新型冠狀病毒感染相關(guān)疼痛

解小麗 林永健 李斌飛 蘇圣賢 林志光 楊源鋒 GONG Jason

（1 廣東省中山市人民醫(yī)院疼痛醫(yī)學(xué)科，中山 528400；2 美國Cedars-Sinai Medical Center 麻醉科痛癥中心，洛杉磯；3 美國Penn State College of Medicine，赫爾希）

2019 年底首次報告新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎，COVID-19）后，該病毒在全球范圍內(nèi)迅速傳播。2020 年3 月，世界衛(wèi)生組織正式宣布新冠肺炎為全球疫情。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2022 年9 月22 日的數(shù)據(jù)，全球已有6.1 億人感染該病毒，651萬人死亡；在美國，超過9453 萬人被感染，超過102 萬人死亡[1]。眾所周知COVID-19 主要影響呼吸系統(tǒng)，并可導(dǎo)致體內(nèi)多器官損傷；但同時國內(nèi)外有多位學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[2～17]，有部分病人在感染新冠病毒同時或之后會出現(xiàn)頭痛、腹痛、關(guān)節(jié)痛、肌痛、骨痛或神經(jīng)病理性疼痛等相關(guān)疼痛癥狀。目前國內(nèi)鮮有文獻(xiàn)關(guān)注新冠肺炎病人的疼痛情況以及相關(guān)疼痛的治療需求，為了加強(qiáng)疼痛科醫(yī)師對新型冠狀病毒感染相關(guān)疼痛的認(rèn)識、提高新型冠狀病毒感染相關(guān)疼痛的診斷水平和完善相關(guān)治療方案，本文將對新型冠狀病毒感染相關(guān)疼痛的發(fā)病率、可能機(jī)制和影像學(xué)表現(xiàn)等方面進(jìn)行綜述，以期為臨床有效預(yù)防和治療新型冠狀病毒感染相關(guān)疼痛提供參考。

一、新型冠狀病毒感染相關(guān)疼痛發(fā)病率

SARS-CoV-2 可以影響幾乎所有器官和系統(tǒng)，從而引起心血管、胃腸道、肌肉骨骼、呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如影響神經(jīng)系統(tǒng)可致頭痛、神經(jīng)病理性疼痛，影響消化系統(tǒng)可致腹痛、內(nèi)臟疼痛，影響肌肉骨骼系統(tǒng)可致肌痛、骨痛或關(guān)節(jié)痛以及影響心血管系統(tǒng)可致胸痛。在感染新型冠狀病毒后，新型冠狀病毒感染相關(guān)疼痛的發(fā)生率各不相同，有學(xué)者報道[3]COVID-19 疼痛的發(fā)生率為：頭痛1.7%～33.9%、咽痛0.7%～47.1%、肌痛/關(guān)節(jié)痛1.5%～61.0%、胸痛1.6%～17.7%、腹痛1.9%～14.5%等。Huang 等[5]報道了COVID-19 病人在發(fā)病時出現(xiàn)的臨床癥狀，其中發(fā)熱是最常見的癥狀 (98%)，其次是咳嗽 (76%)、呼吸困難 (55%)、肌肉疼痛或疲勞 (44%)、咳痰 (28%)、頭痛 (8%)、咯血 (5%) 和腹瀉 (3%)。Guan 等[6]發(fā)現(xiàn)常見的疼痛癥狀包括肌痛或關(guān)節(jié)痛 (14.9%)、咽痛 (13.9%)和頭痛 (13.6%)。關(guān)于COVID-19 病人神經(jīng)病理性疼痛癥狀的報道不多，有回顧性研究報道[17]，在214 名病人中，僅有2.3%（5 名）病人中發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)病理性疼痛的主訴。

二、新型冠狀病毒感染相關(guān)疼痛

在被新冠病毒襲擊的許多國家，已經(jīng)有相當(dāng)多關(guān)于SARS-CoV-2 急性感染的研究報道。本文回顧了上述報道，總結(jié)出新型冠狀病毒感染相關(guān)疼痛的相關(guān)情況（見表1），研究總結(jié)表明感染SARS-CoV-2后病人可存在持續(xù)性疼痛癥狀。

2021 年8 月發(fā)表的一項隊列研究對1276 名住院治愈病人進(jìn)行了調(diào)查，該研究中病人平均年齡59歲，隨訪時間為起病后6 個月至12 個月，最終結(jié)果增加了我們對慢性COVID-19 相關(guān)情況的了解。這項研究表明，與未感染者相比，新冠肺炎病人在起病12 個月后仍然會出現(xiàn)疼痛或不適以及焦慮或抑郁等方面的問題，而且近一半的病人報告稱至少會出現(xiàn)以下其中一種癥狀，如睡眠困難、心悸、關(guān)節(jié)疼痛或胸痛[30]。值得注意的是，在從6 個月到12個月時，疼痛癥狀報告明顯增多，關(guān)節(jié)疼痛從12%增加到18%，肌痛從3%增加到6%，頭痛從2%增加到5%，疼痛和不適從26%增加到42%。由此表明，對許多新型冠狀病毒感染病人來說，疼痛情況持續(xù)存在，并有加重的趨勢，因而非常有必要關(guān)注新型冠狀病毒感染相關(guān)疼痛，這也對衛(wèi)生醫(yī)療服務(wù)和研究提供進(jìn)一步關(guān)注方向。

