腎惡性腫瘤術(shù)后患者下肢深靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素分析及預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

李 靖， 孫 巖

約90%的腎臟腫瘤為惡性腫瘤，占成人惡性腫瘤的2%～3%，手術(shù)是治療腎惡性腫瘤的主要方式[1-2]。下肢深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)是常見的血管外科疾病，惡性腫瘤、手術(shù)、臥床等因素均可增加DVT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，泌尿外科術(shù)后DVT發(fā)生率為0.7%～4.3%[4]，即使接受了標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療，患者術(shù)后DVT發(fā)生率仍有0.8%[5]。血栓脫落可導(dǎo)致肺栓塞，遠(yuǎn)期可導(dǎo)致血栓后綜合征等并發(fā)癥，影響患者生活質(zhì)量[6]。本研究回顧性分析我院接受手術(shù)治療的腎惡性腫瘤患者的臨床資料，分析腎惡性腫瘤術(shù)后發(fā)生下肢DVT的危險(xiǎn)因素并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，旨在為臨床下肢DVT的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性分析2016年1月至2021年12月于濟(jì)南市第一人民醫(yī)院泌尿外科接受手術(shù)治療的342例腎惡性腫瘤患者的臨床資料，根據(jù)住院期間是否發(fā)生下肢DVT分為DVT組(26例)和非DVT組(316例)。本研究中納入23種變量，根據(jù)自變量事件數(shù)(events per variable,EPV)原則[7]，取最小EPV=5，所需最小樣本量=EPV×自變量數(shù)=115例，實(shí)際納入342例符合要求。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理檢查確診為腎惡性腫瘤；(2)單側(cè)發(fā)?。?3)病歷資料完整；(4)DVT組符合DVT的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有DVT病史者；(2)合并其他惡性腫瘤者；(3)合并嚴(yán)重肝功能損害者。

1.3資料收集方法 通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集研究對(duì)象的臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、吸煙史、糖尿病病史、冠心病病史、高血壓病史、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、出血量、腫瘤性質(zhì)、手術(shù)方式等一般資料。并收集術(shù)后第1天血紅蛋白(hemoglobin,HGB)、總蛋白(total protein,TP)、白細(xì)胞(white blood cell,WBC)、血小板(platelet,PLT)、活化部分促凝血酶原激酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(fibrin degradation products,FDP)、D二聚體(D-dimmer,D-D)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,HsCRP)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、肌酐(creatinine,Cr)水平等生化指標(biāo)資料。其中HsCRP應(yīng)用西門子BNProSpec散射比濁特定蛋白分析儀進(jìn)行檢測(cè)；HGB、WBC、PLT應(yīng)用希森美康XN-9000血液分析儀進(jìn)行檢測(cè)；TP、BUN、Cr應(yīng)用羅氏Cobas c701全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)；APTT、PT、FIB、FDP、D-D應(yīng)用希森美康CS-5100全自動(dòng)凝血分析儀進(jìn)行檢測(cè)。所用檢測(cè)試劑均為原裝配套試劑。

2 結(jié)果

2.1兩組一般資料比較 DVT組年齡、女性人數(shù)比例大于非DVT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組BMI水平，以及有吸煙史、糖尿病史、冠心病史、高血壓病史的人數(shù)比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2兩組腫瘤性質(zhì)及手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較 與非DVT組相比，DVT組腫瘤性質(zhì)為乳頭狀癌、嫌色細(xì)胞癌的比例更高，手術(shù)方式為根治性腎輸尿管切除的比例更大，手術(shù)時(shí)間更長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組腫瘤性質(zhì)及手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較

2.3兩組血液生化指標(biāo)比較 DVT組D-D、HsCRP水平高于非DVT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組HGB、TP、WBC、PLT、PT、APTT、FIB、FDP、BUN、Cr水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4腎惡性腫瘤術(shù)后患者發(fā)生DVT的多因素logistic回歸分析結(jié)果 以發(fā)生下肢DVT為因變量，以年齡、性別、手術(shù)時(shí)間，以及D-D和HsCRP水平為自變量，進(jìn)行多因素logistic回歸分析。結(jié)果顯示，性別為女性，以及更大的年齡、更長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間、更高水平的D-D和HsCRP是腎惡性腫瘤術(shù)后患者發(fā)生下肢DVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表4。

