結直腸癌肝轉移轉化治療的臨床策略與手術治療

張津瑋,黃孫樺,秦建民

張津瑋,黃孫樺,秦建民,海軍軍醫(yī)大學第三附屬醫(yī)院普外科 上海市201805

核心提要: 依據(jù)患者年齡、原發(fā)結直腸腫瘤部位和分化程度、Ras和Braf基因狀態(tài)、肝轉移腫瘤大小、數(shù)目和分布等因素,制定個體化的安全、高效、快速轉化治療方案,使初始不可手術切除的肝轉移腫瘤獲得手術切除,提高結直腸癌肝轉移患者生存期.制定個體化的預防措施,降低術后不利因素的影響,改善結直腸癌肝轉移患者預后.

摘要結直腸癌是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一,由于結直腸自身解剖特點,結直腸癌極易發(fā)生肝轉移,15%-25%結直腸癌在確診時合并肝轉移,15%-25%在結直腸腫瘤根治術后發(fā)生肝轉移,80%-90%肝轉移腫瘤初始無法進行根治術,5年生存率低于5%,肝轉移成為結直腸癌患者主要致死原因.近年來隨著高效化療和分子靶向藥物在臨床應用,以及外科技術的飛躍發(fā)展,依據(jù)患者年齡、原發(fā)結直腸腫瘤部位和分化程度、Ras和Braf基因狀態(tài)、肝轉移腫瘤大小、數(shù)目和分布等因素,制定個體化的安全、高效、快速轉化治療方案,通過縮小肝轉移腫瘤體積、增加剩余肝臟體積等轉化治療,使初始不可手術切除的肝轉移腫瘤獲得手術切除或患者達到無證據(jù)疾病狀態(tài),5年生存率可達30%-57%,極大提高了結直腸癌肝轉移患者生存期.針對影響結直腸癌肝轉移患者術后不利的預后因素,制定個體化的預防措施,降低不利因素的影響,改善結直腸癌肝轉移患者預后.本文結合國內外相關文獻較為系統(tǒng)地論述初始不可切除的結直腸癌肝轉移轉化治療的臨床策略與手術治療,為初始不可切除的結直腸癌肝轉移患者臨床治療與方案的選擇提供理論參考.

0 引言

結直腸癌(colorectal cancer,CRC)全球發(fā)病率第3位、死亡率第2位[1],由于結直腸自身解剖特點,CRC極易發(fā)生肝轉移,15%-25% CRC在確診時合并肝轉移,15%-25%在CRC根治術后發(fā)生肝轉移,80%-90%肝轉移腫瘤由于肝轉移腫瘤數(shù)目多、體積大、累及多個肝段、廣泛肝外轉移初始無法進行根治術,5年生存率低于5%,60%-71%死于肝轉移,成為CRC患者的主要致死原因,僅10%-20%結直腸癌肝轉移(colorectal liver metas-tases,CRLM)患者確診時接受肝轉移灶根治性切除,通過轉化治療可使10%-30%初始不可切除CRLM患者轉化為可切除[2,3].經過全身化療后22.5%-51.9% CRLM患者符合肝臟腫瘤局部治療條件,達到無疾病狀態(tài)(no evidence of disease,NED)[4,5].與單純全身化療相比,化療聯(lián)合肝腫瘤局部治療5年生存率由9%提高到32%[6].因此對于初始不可切除的CRLM患者,轉化治療后再進行肝臟腫瘤局部治療顯著改善患者預后,CRLM不同于原發(fā)性肝癌,有其自身的臨床特點,且隨著化療、分子靶向藥物發(fā)展和外科技術進步,肝轉移腫瘤數(shù)目、大小及切緣已不再是判定能否肝切除的絕對因素,肝切除標準已擴大到肝容量或肝功能儲備適當?shù)腃RLM患者,本文結合相關文獻探討CRLM轉化治療的臨床策略與手術治療.

1 臨床特點

我國CRC男性多見,男性CRC發(fā)病率在全身惡性腫瘤中第五位,女性第四位,男性和女性CRC死亡率均位于第五位,直腸癌較結腸癌多見,右半結腸癌比例呈上升趨勢[7,8].僅20% CRLM適合手術切除,外科切除術后5年生存率為14%-40%[9-11].可切除CRLM患者中位總生存(overall survival,OS)為50 mo,1、3和5年OS分別為91%、63%和45%,不可切除CRLM患者中位OS為12 mo,1、3和5年OS分別為51%、8%和3%[12].右側結腸癌患者中低分化腺癌或粘液癌、遠端淋巴結累及、組織學靜脈侵犯的比例明顯高于左側結腸癌患者,右側結腸癌CRLM轉化率低于左側結腸癌,與左側結腸癌相比,右側結腸癌CRLM肝切除術后肝復發(fā)的傾向更強[13,14].左側原發(fā)結腸癌CRLM轉化R0/R1肝切除率顯著高于右側原發(fā)結腸癌 (75.0%vs30.0%,P＜0.05),原發(fā)結腸腫瘤部位影響CRLM轉化肝切除[15].低分化原發(fā)結直腸癌肝轉移患者的死亡風險是高分化、中分化患者的2.86倍,肝轉移癌類型為H2、H3的CRLM患者死亡風險分別是肝轉移癌類型為Hl者的1.86倍、2.14倍[16].未接受治療的CRLM患者中位OS僅為6.9 mo,不可切除的CRLM患者5年生存率＜5%,如果肝轉移腫瘤完全切除或患者達到NED狀態(tài),中位OS為35 mo,5年生存率可達30%-57%[17,18].因此通過化療、局部治療等措施使初始不可切除CRLM轉化為可切除治療是提高CRLM患者長期生存的關鍵.

2 轉化治療

由于大多數(shù)CRLM發(fā)現(xiàn)時病期較晚,存在[2]: (1)不可能對所有肝轉移腫瘤完整切除;(2)切除后估計殘肝體積＜30%;(3)腫瘤浸潤全部肝靜脈、雙側肝動脈或雙側門靜脈分支.這些因素導致無法手術根治性切除,需要通過化療聯(lián)合分子靶向藥物、肝動脈灌注介入治療、局部消融、門靜脈栓塞/結扎、分期肝切除等措施進行轉化治療,使初始不可切除但具有潛在可切除性的CRLM患者獲得手術切除,通過轉化治療可使10%-30%初始不可切除CRLM患者轉化為可切除.CRLM轉化治療目的是通過轉化治療使CRLM患者獲得最佳反應率,提高可切除率和患者總生存率,治療方案的有效率與轉移腫瘤的切除率呈正相關,有效率越高,切除率就越高[19].轉化治療應選擇有效性強、達到可切除速度快、安全性高、不良反應可耐受和患者生存獲益大的方案.因此轉化治療方案應遵循個體化原則,依據(jù)患者年齡、腫瘤分期、免疫狀況、基因檢測結果,以及患者經濟情況等綜合考慮,選擇高效率和安全性高的治療方案,將初始不可切除的CRLM轉化為可切除,是轉化治療的終極目標.