三、新型冠狀病毒感染相關(guān)疼痛影像學(xué)表現(xiàn)

與COVID-19 相關(guān)的一系列神經(jīng)肌肉并發(fā)癥的報告已見諸多報道，整個病程涉及肌炎、神經(jīng)病變、關(guān)節(jié)病變以及軟組織異常。如表2 所示，有多種影像學(xué)證據(jù)支持COVID-19 病人肌肉骨骼疾病的診斷和評估[7]。

在COVID-19相關(guān)肌肉骨骼病理診斷和評估中，包括X 線、CT、超聲和MRI 在內(nèi)的多種影像學(xué)方法均可發(fā)揮重要作用。影像可用于初始診斷，也可用于隨訪評估疾病的恢復(fù)與進(jìn)展。

四、新型冠狀病毒感染相關(guān)疼痛可能機(jī)制

新型冠狀病毒是一種帶有病毒結(jié)構(gòu)刺突 (S) 蛋白的RNA 病毒，可與人類細(xì)胞上的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 (ACE2) 受體相結(jié)合[7]。ACE2 受體不僅在肺上皮細(xì)胞以及心、腎、胰腺、脾、胃腸道、膀胱、角膜和血管中有高表達(dá)[8,9]，而且也表達(dá)于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)以及骨骼肌中[10,11]。病毒在人類宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，隨后通過細(xì)胞破壞來釋放病毒。此外，它還可激活炎癥反應(yīng)（機(jī)體自然和獲得性免疫反應(yīng)），引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，最終導(dǎo)致多器官損傷[8,9]。

COVID-19 引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)長期后遺癥的機(jī)制可能與以下因素有關(guān)：①長期免疫反應(yīng)激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，最終慢性損傷神經(jīng)元；②過度炎癥和高凝狀態(tài)導(dǎo)致血栓事件的風(fēng)險增加；③血腦屏障損傷和失調(diào)導(dǎo)致通透性增加，使血源性物質(zhì)和白細(xì)胞浸潤腦實質(zhì)；④腦干的慢性炎癥可能導(dǎo)致自主神經(jīng)功能障礙；⑤慢性SARS-CoV-2 感染大腦會導(dǎo)致認(rèn)知障礙。此外，一系列中樞、外周和心理因素也可能導(dǎo)致慢性COVID-19 的持續(xù)性癥狀，如大腦和神經(jīng)肌肉接點的慢性炎癥可能會導(dǎo)致長期癥狀，以及在骨骼肌中，肌膜損傷和纖維萎縮損傷都有可能與疼痛后遺癥有關(guān)[31]。這些導(dǎo)致病人SARS-CoV-2 后出現(xiàn)認(rèn)知障礙和后遺癥的機(jī)制可能與SARS-CoV-2 疼痛有關(guān)，并可能導(dǎo)致新型冠狀病毒感染相關(guān)疼痛。另外，在一些病人中觀察到的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，也就是持續(xù)高水平的全身炎癥反應(yīng)，不僅激活膠質(zhì)細(xì)胞，造成大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，而且累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉骨骼組織，增加外周神經(jīng)癥狀[32]。

由此可以推測：由于肌肉和神經(jīng)組織都可表達(dá)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 (ACE2) 受體，具有可能的神經(jīng)親和力，易于和SARS-CoV-2 結(jié)合，導(dǎo)致了肌肉和神經(jīng)損傷（包括軸突性多神經(jīng)病變）[33]，從而引起疼痛。

五、新型冠狀病毒感染相關(guān)疼痛的管理

COVID-19 本身與肌痛、關(guān)節(jié)痛、腹痛、頭痛和胸痛等疼痛癥狀有關(guān)，疼痛藥物治療通常包括阿片類藥物、抗抑郁藥和抗驚厥藥、氯胺酮、非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥 (NSAIDs) 或?qū)σ阴０被?、肌肉松弛藥等[34～36]，但同時這些藥物或多或少對機(jī)體會有一定程度的影響：①慢性疼痛對免疫系統(tǒng)起著復(fù)雜的作用，研究發(fā)現(xiàn)感染新冠病毒病人的免疫系統(tǒng)往往發(fā)生顯著變化，而同時罹患多種疾?。ㄈ绺哐獕骸⑻悄虿?、冠狀動脈疾病或慢性肺病等）病人死亡率更高。阿片類藥物作用于下丘腦-垂體-腎上腺軸和自主神經(jīng)系統(tǒng)，影響先天性和獲得性免疫反應(yīng)。在接受較高劑量阿片類藥物和較長療程的病人中，通常發(fā)現(xiàn)更嚴(yán)重的內(nèi)分泌異常[2,37]。另外阿片類藥物具有眾所周知的呼吸抑制作用，可能會抑制人的咳嗽能力，對新型冠狀病毒感染急性期治療有影響；②抗抑郁藥、加巴噴丁和肌肉松弛劑均可抑制神經(jīng)系統(tǒng)，并可能增加阿片類藥物（包括呼吸抑制等）相關(guān)并發(fā)癥的可能性[38,39]；③目前沒有強(qiáng)有力的證據(jù)證明NSAIDs 會增加感染新冠病毒或惡化癥狀的機(jī)會，然而它的抗炎和退熱作用可以掩蓋新冠病毒感染的癥狀和體征[34]。除了藥物治療，對于新冠病毒感染相關(guān)疼痛，還可以進(jìn)行理療和心理治療。研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知行為療法對慢性疼痛有較好的療效，改善睡眠衛(wèi)生、練習(xí)正念、進(jìn)行定步活動、擁有健康的生活方式、參加簡單的體育鍛煉和社會支持等都是有效的干預(yù)措施[40]。國內(nèi)疼痛科專家關(guān)于新冠肺炎病人的疼痛管理，也提出治療原則應(yīng)以藥物、物理治療、心理治療等保守方法為主，疼痛微創(chuàng)治療建議肺炎治療結(jié)束后再選擇[41]。

