工業(yè)大麻的發(fā)展脈絡(luò)及在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用動態(tài)

王東凱，宮海楠

(黑龍江省科學(xué)院高技術(shù)研究院，哈爾濱 150000)

0 引言

目前，已有181個國家簽署了1961年的麻醉品單一公約(Single Convention On Narcotic Drugs，1961)，認(rèn)可大麻是毒品，并承諾嚴(yán)格遵守國際公約，但各國對于大麻是否是毒品一直存在爭議。大麻非法化的發(fā)展進(jìn)程經(jīng)歷了4個階段，即自由種植與應(yīng)用階段(合法階段)(1912年前)、以國際聯(lián)盟(The League of Nations)為基礎(chǔ)的多邊協(xié)議限制階段(1912-1961年)、以聯(lián)合國三大禁毒公約為基礎(chǔ)的全面限制階段(1961年-至今)及以美國州立法為代表的世界范圍內(nèi)的區(qū)域性合法化(去非法化)階段(1972年-至今)。自20世紀(jì)60年代以來，聯(lián)合國國際麻醉品管制局(INCB，International Narcotic Control Board)與聯(lián)合國毒品與犯罪管制辦公室(UNODC，UN Office on Drug and Crime)先后頒布了三條禁毒公約，即1961年的麻醉品單一公約(Single Convention On Narcotic Drugs，1961)、1971年的精神藥物公約(Convention On Psychotropic Substances，1971)、1988年的禁止非法販運(yùn)麻醉藥品和精神藥物公約(Convention Against Illicit Traffic In Narcotic Drugs And Psychotropic Substances)，使大麻成為與海洛因具有同一危害級別的毒品而受到嚴(yán)格監(jiān)管和限制。

目前，已有近60個國家開啟了符合本國利益、有利于本國醫(yī)療應(yīng)用和經(jīng)濟(jì)發(fā)展的大麻去非法化行動，實(shí)現(xiàn)了不同程度上的合法化。去非法化進(jìn)程使得各國與聯(lián)合國在大麻毒品管制方面存在一定的矛盾。公約對大麻雖有嚴(yán)格的限制，但是也有足夠的靈活性(Sufficient Flexibility)，為各締約國提供了足夠的空間來制定公約框架內(nèi)符合本國國情的大麻政策[1]。

2020年12月2日，聯(lián)合國麻醉藥品委員會CND在維也納召開第63屆會議，正式通過了世界衛(wèi)生組織WHO提出的大麻建議5.1，從1961年的《麻醉藥品單一公約》附表4中刪除了大麻和大麻脂，代表聯(lián)合國正式向全球明確大麻的醫(yī)療價值。

1 大麻是重要的多功能農(nóng)作物之一

大量文獻(xiàn)記載了有關(guān)大麻種植與應(yīng)用的歷史及其種屬的劃分[2]。其起源于中亞地區(qū)，人類種植大麻已有12 000多年的歷史，最初作為纖維和谷物而用。在治病方面的應(yīng)用可以追溯到公元前2 700年的中國神農(nóng)氏，后來大麻(火麻仁)被收錄到了《神農(nóng)本草經(jīng)》中。2008年，在我國吐魯番出土的洋海墓地(2 700年前)中發(fā)現(xiàn)了保存完好的大麻(Cannabissativa)。植物分析表明，大麻含有具有神經(jīng)活性的四氫大麻酚(THC，delta-9-tetrahydrocannabinol)，這是最早的藥用大麻實(shí)物證據(jù)[3]。大麻纖維可做衣服，莖稈可做建材蓋房，種子可做谷物榨油食用，且還能以多種形式治療多種疾病。研究者通過多指標(biāo)決定分析模型(MCDA，Multicriteria Decision Analysis modelling)，利用16個權(quán)重不同的選擇指標(biāo)(其中9個指標(biāo)用于判測對吸食者本人的危害，另外7個用于判測對他人的危害)，得到最高綜合危害分?jǐn)?shù)為100，并分別對20種毒品進(jìn)行了危害分析。研究結(jié)果表明，大麻的危害分?jǐn)?shù)為20，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于酒精(72)的危害作用，甚至排在煙草(26)之后[4]。世界衛(wèi)生組織(WHO)毒品裁決專家委員會(ECDD，Expert Committee on Drug Dependence)是負(fù)責(zé)對所有的管制毒品進(jìn)行科學(xué)和醫(yī)學(xué)評價及評級分類的組織，曾多次建議對大麻及四氫大麻酚做重新評審，降低毒害等級標(biāo)準(zhǔn)，并建議將大麻(Cannabis)和大麻脂(Cannabis Resin)從1961年公約中刪除[5-6]。