2.1 影響轉化治療因素 肝臟脂肪變性(hepatic steatosis,HS)改變了肝臟微環(huán)境成分,降低肝實質血管生成活性,減少腫瘤相關的成纖維細胞數(shù)量,為轉移癌細胞的生存和增殖提供一個不適宜的環(huán)境[20,21].與非HS患者相比,存在HS的CRLM患者接受轉化治療客觀反應率 (36.3%vs23.8%)和肝切除術率高(30.2%vs18.5%),中位無進展生存期(8.9 movs5.9 mo)和3年OS(59%vs41%)均優(yōu)于非HS患者,HS可作為CRLM患者轉化效率的有效預測因素[22].在初始不可切除的CRLM轉化治療中,低腫瘤負荷評分(tumor burden score,TBS)的轉化率是高TBS的3倍(57.3%vs19.0%,P＜0.001),高TBS、一線治療反應差(stable disease,SD、progressive disease,PD)、缺乏分子靶向藥物治療是轉化治療失敗的3個獨立危險因素[23].肝轉移腫瘤≥10的CRLM患者轉化率低于＜10腫瘤(43.4%vs57.3%,P＜0.01),臨床N分期為1-2期、≥8個一線化療療程、RECIST評估為疾病穩(wěn)定(SD)或疾病進展(PD)是預測轉化治療失敗的獨立因素[24].原發(fā)左側結腸腫瘤、無肝外轉移、H1或H2級、分子靶向藥物治療與轉化肝切除率密切相關(P＜0.01),具有這些特征是初始不可切除CRLM患者轉化治療的候選者[25].肝轉移腫瘤數(shù)量是影響轉化療效的主要危險因素,肝轉移腫瘤數(shù)量、最大直徑、血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平、K-Ras/N-Ras、BRAF V600E突變狀態(tài)、靶向藥物使用是決定轉化治療后患者能否獲得NED狀態(tài)的危險因素,肝轉移腫瘤最大直徑＜6 cm和腫瘤數(shù)目≤4個是轉化治療成功相關的獨立因素[26].肝臟腫瘤雙葉分布、基線CEA水平升高、腫瘤侵犯門靜脈、轉移瘤數(shù)目＞8個、非FOLFOXIRI方案以及未使用靶向治療是初始不可切除的CRLM患者轉化治療失敗的高危因素.轉移瘤數(shù)目＞8個、門靜脈侵犯是轉化失敗的獨立危險因素,轉移瘤數(shù)量和門靜脈侵犯情況是影響轉化治療成敗的關鍵性因素,腫瘤負荷是決定轉化治療成敗的決定性因素,存在門靜脈侵犯的患者轉化失敗的風險是沒有門靜脈侵犯者的2.727倍[27].因此,對于初始不可切除的CRLM患者,依據(jù)影響轉化治療的因素客觀評估,制定個體化的安全、高效、快速轉化治療方案,通過縮小腫瘤或增大剩余肝臟體積,提高肝轉移腫瘤切除率.

2.2 縮小腫瘤體積 CRLM初始不可切除的主要原因之一是轉移腫瘤多發(fā)、分布于肝臟左右葉,或腫瘤巨大侵及鄰近大血管,無法根治性切除,利用化療、聯(lián)合分子靶向藥物、免疫治療等進行殺滅腫瘤細胞治療,短期內使腫瘤大小、數(shù)目減少,達到縮小腫瘤體積目的,提高腫瘤手術切除率.

2.2.1 化療: 全身靜脈化療時,抗癌藥物主要隨血流在全身靜脈內大量分布,而進入肝動脈的藥物較少,有效濃度較低,療效欠佳,腫瘤組織中的化療藥物有效濃度越高,其對癌細胞的活性抑制作用更強,有利于其殺傷癌細胞,療效更顯著[28].僅采用常規(guī)全身化療,不可切除CRLM患者中位生存期為30 mo(17 mo-24 mo),轉化為肝腫瘤切除率為13%-38%[29,30].細胞毒性抗癌藥物(5-FU、奧沙利鉑和伊立替康)應用于初始不可切除CRLM患者,轉化率為10%-60%[31].FOLFOX和FOLFORI方案可使50%-60%患者腫瘤縮小,FOLFOX可使不可切除CRLM患者獲得7%-51%肝切除率,FOLFORI可獲得9%-35%肝切除率.FOLFOXIRI使60%-70% 患者腫瘤縮小,手術R0切除率提高至36%,5年無病生存率可達30%-40%[32,33].單用化療藥物治療初始不可切除CRLM,轉化為肝腫瘤切除效率較低,目前多與分子靶向藥物、肝動脈灌注、消融等局部治療聯(lián)合,起到協(xié)同增效作用.

2.2.2 化療聯(lián)合分子靶向藥物: 對于初始不可切除的CRLM患者,依據(jù)患者身體狀況、原發(fā)腫瘤部位、Ras和Braf基因狀態(tài),選擇合適的化療聯(lián)合分子靶向藥物治療方案,標準化療方案聯(lián)合抗EGFR或抗VEGFR單抗顯著提高潛在可切除CRLM患者的手術切除率.抗EGFR單抗治療僅在Ras野生型的CRLM患者中顯示出更高的療效,Ras基因狀態(tài)是抗EGFR單抗治療CRLM患者臨床獲益的潛在預測指標[34].Karapetis等[35]應用mFOLFOX6或FOLFIRI化療聯(lián)合西妥昔單抗治療初始不可切除的CRLM,與單用化療相比,肝腫瘤R0切除率從7.4%提高到25.7%,客觀緩解率提高(57.1%vs29.4%),3年總生存明顯改善(41%vs18%)(P＜0.05).應用FOLFOX6或FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗治療初始不可切除的CRLM患者,K-Ras野生型腫瘤患者的緩解率高于K-Ras突變型患者((70%vs41%),肝腫瘤切除率由治療前的32%提高至化療后的60%[11].FOLFOX或FOLFIRI聯(lián)合帕尼單抗治療K-Ras野生型不可切除CRLM患者,肝腫瘤轉化切除率分別為45%、59%[36].K-Ras野生型/突變型初始不可切除CRLM患者接受mFOLFOX6 聯(lián)合西妥昔單抗/貝伐珠單抗治療,K-Ras野生型CRLM肝腫瘤轉化切除率為77.3%,K-Ras突變型為58.3%,K-Ras野生型/突變型初始不可切除CRLM患者R0肝切除率均為50%,中位OS分別為74.3 mo、31.6 mo.接受R0/R1肝切除術的K-Ras野生型和突變型CRLM患者的中位OS(78.7 movs63 mo)、無復發(fā)生存(recurrence free survival,RFS)(11.3 movs8.5 mo)均無顯著性差異(P＞0.05),左側原發(fā)結直腸癌CRLM轉化為R0/R1肝切除率顯著高于右側原發(fā)結腸癌 (75%vs30%,P＜0.05),原發(fā)結腸腫瘤部位是轉化肝切除的預測因子[15].RAS/BRAF/PIK3CA突變與CRLM較差的生物學特性和侵襲性轉移有關,Shen等[37]應用mFOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗治療初始不可切除的RAS/BRAF/PIK3CA突變CRLM,36.3%轉化為肝切除或聯(lián)合局部消融,達到根治性治療;與單用mFOLFOXIRI化療相比,mFOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗治療的客觀反應率[(objective response rate,ORR),77.4%vs60.0%]較高,中位腫瘤反應深度[(depth of tumor response,DpR),45.6%vs34.9%]好,中位無進展生存期(progression free survival,PFS)延長(12.6 movs9.1mo),中位OS延長(42.6 movs35.3 mo),獲得較好的NED狀態(tài)(40.7%vs30.8%),表明mFOLFOXIRI聯(lián)合貝伐珠單抗為初始不可切除的RAS/BRAF/PIK3CA突變CRLM患者提供一種高效轉化治療方案.Hu等[38]應用mFOLFOXIRI聯(lián)合西妥昔單抗治療初始不可切除的RAS/BRAF野生型CRLM,與單用mFOLFOXIRI化療相比,55.2%轉化為肝切除,優(yōu)于單純化療(29.4%),ORR(95.5%vs76.5%)和NED率高(70.1%vs41.2%),R0切除率叢20.6%增加到35.8%,通過轉化治療獲得NED的CRLM患者具有較長OS,表明mFOLFOXIRI聯(lián)合西妥昔單抗是一種轉化治療初始不可切除的RAS/BRAF野生型CRLM選擇方案.Zheng等[39]回顧性分析發(fā)現(xiàn),與單獨化療相比,K-Ras野生型左側結腸癌CRLM患者化療(mFOLFOX6或FOLFIRI)聯(lián)合西妥昔單抗顯著提高ORR(68.9%vs30.6%)、PFS(12.1 movs6.1 mo)和OS(不可評估vs23.1 mo),肝切除轉化率為(33.5%vs10.8%,P＜0.01).與單獨化療相比,Ras野生型右側結腸癌CRLM患者化療(mFOLFOX6或FOLFIRI)聯(lián)合西妥昔單抗治療ORR(56.8%vs29.3%)、PFS(9.3 movs5.1 mo)和OS(25.3 movs16.8 mo,P＜0.05),而肝切除轉化率(20.5%vs9.8%)無顯著性差異(P＞0.05).表明腫瘤部位不同化療聯(lián)合西妥昔單抗對CRLM療效存在差異,左側結腸癌CRLM肝切除轉化率高于右側結腸癌CRLM,右側結腸癌CRLM患者能從化療聯(lián)合西妥昔單抗治療中獲益,但療效不如左側結腸癌CRLM患者.Morine等[40]分析發(fā)現(xiàn),與其他治療方案(FOLFOX、XEROX、FOLFILI等)相比,FOLFOXIRI聯(lián)合分子靶向藥物(貝伐珠單抗或西妥昔單抗)治療初始不可切除CRLM的轉化率高(72.2%vs37.5%),顯著縮短手術前的轉化用藥時間(中位療程5.8 movs14 mo),腫瘤壞死率更高(84.4%vs61.1%),FOLFOXIRI治療3年生存率優(yōu)于其他方案(83.1%vs44.4%).FOLFOXIRI聯(lián)合分子靶向藥物治療初始不可切除CRLM,尤其肝轉移腫瘤最大直徑×數(shù)目(maximum diameter × number,MDN)之積小于70,提供更高的轉化手術切除率和預后獲益.Ma等[41]分析發(fā)現(xiàn)初始不可切除的CRLM,應用全身治療(XELOX或FOLFIRI,聯(lián)合西妥昔單抗或貝伐珠單抗)4-6個周期,肝轉移腫瘤最大直徑＜6 cm和轉移腫瘤數(shù)目≤4個成功轉化手術切除率為50%,而腫瘤最大直徑≥6 cm,轉化率為18.2%,移腫瘤數(shù)目＞4個,轉化率為15%,提示肝轉移腫瘤最大直徑＜6 cm和轉移腫瘤數(shù)目≤4個是轉化治療成功相關的獨立因素.術前化療療程越多、化療線數(shù)越多,肝切除術后并發(fā)癥越多,預后越差,因此選擇高效化療聯(lián)合分子靶向藥物方案,縮短療程,盡早獲得手術機會,是提高CRLM轉化療效的重要原則.