盡管人類面臨新冠病毒感染的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)已付出大量努力，竭力治療急性期癥狀，但是其慢性癥狀，包括疼痛，可能會對病人和社會產(chǎn)生更大影響。有研究表明，急性疼痛治療不當(dāng)會增加持續(xù)性受傷后疼痛的風(fēng)險，并產(chǎn)生長期心理后果，導(dǎo)致焦慮和抑郁的發(fā)生率更高[42]。明確新冠肺炎病人的慢性疼痛癥狀，并確保為如何管理和治療這些病人提供強(qiáng)有力的證據(jù)基礎(chǔ)，對于醫(yī)療保健和社會護(hù)理系統(tǒng)，甚至對政策制訂者來說都至關(guān)重要[33]。

六、討論及未來研究展望

為了提高新型冠狀病毒感染相關(guān)疼痛的診斷水平和完善治療方案，減少急慢性疼痛的發(fā)生，提高病人的生活質(zhì)量，我們必須要更詳細(xì)地了解新冠病毒感染相關(guān)疼痛的確切機(jī)制、表現(xiàn)和治療。在此，我們提出“新型冠狀病毒感染相關(guān)疼痛綜合征”的存在，“新型冠狀病毒感染相關(guān)疼痛綜合征”是指由于感染新冠病毒引起的一系列疼痛相關(guān)癥狀的疾病，包括感染新冠病毒同時或之后會出現(xiàn)頭痛、腹痛、關(guān)節(jié)痛、肌痛、骨痛或神經(jīng)病理性疼痛等相關(guān)疼痛癥狀。有研究顯示新型冠狀病毒感染相關(guān)疼痛與疾病嚴(yán)重程度并沒有必然聯(lián)系，沒有疼痛的人比有疼痛的人更有可能被送入ICU 并死亡，其認(rèn)為疼痛可能與死亡率降低相關(guān)的原因包括強(qiáng)烈的全身刺激（如呼吸窘迫）可能分散疼痛知覺，或者與嚴(yán)重呼吸窘迫相關(guān)的兒茶酚胺激增可能減弱傷害性信號的傳遞[35]。目前關(guān)于新型冠狀病毒感染相關(guān)疼痛與疾病嚴(yán)重程度、預(yù)后以及與其他疾病關(guān)聯(lián)方面的研究較少，這需要以更大的多中心研究的形式進(jìn)行更多研究，以明確其相關(guān)性。

關(guān)于新型冠狀病毒感染相關(guān)疼痛的確有很多疑問，新冠肺炎病人康復(fù)后持續(xù)遭受疼痛，感染新冠病毒對慢性疼痛病人的影響如何？新型冠狀病毒感染相關(guān)疼痛的具體有效的治療方法有哪些?新型冠狀病毒感染相關(guān)疼痛的確切機(jī)制是什么？為什么疼痛成為慢性新冠肺炎病人后遺癥的一部分？希望有更多人能關(guān)注到這些方面，研發(fā)出更好地針對新型冠狀病毒感染相關(guān)疼痛的新藥，共同努力解決新型冠狀病毒感染疼痛相關(guān)問題。

綜上所述，新型冠狀病毒已在全球各個國家廣泛傳播并對人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅，正在不同程度地影響每一個人。根據(jù)預(yù)測，45%的新型冠狀病毒感染治愈者將需要醫(yī)療保健和護(hù)理的支持。因此，我們不僅要治療主要肺炎癥狀，還要關(guān)注新型冠狀病毒感染相關(guān)疼痛。遺憾的是，目前關(guān)于新型冠狀病毒感染相關(guān)疼痛的機(jī)制和診斷、治療以及預(yù)防的研究還較少，因此，我們需要從前瞻性隊列數(shù)據(jù)采集到大規(guī)模隨機(jī)對照試驗開展逐步探索，只有這樣才能有效滿足病人的鎮(zhèn)痛需求并優(yōu)化未來的醫(yī)療保健服務(wù)。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。