斷延誤，骨齡超前過(guò)多、骨齡身高受損嚴(yán)重，治療僅能改善而不能完全追平落后的骨齡身高。因此，對(duì)于此類疾病要早診斷、早治療，避免產(chǎn)生后續(xù)的骨齡超前、身高明顯落后同齡兒、終身高抑制等表現(xiàn)。

綜上所述，本例患兒在延誤診斷后使用氫化可的松聯(lián)合生長(zhǎng)激素、來(lái)曲唑治療近5年后，患兒骨齡身高明顯改善，血壓控制在正常水平，無(wú)明顯不良反應(yīng)，顯示出綜合治療的優(yōu)勢(shì)。11β-OHD是一種需要終身治療的疾病，需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、激素水平等進(jìn)行診斷，且需與21-OHD相鑒別。11-脫氧皮質(zhì)醇是用于診斷的關(guān)鍵指標(biāo)，但對(duì)于隨訪治療中11-脫氧皮質(zhì)醇控制在何種水平尚無(wú)明確結(jié)論，可進(jìn)一步研究將患兒11-脫氧皮質(zhì)醇控制在較低水平，療效是否會(huì)更好。如果診斷延誤或治療不當(dāng)，會(huì)造成外周性性早熟繼而中樞性性早熟、矮小、性腺內(nèi)腎上腺殘基瘤及生殖功能受損等表現(xiàn)，應(yīng)早診斷、早治療。