2.2.3 化療、分子靶向藥物聯(lián)合免疫: 利用患者自身的免疫系統(tǒng)來對抗癌細胞,通過調節(jié)特異性免疫反應抑制或殺死腫瘤細胞,打破免疫耐受,增強機體對腫瘤的免疫排斥反應,延緩腫瘤進展.免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)在腫瘤部位重新激活T細胞或抑制特異性T細胞的活化,從而抑制腫瘤生長[42].Shi等[43]研究發(fā)現(xiàn)程序性死亡分子配體1(programmed death ligand-1,PD-L1)在結腸癌組織中表達率為44.8%,癌旁組織中為11.4%,PD-L1 表達與腫瘤分期相關,下調結腸癌細胞HCT-116中PD-L1表達,顯著抑制結腸癌細胞增殖、遷移和侵襲,提示PD-L1能夠促使CRC發(fā)生遠處轉移.PD-L1在CRC原發(fā)灶腫瘤細胞中的陽性率為9.4%,低于肝臟轉移腫瘤細胞(15.6%),表明PD-L1陽性率更高的結腸癌轉移灶存在更強的免疫抑制效應,其免疫微環(huán)境更適宜腫瘤細胞的生長與繁殖,從而促進腫瘤細胞的肝轉移;Ras基因突變與PD-L1陽性表達率正相關,Ras基因突變患者PD-L1陽性表達率明顯高于Ras基因野生型患者,預后較野生型差[44,45].PD-L1表達與CRLM肝轉移瘤中CD4、CD8細胞密度呈正相關,PD-L1在肝轉移灶中的表達高于原發(fā)結直腸腫瘤,提示原發(fā)結直腸腫瘤與肝轉移腫瘤之間微環(huán)境有內在差異,PD-L1在原發(fā)結直腸腫瘤和肝轉移腫瘤間表達差異與腫瘤分化密切相關[46].程序性死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)抑制劑派姆單抗(pembrolizumab)在錯配修復缺陷型(defect mismatch repair gene,dMMR)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(high microsatellite instability,MSI-H)表型的轉移性CRC患者反應良好,表達dMMR/MSI-H的CRC反應率為12%-15%,而轉移性CRC不存在表達dMMR/MSI-H反應率僅為4%[47,48].帕博利珠單抗或納武利尤單抗(nivolumab)用于dMMR/MSI-H轉移性CRC患者,ORR在30%-40%之間,DFS為50%[49].Ⅱ期CheckMate 142臨床試驗評估了nivolumab聯(lián)合或不聯(lián)合伊匹木單抗(ipilimumab)治療dMMR或MSI-H轉移CRC,結果顯示單獨應用時ORR、DFS分別為31%、69%,ipilimumab聯(lián)合nivolumab時,ORR、DFS分別為41%和78%,表明nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療dMMR/MSI-H轉移性CRC患者具有協(xié)同增效作用[50].因此MSI-H或dMMR的晚期CRC預后較差,且對5-Fu化療藥物為基礎的治療耐藥,晚期結直腸癌患者PD-L1表達率與dMMR/MSI-H正相關,dMMR/MSI-H結直腸癌高度上調多種免疫檢查點(PD-L1、PD-1等)表達,下調機體對腫瘤的免疫攻擊,抑制免疫激活的腫瘤微環(huán)境,降低以手術為主綜合治療對肝臟轉移腫瘤中PD-L1陽性表達CRLM患者療效,影響患者生存[51-53].Stein等[54]應用mFOLFOX6、西妥昔單抗聯(lián)合PD-L1抑制劑阿維拉單抗(avelumab)治療RAS/BRAF野生型轉移性CRC患者(93%為MSS),ORR為79.5,DFS為92.3%,79.5%患者早期腫瘤收縮(early tumor shrinkage,ETS),表明化療、分子靶向藥物聯(lián)合免疫治療在MSS的轉移性CRC患者具有較好的療效.PD-L1抑制劑阿特佐利珠單抗(atezolizumab)聯(lián)合卡培他濱和貝伐珠單抗對于微衛(wèi)星穩(wěn)定型(microsatellite stability,MSS)和錯配修復基因健全型(proficient mismatch repair,pMMR)的CRLM患者ORR為5.8%,臨床治療獲益較小[55].PD-1抑制劑對MSI-H/dMMR的轉移性結直腸癌有顯著且持久的療效,但對MSS/pMMR的CRLM患者治療作用有限,目前關于化療、分子靶向藥物聯(lián)合免疫治療在初始不可切除CRLM轉化治療的臨床研究較少,尤其針對MSI/MMR不同狀態(tài)的CRLM患者,三者之間如何聯(lián)合應用使轉化治療有效率最大化,相信隨著國內外多中心臨床研究的深入開展,化療、分子靶向藥物聯(lián)合免疫在不可切除CRLM轉化治療中具有潛在巨大的臨床應用前景.