表3 兩組血液生化指標(biāo)比較

表4 腎惡性腫瘤術(shù)后患者發(fā)生下肢DVT的多因素logistic回歸分析結(jié)果

續(xù)表4

2.5腎惡性腫瘤術(shù)后患者發(fā)生下肢DVT的預(yù)測(cè)模型構(gòu)建 以腎惡性腫瘤術(shù)后患者發(fā)生下肢DVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，制定評(píng)分系統(tǒng)并繪制列線圖。見圖1。經(jīng)檢驗(yàn)，預(yù)測(cè)模型的一致性指數(shù)為0.855，模型校準(zhǔn)曲線與實(shí)際曲線重合良好(見圖2?)。驗(yàn)證模型準(zhǔn)確性的ROC曲線下面積為0.855(見圖2?)。決策曲線分析(decision curve analysis,DCA)結(jié)果表明，當(dāng)閾值概率在0.02～0.93這個(gè)區(qū)間時(shí)，患者的臨床凈獲益率最高，提示列線圖模型具有較好的臨床適用性(見圖2?)。

圖1 腎惡性腫瘤術(shù)后患者發(fā)生下肢DVT的預(yù)測(cè)模型列線圖

?預(yù)測(cè)模型校準(zhǔn)曲線；?預(yù)測(cè)模型ROC曲線；?預(yù)測(cè)模型臨床決策曲線

3 討論

3.1DVT和肺栓塞統(tǒng)稱為靜脈血栓栓塞癥，已成為惡性腫瘤患者的第二大死亡原因[9]?；顒?dòng)性腫瘤患者首次發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的概率為5.8%，復(fù)發(fā)率高達(dá)9.6%，患者確診靜脈血栓栓塞癥后第1年的病死率為64.5%，10年病死率高達(dá)88.1%[10]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，腎臟手術(shù)后靜脈血栓栓塞癥發(fā)生的概率為0.7%～11.6%，嚴(yán)重影響了患者的康復(fù)進(jìn)程和生活質(zhì)量[11]。本研究納入了342例接受手術(shù)治療的腎惡性腫瘤患者，其中26例患者發(fā)生下肢DVT，發(fā)生率約為7.60%。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，性別為女性，以及更大的年齡、更長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間、更高水平的D-D和HsCRP是腎惡性腫瘤術(shù)后患者發(fā)生下肢DVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。

3.2腎惡性腫瘤術(shù)后患者發(fā)生下肢DVT的危險(xiǎn)因素

3.2.1 年齡 高齡患者血管內(nèi)皮衰老，影響內(nèi)皮的纖溶功能，這可能是導(dǎo)致下肢DVT發(fā)病的原因之一[12-13]。此外，高齡患者多合并代謝、呼吸系統(tǒng)等基礎(chǔ)疾病，由此導(dǎo)致的機(jī)體炎性介質(zhì)釋放可誘導(dǎo)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活，損傷血管內(nèi)皮，增加下肢DVT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。研究發(fā)現(xiàn)，老年患者原發(fā)性下肢DVT的發(fā)生率約為56.73%，占比較高，考慮與老年患者身體機(jī)能減退、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下降、活動(dòng)時(shí)間減少、合并心肺等慢性疾病、易出現(xiàn)肢體水腫等多種因素相關(guān)[16]。

3.2.2 性別 性別與下肢DVT發(fā)病的相關(guān)性尚未明確。本研究發(fā)現(xiàn)，DVT組女性患者比例較高，考慮與女性激素水平有關(guān)。有研究顯示，富含雌激素的口服避孕藥是DVT發(fā)生的危險(xiǎn)因素，尤其好發(fā)于肢體遠(yuǎn)端[17-18]。雌激素可通過增加血小板黏附力途徑激活凝血系統(tǒng)，誘導(dǎo)血栓形成[19]。研究證實(shí)，雄性大鼠去勢(shì)后，體內(nèi)具有促進(jìn)血小板聚集、刺激血管收縮功能的血栓素A2表達(dá)增多，表明雄激素在下肢DVT發(fā)病過程中發(fā)揮保護(hù)作用[20]。