2.2.4 化療聯(lián)合肝動脈灌注或栓塞化療: 由于直徑＞3 mm肝轉移腫瘤血供95%來自肝動脈,優(yōu)先由肝動脈網(wǎng)絡灌注,而非腫瘤肝實質血供75%來自門靜脈,主要由門靜脈灌注,局部動脈內給藥繞過了肝臟第一關效應,使肝臟轉移瘤暴露于高濃度化療藥物中,腫瘤組織化療藥物濃度是靜脈給藥的100-400倍,提高腫瘤局部藥物濃度和療效,減少全身藥物副作用[56,57].肝動脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy,HAIC)主要是增加腫瘤組織中藥物濃度,顯著提高腫瘤對藥物反應率,與全身靜脈藥物灌注相比,氟脲嘧啶脫氧核苷(FUDR)經肝動脈灌注第一次通過時被肝臟攝取超過95%,導致腫瘤暴露增加100-300倍,吡喃阿霉素為20倍,5-FU為5-10倍,順鉑為4-7倍,絲裂霉素為6-8倍,奧沙利鉑為5倍,阿霉素為2倍[58].Ammori等[59]分析發(fā)現(xiàn)HAIC聯(lián)合全身化療治療不可切除CRLM患者,25%接受手術或局部消融治療,中位OS和5年OS分別為59 mo、47%,顯著優(yōu)于未成功轉化者(16 mo、6%,P＜0.01),提示HAIC聯(lián)合全身化療是治療不可切除CRLM一種有效方法.Qiang等[60]應用HAIC聯(lián)合全身化療治療單用化療失敗的不可切除CRLM,與單用全身化療相比,15%轉化后行治愈性肝腫瘤切除,疾病控制率(disease control rate,DCR)高(70%vs34.8%),中位OS延長(19.8 mo±8.4 movs9.0 mo±2.2 mo),表明HAIC聯(lián)合全身化療克服化療耐藥性,提高對肝臟局部腫瘤控制和肝轉移腫瘤切除率.Lévi等[30]應用伊立替康、奧沙利鉑和5-FU肝動脈灌注,同時聯(lián)合西妥昔單抗治療不可切除CRLM,ORR為40.6%,DCR為84.4%,29.7%轉化為肝切除,術后應用西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOXIRI治療8個周期,中位OS為35.2 mo,中位PFS為15.7 mo,4年生存率為37.4%.對于靜脈用藥效果不佳時,應用肝動脈灌注FUDR聯(lián)合全身奧沙利鉑/伊立替康靜脈化療,或肝動脈灌注奧沙利鉑聯(lián)合全身靜脈應用5-FU和西妥昔單抗治療不可切除CRLM,分別獲得92%、90%反應率,47%、42%患者轉化為R0肝切除[61].不可切除的K-Ras野生型CRLM患者在接受1-3線化療時進展,三聯(lián)藥物HAIC(氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康)聯(lián)合靜脈應用西妥昔單抗治療,反應率為40.6%,DCR為84.4%,33.3%患者轉化為肝腫瘤切除;二線應用此治療方案肝切除轉化率為46.4%,三線及以上應用時轉化率為16.7%.能夠完成二線治療方案的不可切除CRLM患者中位OS明顯長于接受三或四線治療患者(31.8 movs15.7 mo)[30].經動脈栓塞化療(transarterial chemoembolization,TACE)將化療藥物和栓塞劑直接注入供瘤滋養(yǎng)動脈,不僅有效提高化療藥物在腫瘤組織的局部濃度,減少抗癌藥物在血液中與血漿蛋白結合的機會,顯著降低其在外周血液中的藥物濃度,減少全身毒副作用,而且經動脈注入的化療藥物能再次進入體循環(huán),對全身的臨床或亞臨床轉移灶起到殺滅作用,通過靜脈回流再次流入腫瘤部位起到第2次化療作用[62].碘油對微血管具有堵塞作用及腫瘤細胞特殊的吸收留滯作用,使化療藥物在腫瘤組織內的濃度達到正常肝組織內的100倍,提高藥物的療效[63].Larsen等[64]應用FOLFOX靜脈化療,奧沙利鉑肝動脈灌注給藥,可降解淀粉微球作為栓塞劑栓塞滋養(yǎng)動脈,K-ras野生型給予西妥昔單抗治療不可切除的CRLM,有效率為82%,58%轉化為肝切除,中位OS和PFS分別為38.7 mo和12.9 mo.Cao等[65]應用瑞戈非尼聯(lián)合伊立替康DEB(100 μm-300 μm)-TACE治療常規(guī)化療治療失敗的不可切除CRLM,與瑞戈非尼相比,瑞戈非尼聯(lián)合DEB-TACE治療CRLM患者ORR(35.3%vs7.1%)、DCR(76.5%vs47.6%)、CEA轉陰率(66.7%vs28.6%)、PFS(7.6 movs4.1 mo)和OS(15.7 movs9.2 mo)均顯著提高(P＜0.001),瑞戈非尼聯(lián)合DEB-TACE具有持續(xù)栓塞和化療的優(yōu)勢,抑制腫瘤進展,延長CRLM患者生存期,可以作為不可切除的CRLM患者三線或以上治療方法.Martin等[66]應用行伊立替康＋可降解淀粉微球＋絲裂霉素C的肝動脈化療栓塞治療不可切除的CRLM患者,結果發(fā)現(xiàn)血液CEA、CA19-9分別降低至54.2%和45.1%,33.3%患者病灶轉化為可切除,3年生存率為20%.Liu等[67]回顧性分析不可切除的CRLM治療發(fā)現(xiàn),與單用全身化療相比,全身化療加TACE中位PFS延長(6.7 movs3.8 mo),DCR高(67%vs51%)(P＜0.05),但不能延長中位OS(18.4 movs14.8 mo),總反應率(20%vs22%)、肝切除術轉化率(18%vs16%)、術后患者PFS(11.8 movs10.8 mo)均無顯著差異(P＞0.05),表明對于不可切除的CRLM,全身化療聯(lián)合TACE是一種安全的二線治療選擇,但對患者肝切除轉化率和OS無顯著影響.全身化療聯(lián)合HAIC/TACE治療是腫瘤負荷較大不能切除CRLM一種有效的治療方法,尤其靜脈化療效果不佳時具有較高的反應率和腫瘤轉化切除率,提高患者長期生存和潛在治愈性.

2.2.5 化療聯(lián)合放療: 對于化療治療低反應率的CRLM患者,可以聯(lián)合應用局部放射治療,控制腫瘤生長,縮小腫瘤體積,利用放射性核素釔-90(yttrium-90,90Y)制備90Y玻璃或樹脂微球,經肝動脈注入腫瘤組織內進行選擇性內放射治療(selective internal radiationtherapy,SIRT),微球因無法通過腫瘤的毛細血管床而聚集在腫瘤組織,90Y發(fā)射純β射線,局部電離輻射劑量高達100-150 Gy,使瘤細胞內DNA嚴重受損產生強大的殺瘤效應,因射程短,在肝組織中的射程僅2.5 mm,半衰期短,2 wk釋放95%能量,穩(wěn)定性好,無危害性衰變后產物,生物相容性好,腫瘤區(qū)與非腫瘤區(qū)放射劑量比值高,對正常肝組織損傷小[68].90Y樹脂微球選擇性的由肝動脈注射入腫瘤內的局部放療,化療聯(lián)合放射粒子直接植入腫瘤內對不能手術切除的肝轉移腫瘤具有一定的控制作用,同時保證正常肝臟組織免受放射損傷,實現(xiàn)10%-20%手術轉化率[69,70].Baltatzis等[71]應用90Y樹脂微球的選擇性內部放射治療(selective internal radiation therapy,SIRT)聯(lián)合全身化療(FOLFOX/FOLFIRI)治療初始不可切除CRLM患者,利用轉移腫瘤主要由新動脈微血管供血,通過肝動脈向肝腫瘤區(qū)域提供靶向β射線殺滅腫瘤細胞,13.6%轉化為肝切除.與FOLFOX相比,FOLFOX聯(lián)合肝動脈90Y微球SIRT治療顯著提高CRLM患者肝轉移腫瘤切除率(28.9%vs38.1%),提示化療聯(lián)合90Y微球SIRT能夠協(xié)同增效,提高CRLM肝腫瘤轉化切除率[70,72].Dabrowiecki等[73]研究發(fā)現(xiàn)90Y微球治療CRLM患者,無基因突變、MELD評分低、腫瘤負荷低、美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分為0是延長一線化療失敗后接受90Y微球SIRT治療患者OS的獨立預測因素.