3.2.3 手術(shù)時(shí)長(zhǎng) 腎惡性腫瘤手術(shù)需在全身麻醉下實(shí)施，長(zhǎng)時(shí)間維持統(tǒng)一體位和麻醉藥物的肌松作用可減慢血流速度，增加下肢DVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21]。此外，肌松藥物可增加高碳酸血癥的發(fā)生概率，高碳酸血癥狀態(tài)可影響患者的凝血功能，促使下肢DVT發(fā)生[22-23]。

3.2.4 D-D和HsCRP水平 炎癥反應(yīng)可激活凝血反應(yīng)，抑制纖溶活性，誘導(dǎo)下肢DVT發(fā)生[24]。HsCRP是經(jīng)典的炎性標(biāo)志物，可誘發(fā)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)DVT發(fā)生[25]。D-D是一類纖維蛋白原降解產(chǎn)物，是檢測(cè)DVT發(fā)病的常用指標(biāo)。研究表明，HsCRP和D-D是評(píng)估腫瘤相關(guān)靜脈血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的潛在標(biāo)志物[26]。岑興強(qiáng)等[27]研究證實(shí)，凝血四項(xiàng)、D-D和HsCRP水平聯(lián)合評(píng)價(jià)可提高DVT的診斷效能。

3.2.5 其他潛在的危險(xiǎn)因素 本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者腫瘤性質(zhì)和手術(shù)方式存在差異，提示二者可能是腎惡性腫瘤術(shù)后患者發(fā)生下肢DVT的潛在危險(xiǎn)因素。既往研究證實(shí)，腫瘤位置、分期是影響下肢DVT發(fā)生的危險(xiǎn)因素。惡性程度較高的腫瘤在生長(zhǎng)過程中可釋放大量血小板和凝血因子激活劑，激活外源性凝血途徑，誘發(fā)血栓形成[28]。不同手術(shù)方式損傷的范圍和對(duì)腹部和盆腔的影響存在差異，這可能會(huì)影響腹盆腔靜脈回流，增加血栓形成的概率。本研究多因素logistic回歸分析結(jié)果未顯示腫瘤性質(zhì)和手術(shù)方式是腎惡性腫瘤術(shù)后患者發(fā)生下肢DVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能與納入樣本量較少有關(guān)。

3.3創(chuàng)新性和局限性 近年來(lái)，臨床預(yù)測(cè)模型相關(guān)研究日益增多，針對(duì)個(gè)體患者疾病發(fā)生的預(yù)測(cè)模型構(gòu)建對(duì)于指導(dǎo)臨床治療有重要意義[29]。本研究應(yīng)用R軟件以多因素logistic分析篩選得到危險(xiǎn)因素，構(gòu)建了腎惡性腫瘤術(shù)后患者發(fā)生下肢DVT的預(yù)測(cè)模型。經(jīng)檢驗(yàn)，本模型具有較好的準(zhǔn)確性，對(duì)預(yù)防腎惡性腫瘤術(shù)后患者發(fā)生下肢DVT有指導(dǎo)價(jià)值。但是，本研究也存在一定的局限性，包括模型缺少外部樣本的驗(yàn)證、病例為單中心來(lái)源、下肢DVT病例數(shù)較少等，結(jié)果可能不具有普遍性，有待更大樣本量的前瞻性研究予以驗(yàn)證。

綜上所述，年齡、性別、手術(shù)時(shí)間以及D-D和HsCRP水平等是腎惡性腫瘤術(shù)后患者發(fā)生下肢DVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以此構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型，可為腎惡性腫瘤患者術(shù)后下肢DVT的預(yù)防提供指導(dǎo)。