孜那提·努爾太等[74]分析初始不可切除的CRLM患者化療(FOLFIRI或FOLFOX6方案)、化療聯(lián)合靶向治療(西妥昔單抗或貝伐單抗)、局部治療(肝動脈灌注、射頻消融或無水酒精)轉化治療4-6個周期,化療聯(lián)合靶向治療轉化切除率高于單純化療和化療聯(lián)合局部治療(42.9%vs19%、22.4%,P＜0.05),單純化療與化療聯(lián)合局部治療轉化切除率(19%vs22.4%)無顯著性差異,轉化后切除肝轉移腫瘤的CRLM患者與不可切除肝轉移腫瘤患者中位OS(42 movs15 mo)、3年OS(45.6%vs14.7%)具有顯著性差異(P＜0.05).肝轉移腫瘤切除顯著提高初始不可切除CRLM患者生存時間,肝轉移腫瘤是否切除和轉化治療方式是影響CRLM患者OS的獨立因素.

2.2.6 化療聯(lián)合中醫(yī)藥: CRLM中醫(yī)辨證分型以濕熱蘊結、脾腎虧虛、瘀毒內阻、肝腎兩虛、氣血兩虛為主,其中以濕熱蘊結、脾腎虧虛為多,治療上當以補虛瀉實,補瀉兼施,脾腎同治為法.中醫(yī)藥通過對腫瘤微環(huán)境的干預、改善CRC患者肝臟缺氧狀態(tài)及肝纖維化環(huán)境來抑制結直腸癌肝轉移的發(fā)生[75].脾虛不僅致痰、瘀、毒產生,也使痰、瘀、毒等病理產物堆積,通過受損之絡脈旁流,造成結直腸癌轉移,脾虛與結直腸發(fā)生肝轉移存在顯著相關性,因此對CRLM患者治療以健脾扶正為主,兼以化痰、化瘀、祛毒[76,77].異功散具有益氣健脾,理氣和胃之功效,改善患者脾虛癥狀,在一定程度上增強患者自身免疫功能,穩(wěn)定或延緩腫瘤進展,改善癥狀[78].mF0LF0X6化療聯(lián)合異功散方案治療初始不可切除CRLM,使26.47%患者轉化為肝轉移腫瘤切除[79].通過化療、分子靶向藥物聯(lián)合中醫(yī)藥辨證施治治療CRLM,中醫(yī)藥不僅提高患者自身免疫功能,而且通過減少化療和分子靶向藥物副反應,增加患者治療耐受性,提高轉化治療效率.

2.3 增加剩余肝臟體積 正常肝臟切除超過70%-75%而剩余肝體積不足為25%-30%,病理性肝臟(病毒性肝炎、肝硬變等)肝切除超過60%-65%而剩余肝體積不足為35%-40%,術后極易發(fā)生肝功能衰竭[80].剩余肝臟體積不足是影響CRLM根治性切除的主要原因之一,通過門靜脈栓塞或分期肝切除技術來增加或保留肝臟儲備,為手術切除、手術聯(lián)合局部消融治療提高CRLM長期生存創(chuàng)造條件.

2.3.1 門/和肝靜脈栓塞術: 正常肝臟切除后剩余肝體積(future liver remnant,FLR)/標準肝體積(standard liver volume,SLV)＞30%才能保證術后不發(fā)生肝功能衰竭,而化療相關肝損傷或代償期肝硬化患者需要FLR/SLV＞40%,才能降低肝切除術后肝功能衰竭發(fā)生率[81].門靜脈栓塞術(portal vein embolization,PVE)通過栓塞腫瘤側門靜脈能夠誘導剩余肝臟組織增生20%-50%,Mueller等[82]利用PVE誘導肝臟組織增生60%-82%,對CRLM患者進行肝腫瘤切除,術后5年生存率可達25%-50%.Knoefel等[80]通過PVE或門靜脈結扎使64%-73%剩余肝體積不足CRLM患者獲得肝腫瘤切除.肝靜脈(hepatic vein embolization,HVE)栓塞術聯(lián)合門靜脈聯(lián)合栓塞術(HVE+PVE)通過阻塞肝靜脈流出道,增加栓塞側肝組織淤血損傷,減少栓塞區(qū)動脈血流量及非栓塞區(qū)向栓塞區(qū)供血交通支的形成,進一步刺激促進FLR增生[83].Le Roy等[84]應用HVE+PVE治療CRLM,FLR平均增長率51.2%,PVE為31.9%,HVE+PVE動態(tài)增長率為19%,PVE為8%,表明HVE+PVE促進預留肝臟增生,增生速度優(yōu)于PVE,HVE+PVE切除率為80.6%,PVE為75.6%.王曉穎等[85]應用HVE+PVE治療初始不可切除CRLM,肝臟平均增長率32.8%,FLR/SLV從平均33.5%增至43.8%,使FLR快速增生,聯(lián)合靜脈系統(tǒng)治療可以增加初始不可切除CRLM的轉化切除率.

2.3.2 二期肝切除: 對于肝臟轉移腫瘤切除術后剩余肝臟體積不足,需要采取增加剩余無瘤肝臟組織體積后行二期肝切除(two-stage hepatectomy,TSH),對于CRLM患者TSH僅為57%,除PVE和聯(lián)合HVE增加剩余肝體積方法外,聯(lián)合肝臟分割和門靜脈結扎的分階段肝切除術(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)治療初始不可切除的CRLM可行性為92%,行ALPPS治療的CRLM患者中位OS為46 mo,具有較好的療效[86,87].HVE+PVE肝臟FLR增長絕對值、相對增長率分別為233 mL、63%,ALPPS分別為188 mL、56%二者無顯著性差異(P＞0.05).ALPPS肝臟動態(tài)絕對增長值、動態(tài)增長率為21 mL/d、7%/d,優(yōu)于HVE+PVE(8 mL/d、2%/d),提示ALPPS后FLR增生速度優(yōu)于HVE+PVE,HVE+PVE后肝腫瘤切除率為80.6%、ALPPS為100%,初始不可切除的CRLM經ALPPS治療術后2年OS、DFS分別為62%、18%,平均總體生存期及無瘤生存期分別為29 mo、9 mo[88].Olthof等[89]根據(jù)CRLM患者3個預后不良高危因素: (1)轉移瘤數(shù)目≥6個;(2)殘肝腫瘤≥2個;(3)侵犯肝段≥6個.研究結果發(fā)現(xiàn)＜2個高危因素和≥2個高危因素患者ALPPS術后2年總體生存率(72%vs49%),術后平均無瘤生存(12 movs6 mo)具有顯著性差異(P＜0.05);而≥2個高危因素行ALPPS治療的患者和≥2個高危因素僅接受化療患者總體生存無顯著性差異(24.0 movs17.6 mo,P＞0.05).提示與僅行化療和分子靶向藥物治療的CRLM患者相比,對于合并預后不良因素(≥2個高危因素)的CRLM患者行ALPPS治療預后無明顯改善,因此對于合并≥2個高危因素的CRLM患者需謹慎選擇ALPPS.

3 轉化后的手術治療

隨著手術技術的進步和轉化治療理念的推廣,肝臟轉移腫瘤的大小、數(shù)目、部位、分布等已不再是影響評估CRLM是否適宜手術的單一決定因素,如果肝轉移腫瘤能夠R0切除,且能保留足夠的功能性肝組織[肝臟殘留容積≥40%(同時性肝切除)或≥30%(異時性肝切除)]的CRLM患者均可考慮手術,5年OS可達38%-71%[90,91].手術是CRLM首選治療方式,術后患者中位生存期為35 mo,5年生存率為30%-50%,10年生存率為25%[92].

3.1 時機 CRLM患者轉化治療后3 mo需要接受多學科評估,如果6 mo治療后仍未能獲得手術切除可能性,則需要重新評估整體治療策略,因為患者接受8 mo轉化治療后,極少有患者能夠接受手術治療[11].轉化治療期間應6 wk-8 wk評價一次療效,最佳術前治療時間為3 mo-4 mo,如果治療3 mo-4 mo后評估治療反應不明顯,則應考慮更換治療方案;如3-4 mo后評估為有效但依然不能手術切除,可延長至6 mo-8 mo.較為適宜的手術時機為停止化療后4 wk,如果使用貝伐單抗,需要至少停藥5 wk,如考慮停藥時間過長,可在等候手術期間采用不加貝伐單抗的方案化療一個周期[93].經過一定周期的轉化化療后,肝轉移腫瘤一旦轉化為可切除,需要及時施行根治切除術,轉化后CRLM手術可切除判斷[94]: (1)CRC原發(fā)灶能夠或已經根治性切除;(2)肝轉移灶可完全R0切除,且保留足夠的功能性肝組織(肝臟殘留體積≥30%);(3)病人全身狀況允許,沒有不可切除或毀損的肝外轉移病變,或僅為肺部結節(jié)性病灶,但不影響肝轉移灶切除決策的病人.在轉化治療期間,應密切監(jiān)測治療反應,對疾病進展患者應及時更換治療方案,更換治療方案后病情仍然進展的患者,需要在多學科協(xié)作治療(multidiscilinary team,MDT)小組專家判斷和指導下,改變治療目的和總體策略.切忌過度轉化治療,導致存在轉移腫瘤發(fā)生耐藥繼續(xù)生長,再次成為不可切除腫瘤,錯過根治性切除術的最佳時機.

3.2 手術切除 化療或聯(lián)合分子靶向藥物治療初始不可切除CRLM患者中31%出現(xiàn)肝轉移腫瘤消失(disappearing liver metastasis,DLM),發(fā)生DLM的CRLM患者隨訪6 mo、6 mo-12 mo、12 mo-24 mo肝轉移腫瘤出現(xiàn)再復發(fā)率分別為3.4%、16.8%、34.8%,24 mo以后無腫瘤復發(fā).與單獨化療相比,化療聯(lián)合分子靶向藥物治療的CRLM患者發(fā)生DLM低(58.3%vs37.1%),腫瘤＜5 mm DLM發(fā)生率高于腫瘤＞10 mm(76.7%vs30.4%),腫瘤5 mm-10 mm DLM發(fā)生率高于腫瘤＞10 mm(70.0%vs30.4%)(P＜0.01),但腫瘤＜5 mm與5 mm-10 mm腫瘤DLM發(fā)生率無顯著性差異[95].由于DLM未能達到完全病理性緩解,超過80%不可見的肝轉移腫瘤內仍有存活的癌細胞,隨訪過程中患者局部復發(fā)率為38%-74%[96].因此對于出現(xiàn)DLM的CRLM患者仍然需要手術切除腫瘤轉移部位,但DLM給手術切除帶來很大難度,與術前MRI檢查相比,術中超聲能夠新發(fā)現(xiàn)肝轉移腫瘤為11%-19%[97].尤其術中超聲造影檢查,不僅能夠發(fā)現(xiàn)新的病灶,直徑＜1 cm額外轉移灶檢出率為10-25%,消失轉移灶檢出率為10%-15%,2.7%-49%患者檢查后改變手術策略,而且能夠定性定位,協(xié)助引導肝切除手術,實時評價療效[98].術中腹腔鏡超聲(laparoscopic ultrasound,LUS)腫瘤檢出率為78.82%,ICG熒光成像為74.71%,LUS聯(lián)合ICG為100%,55.32%改變手術方案[99].術前影像學提示肝臟轉移腫瘤消失,術中仍未能探及“消失”病灶,可對照之前的影像檢查結果,切除可疑區(qū)域肝臟組織,否則應不予處理,待局部出現(xiàn)復發(fā)后再行治療[93].術中LUS和ICG熒光影像技術的聯(lián)合應用可避免遺漏肝轉移病灶,提高R0切除率,降低術后轉移瘤復發(fā)率,改善CRLM患者預后.

保留肝實質手術方式(parenchymal sparing hepatectomy,PSH)的最大優(yōu)勢在于通過不規(guī)則楔形切除腫瘤,能最大程度地保留肝體積,使得肝內腫瘤復發(fā)后有更多的機會進行二次甚至多次肝切除,顯著延長復發(fā)CRLM患者的生存期.與大范圍肝切除(major hepatectomy,MH)相比,PSH手術時間短(177.5 minvs220 min)、出血少(150 mLvs300 mL),術后并發(fā)癥發(fā)生率低(47.4%vs64.8%)(P＜0.05),而術后OS、肝內無復發(fā)生存時間無顯著性差異[100].肝轉移腫瘤手術保持1 mm-4 mm、5 mm-9 mm、l cm以上切緣對于CRLM患者預后無顯著性差異[18].肝內＞4個轉移腫瘤的CRLM患者,PSH和MH中位手術切緣均是1 mm,術后發(fā)現(xiàn)陽性切緣率分別為8.8%和9.4%,腫瘤復發(fā)率分別為91.2%和87.5%,僅有肝內腫瘤復發(fā)率分別為43.4%和50%,均無顯著性差異[101].肝轉移腫瘤術中切緣陽性、切緣l mm-4 mm、5 mm-9 mm和切緣≥1 cm的CRLM患者術后5年OS分別為17.1%、62.3%、71.1%和63%,復發(fā)率分別為51%、39%、41%和39%,除切緣陽性外,其余切緣復發(fā)率和OS無顯著性差異[102].因此對于CRLM患者采用PSH治療方式手術保持切緣陰性,安全性更高,對多發(fā)、雙側肝臟CRLM患者明顯提高復發(fā)患者再次切除的比例,是CRLM手術治療的首選模式.與非解剖性肝切除相比,解剖性肝切除在K-Ras野生型CRLM患者中DFS無顯著差異,但K-Ras突變患者接受解剖性肝切除中位DFS(33.8 movs10.5 mo)和5年DFS(46.4%vs14.4%)顯著延長,提示侵襲性較強的CRLM患者解剖性肝切除具有優(yōu)勢[103,104].對于局限于左半或右半肝的較大肝轉移腫瘤且無肝硬化者,且剩余肝體積≥40%,為了保證R0切除,宜行規(guī)則的左或右半肝切除.

Kazaryan等[105]分析腹腔鏡肝切除治療CRLM,結果發(fā)現(xiàn)單次肝腫瘤切除、多次保留肝實質腫瘤切除、肝切除聯(lián)合射頻消融治療術后肝臟腫瘤復發(fā)率分別為50%、59%、52%,5年OS分別為31%、42%、43%,5年RFS分別為25%、16%、18%,以及術后并發(fā)癥均無顯著性差異(P＞0.05).由于多次PSH使術后重復肝切除率高,患者獲得良好的總生存率,對于肝內多發(fā)性轉移腫瘤,應選擇PSH,而不是單次大范圍切除含有較多正常肝組織的腫瘤切除.開腹與腹腔鏡肝切除在治療CRLM患者并發(fā)癥、術后5年RFS(25.6%vs21.4%)無顯著性差異[106].達芬奇機器人手術系統(tǒng)能為術者提供三維高清立體術野圖像,操作時手眼協(xié)調性更佳,相較于腹腔鏡手術更適合在空間有限的部位進行精細解剖、切除和縫合等操作,任昊楨等[107]回顧性分析腹腔鏡與機器人肝切除治療CRLM患者,與腹腔鏡肝切除相比,機器人肝切除手術時間(155.4 min±40.2 minvs184.5 min±56.8 min)、術中出血量(205.5 mL±124.8 mLvs352.8 mL±206.6 mL)、術中輸血(1單位vs8單位)和中轉開腹(1例vs9例)、術后住院時間(4.5 d±1.3 dvs6.3 d±2.2 d)、肛門排氣時間(22.4 h±8.5 hvs30.8 h±10.1 h)、術后進食時間(1.1 d±0.9 dvs1.8 d±1.2 d)均顯著少于腹腔鏡肝切除(P＜0.05),術后24 h肝功能、并發(fā)癥發(fā)生率無顯著性差異(P＞0.05),表明機器人肝切除手術時間較短,中轉開腹率較低,利于術后恢復.Wang等[108]研究發(fā)現(xiàn)右半結腸癌Ras突變率顯著高于左半結腸癌,Ras突變對CRLM患者肝切除術后長期生存有不同的預后影響,右半結腸癌的CRLM患者肝切除術后1、3、5年0S分別為91.9%、50.8%、46.5%,1、3、5年DFS分別為58.1%、33.6%、29.1%,左半結腸癌CRLM患者術后1、3、5年OS分別91.2%、53.7%、38.3%,1、3、5年DFS分別為55.5%、29.1%、22.4%.因此CRLM肝腫瘤切除手術應依據(jù)原發(fā)結直腸腫瘤部位、Ras基因狀態(tài)、肝轉移腫瘤(大小、數(shù)目、分布)、肝臟功能、轉化治療方案與次數(shù)等制定個體化的手術方式.

3.3 肝移植 二十世紀以前由于術后免疫抑制劑和化療藥物療效的原因,對于無法手術切除的CRLM患者行肝移植(liver transplantation,LT)治療,術后1、3、5年OS分別為76%、32%和12%,低的長期生存限制了LT治療CRLM的臨床應用[109].近年來隨著高效抗免疫排斥、化療藥物,尤其抗腫瘤復發(fā)免疫抑制劑的研制和治療方案的改進,不可切除CRLM行LT療效有了極大提高,術后1、3、5年OS分別為95%、68%和60%[110].CRLM患者選擇LT標準采用OSLO評分(0-4)[111]: (1)腫瘤最大直徑＞5.5 cm;(2)CEA＞80 μg/L;(3)原發(fā)腫瘤切除與肝移植間隔時間少于2年;(4)根治術后化療期間腫瘤進展.OSLO評分低于4分的患者行LT預后與在Milan標準范圍內的肝細胞癌患者相似.Dueland等[111,112]對于不可切除CRLM患者行LT治療術后5年OS為56%,而僅接受化療者為19%,提示LT遠期療效優(yōu)于化療;OSLO評分低危險CRLM患者(＜3分)LT術后5年生存率為75%,而高危險CRLM患者(≥3分)5年生存率為0,提示高危險CRLM患者應慎行LT.肝轉移腫瘤對化療反應＞10%,且確診至LT間隔＞1年的CRLM患者LT術后1、3和5年總生存率分別為100%、100%和83%,1、2和3年DFS分別為53%、44%和35%[113].通過嚴格篩選CRLM患者和規(guī)范的圍手術期治療,LT術后患者1、3和5年OS分別為94.5%、71.8%和65.8%,1、3和5年DFS分別為46.8%、25.6% 和25.6%,LT術后患者多發(fā)轉移率明顯降低,肝臟復發(fā)率僅為3%,70%復發(fā)于肺(其中60%可以R0切除),術后復發(fā)患者4年OS仍高達73%,表明LT對于嚴格篩選的不可切除CRLM患者能夠提供長期生存獲益[113-115].Hagness等[110]研究發(fā)現(xiàn)CRLM患者LT前接受6 wk以上化療,LT術后1、3、5年生存率分別為95%、68%、60%,表明LT前合適的治療及圍手術期嚴格管理、制定合理的治療方案能夠提高術后患者長期生存.隨著抗腫瘤復發(fā)與轉移免疫抑制劑、高效低毒化療藥物、分子靶向藥物研制和臨床應用,LT有望成為不可切除CRLM治療的主要方法之一,但關于LT治療CRLM患者指征、手術時機、術后免疫抑制劑、腫瘤復發(fā)與轉移預防方案等問題仍需要進一步臨床研究.

3.4 局部消融 通過轉化治療后肝轉移腫瘤大小、數(shù)目滿足局部消融治療條件時,應及時進行腫瘤消融治療,局部消融治療指征: 轉移腫瘤數(shù)目≤5個,且最大腫瘤直徑＜5 cm,消融治療效果與腫瘤大小、數(shù)目、位置、消融技術等因素密切相關,結合我們臨床實踐,應嚴格選擇腫瘤最大直徑＜3 cm,技術熟練人員操作,影像能夠清晰顯示腫瘤輪廓進行消融治療,對于影像顯示不清的腫瘤需要開腹或腹腔鏡直視下引導,減少腫瘤殘留,提高完全消融率[116].對于位于肝臟深處＜2 cm轉移腫瘤,手術切除創(chuàng)傷大,可以聯(lián)合射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)治療,雖然RFA聯(lián)合肝切除術不是R0切除術,但單純肝切除術和RFA聯(lián)合肝切除術后CRLM患者OS相似[117].微波消融治療(microwave ablation,MWA)CRLM術后腫瘤局部復發(fā)率為7.9%,復發(fā)與腫瘤的大小、病變緊鄰血管、被膜下病變、腫瘤性質、消融技術等因素相關,當腫瘤直徑分別為＜1 cm,1 cm-3 cm及＞3 cm時,消融術后復發(fā)率分別為1%、9.3%和33%[118].消融術中、術后進行超聲造影實時監(jiān)測,簡便易行,依據(jù)超聲造影病灶血供情況,對超聲造影顯示腫瘤消融不全時,進行精確定位再次消融,判斷準確性為95.2%,顯著優(yōu)于B超CDFI檢查(64.5%),超聲造影實時監(jiān)測能夠顯著降低腫瘤殘留率,提高消融效率[119].

腹腔鏡直視下行RFA與經皮穿刺RFA比較,并發(fā)癥更少且程度更輕,腫瘤滅活更徹底,相對于經皮RFA或MWA治療,腹腔鏡或開腹直視下操作對于特殊位置(如靠近膈頂、膈肌以及第一、第二肝門等)腫瘤能夠達到更小的損傷和更好的療效[120].MWA消融時間明顯短于RFA(19 minvs37 min),局部復發(fā)率明顯低于RFA(10%vs20%)(P＜0.05),多因素分析提示MWA、腫瘤大小是影響局部腫瘤復發(fā)的獨立因素[121].Kennedy等[122]回顧性分析腹腔鏡RFA治療CRLM,術后中位OS為40.4 mo,1、3、5年OS分別為93.5%、50.1%、28.8%,9.2%患者出現(xiàn)局部腫瘤復發(fā)(其中腫瘤直徑＜3 cm腫瘤復發(fā)率為3.6%).尤孫武等[123]利用腹腔鏡MWA治療CRLM,腫瘤完全消融率為98.6%,腫瘤≤3 cm消融術后中位OS、DFS分別為33.1 mo、24.4 mo,腫瘤＞3 cm分別為29.7 mo、19.1 mo,肝轉移腫瘤單發(fā)分別為43.2 mo、31.5 mo,多發(fā)分別為35.3 mo、15.2 mo,1、3年OS分別為87.5%、41.6%,DFS分別為83.3%、20.8%,腫瘤多發(fā)、腫瘤＞3 cm是影響腹腔鏡MWA總生存率的獨立危險因素.CRLM腫瘤≤3個、腫瘤≤5 cm手術切除的DFS明顯長于RFA(22 movs14 mo),而對于腫瘤≤3 cm者,手術切除與RFA患者的DFS無顯著性差異,多因素分析顯示較差的DFS與RFA、T4、淋巴結陽性及肝轉移腫瘤＞3 cm密切相關[124].手術聯(lián)合MWA治療CRLM肝轉移灶數(shù)目明顯高于單純手術,但兩組患者肝內無腫瘤復發(fā)、術后DFS及OS均無顯著性差異[125].對于多發(fā)肝轉移腫瘤患者,尤其位于特殊位置的肝轉移腫瘤,如行肝切除因殘余肝體積不足,術后有肝功能衰竭的風險,可以考慮手術切除聯(lián)合局部消融治療手段,切除表淺病灶,而位置深在腫瘤可行RFA、MWA等局部治療達到NED狀態(tài),延長患者生存[126].與肝切除相比,肝切除聯(lián)合術中局部消融治療術后5年生存率高(57%vs61%),通過聯(lián)合術中消融治療,將不可切除CRLM患者轉化成為“可局部治療”,可以獲得良好的預后[127],肝切除聯(lián)合術中局部消融治療對于肝臟雙葉、多發(fā)肝轉移腫瘤CRLM患者是一種非常有效的治療方法,使一些無法通過單純肝切除達到R0切除的患者從不可切除轉換為可切除,延長患者生存期.

4 術后肝內腫瘤再復發(fā)處理與預防

CRLM肝切除術后5年OS為60%,60%患者術后再次復發(fā),主要位于肝內,重復肝切除是治療復發(fā)CRLM有效措施[128,129].Nordlinger等［130］報道復發(fā)再手術CRLM患者,術后2、3、5年OS分別為73%、59%、22%,RFS為26%、19%、19%.肝轉移腫瘤復發(fā)后再次切除術后并發(fā)癥發(fā)生率為20%,死亡率為1.5%,1、3、5年OS分別為91.2%、44.3%、29.4%,再次手術切除是唯一可能治愈的治療方式[131].CRLM肝切除術后復發(fā)再次切除的患者中位生存期達56.5 mo,僅接受化療的患者中位生存期為28.7 mo,5年OS具有顯著性差異(51%vs19%)[132,133].重復肝切除為CRLM患者術后再次肝內復發(fā)提供有效治療手段,依據(jù)患者具體情況,積極采用不同的治療方式增加腫瘤再切除的機會延長患者生存期.

CRLM術后患者臨床危險評分(clinical risk score,CRS)＞2的高?；颊?術后輔助化療能夠顯著提高生存率,而CRS≤2患者接受輔助化療無明顯受益[134].CRLM患者肝轉移腫瘤R0切除術后輔助治療采用兩種治療模式: (1)術后輔助化療: 選擇FOLFOX方案化療12個周期或XELOX方案8個周期(6 mo);(2)圍手術期化療: 術前FOLFOX方案或聯(lián)合分子靶向藥物治療化療6個周期(3 mo),術后FOLFOX 方案輔助治療6個周期(3 mo)[135,136].對于肝轉移腫瘤切除術后高危患者應給予短程的輔助治療,應用與轉化治療相同的有效方案,總療程為6 mo,以殺滅殘留微小轉移灶,降低術后肝內再復發(fā)率.

5 預后

經轉化治療手術切除的CRLM,PET-CT檢查腫瘤標準攝取值(standard uptake value,SUV)變化率＜0.293%的患者術后3、5年RFS分別為37.5%、18.8%,SUV變化率≥0.293%的3、5年RFS分別為0%、0%;SUV變化率＜0.293%的3、5年OS分別為100%、100%,SUV變化率≥0.293%的3、5年OS分別為46.3%、13.9%,高SUV變化率與較差的RFS獨立相關.腫瘤SUV變化率與腫瘤大小、病理反應有關,腫瘤SUV變化率≥0.293%與術后較短的RFS相關[137].無論化療反應、加入分子靶向藥物治療和K-Ras基因狀態(tài)如何,高TBS(＞14.3)與轉化治療反應、OS差顯著相關,低TBS患者3年OS優(yōu)于高TBS患者(43.1%vs20%,P＜0.05),TBS、腫瘤分化、T分期是影響初始不可切除CRLM患者OS的3個獨立相關因素[23].原發(fā)腫瘤位于右半結腸、治療反應(SD或PD)、缺乏分子靶向藥物治療是預測不良OS的獨立因素,而≥8個一線化療療程、應用分子靶向藥物治療有利于患者PFS[24].原發(fā)腫瘤位于左半結腸、肝轉移腫瘤數(shù)目≤4個、腫瘤最大直徑≤5 cm、無肝外轉移、對化療和分子靶向藥物治療有反應是轉化后肝切除術后預后較好的重要預測因子[138].10%CRC患者存在BRAF V600E突變,CRLM患者BRAF突變率為9.62%,肝切除術后DFS縮短,BRAF突變是肝切除術后CRLM患者預后不良的生物標志物,與較差的OS密切相關[139,140].Hayashi等[141]研究發(fā)現(xiàn)轉化后切除的肝轉移腫瘤中37%癌細胞存在膜CD44表達,CD44表達與Ki-67高增殖活性顯著相關,與腫瘤大小和數(shù)目無關,提示CD44陽性的癌細胞即使在化療后仍具有高度增殖能力,與CD44陰性表達相比,術后1年內腫瘤復發(fā)率高(76%vs16%),CD44陽性表達與轉化后肝切除術后較短的DFS和較差的OS顯著相關,CD44可以作為轉化治療后肝切除CRLM患者術后早期腫瘤復發(fā)和死亡高風險的一個有用生物標志物.Ras基因突變是CRLM患者肝切除術后生存的危險因素,Ras基因突變率為30.6%,Ras基因野生型CRLM患者術后中位生存期(73 movs30 mo)、無病生存期(13 movs9 mo)、1、3、5年累積生存率(95.5%、66.9%、53.1%vs89%、41.4%、36%)和無病生存率(53.3%、34.7%、29.4%vs31.2%、20.9%、17.5%)均優(yōu)于Ras基因突變型CRLM患者,肝轉移出現(xiàn)間隔≤12 mo、肝轉移腫瘤＞5 cm、Ras基因突變型是CRLM患者術后生存的獨立危險因素,Ras基因突變型患者預后更差[142].術前接受一線化療轉化治療CRLM患者術后5年生存率為42%,接受二線化療、三線化療和三線以上化療患者分別為36%、26%和15%(P＜0.01),表明術前化療線數(shù)對肝轉移腫瘤切除術后患者生存期有顯著影響,一線化療轉化成功預后最好.術前接受1-6個療程化療患者術后5年生存率為44%,7-12個療程、13-18個療程、19-24個療程和＞24個療程化療CRLM患者術后5年生存率分別為41%、37%、31%和22%(P＜0.01),表明術前化療療程長短影響肝轉移腫瘤切除術后患者生存[143].原發(fā)腫瘤位于右半結腸、術前CA9-9≥50 u/mL、Ras基因突變型是單發(fā)CRLM患者肝轉移腫瘤切除術后生存的獨立危險因素,1、3、5、10年累積生存率分別為92.5%、58.6%、51%、38.8%,RFS分別為53.5%、36.4%、31.6%、28.9%;原發(fā)腫瘤為N1-2分期、肝轉移腫瘤最大直徑≥5 cm、Ras基因突變型是多發(fā)CRLM患者肝轉移腫瘤切除術后生存的獨立危險因素,1、3、5、10年累及生存率分別為90.7%、53.2%、41.1%、29.9%,RFS分別為39.7%、22.4%、18.5%、15.4%,單發(fā)肝轉移CRLM患者預后優(yōu)于多發(fā)肝轉移CRLM患者(P＜0.05)[144].CEA水平、淋巴結轉移、原發(fā)結腸腫瘤分化程度、原發(fā)結腸腫瘤部位(右半、左半)、術后化療、K-Ras和Braf基因狀態(tài)、肝轉移腫瘤出現(xiàn)時間是影響CRLM患者術后OS的危險因素[145,146].肝轉移腫瘤數(shù)量、大小、患者年齡、中性粒細胞-淋巴細胞比值、原發(fā)結直腸腫瘤的侵襲深度和淋巴轉移是影響CRLM患者術后預后的因素[137].因此針對影響CRLM患者術后不利的預后因素,應積極制定個體化的預防措施,降低不利因素的影響,提高CRLM患者術后生存期,改善CRLM患者預后.

6 總結

隨著高效化療藥物、分子靶向藥物、免疫抑制劑等的臨床應用,以及外科技術進步、手術器械的發(fā)展和臨床實踐的積累,肝轉移腫瘤的大小、數(shù)目、部位已經不是外科手術和肝移植治療的絕對禁忌證,但由于CRLM不同于原發(fā)性肝癌,有其本身的臨床特點,受腫瘤大小、數(shù)目、部位、剩余功能肝體積等因素影響,導致許多CRLM初始無法行手術切除或肝移植,需要進行轉化治療.依據(jù)CRLM患者身體情況、原發(fā)性結直腸腫瘤部位和分化程度、Ras和Braf基因狀態(tài)、肝轉移瘤大小、數(shù)目、分布和剩余肝體積情況,通過MDT討論制定個體化的安全、高效、快速轉化治療方案,使初始不可手術切除的肝轉移腫瘤獲得手術切除或患者達到NED狀態(tài),針對影響CRLM患者術后不利的預后因素,制定個體化的預防措施,才能提高CRLM患者長期生存期,改善CRLM患者預后,造福于廣大CRLM患者.