2 大麻產(chǎn)業(yè)發(fā)展以法律監(jiān)管程度為導(dǎo)向

隨著大麻去非法化進(jìn)程的不斷深化，大麻產(chǎn)業(yè)獲得了長足的發(fā)展，其商業(yè)價值與醫(yī)用價值不可估量，甚至可能影響一個地區(qū)一個國家的國際競爭力。近年來，隨著歐美國家大麻產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展，我國也開始關(guān)注大麻，并將大麻種植與加工嚴(yán)格限制在工業(yè)大麻的范疇，明確規(guī)定四氫大麻酚(Δ-9 THC)的含量不得超過0.3%，與美國聯(lián)邦政府在1946年制定的標(biāo)準(zhǔn)一致[5-6]。工業(yè)大麻(HEMP)是由美國提出的，始見于美國1946年的農(nóng)業(yè)市場法案(Agriculture Marketing Act of 1946)。該法案嚴(yán)格規(guī)定了四氫大麻酚(Δ-9 THC)的含量不得超過0.3%，其用途局限于生產(chǎn)纖維(Fiber)、種子和花。自1970年以來，美國各州憑借其具有獨(dú)立的立法權(quán)機(jī)制，不斷實(shí)現(xiàn)了州內(nèi)不同程度的大麻合法化。自2020年12月2日，美國50個州已全部大麻合法化[1]，使得美國大麻產(chǎn)業(yè)獲得巨大的發(fā)展。美國參議院的《國家大麻經(jīng)濟(jì)》(National Cannabis Economy)指出，截至2017年，大麻產(chǎn)業(yè)解決了12萬人就業(yè)，直接經(jīng)濟(jì)收入190億美元[7]。預(yù)測分析表明，2019年，美國大麻產(chǎn)業(yè)規(guī)模約為425億～520億美元，在未來的5年內(nèi)每年將以100億美元的速度增長[3]。

大麻產(chǎn)業(yè)是典型的以法律監(jiān)管程度為導(dǎo)向的產(chǎn)業(yè)，其寬松程度直接影響著一個國家的大麻產(chǎn)業(yè)發(fā)展。2018年7月7日，加拿大參議院通過了大麻法案(Cannabis Act：Bill C-45 、Bill C-46)，標(biāo)志著大麻在加拿大境內(nèi)全面合法化，無論是食用、醫(yī)用，還是娛樂，均實(shí)現(xiàn)了合法化[4,8]。寬松的法律政策極大促進(jìn)了加拿大的科研和臨床研究進(jìn)展，臨床研究已達(dá)60項，位居美國之后。加拿大擁有世界上最大的上市大麻公司(Canopy Growth)，該公司始建于2013年，于2018年5月在美國紐交所上市，市值超過200億美元，員工超過3 000人。目前，加拿大共有10家大麻公司在美國紐交所和納斯達(dá)克交易所上市，120家企業(yè)在美國的OTC板塊上市，占據(jù)了OTC板塊的60% 以上。

3 工業(yè)大麻在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用

自20世紀(jì)90年代，大麻科學(xué)研究與醫(yī)學(xué)應(yīng)用研究獲得了迅猛發(fā)展，美國在大麻的基礎(chǔ)研究與醫(yī)學(xué)臨床研究中處于絕對優(yōu)勢。我國除了在大麻的傳統(tǒng)栽培種植與育種方面有一定的研究基礎(chǔ)外，在其他方面的發(fā)展較為緩慢。解析大麻方面的科學(xué)研究，揭示過去與現(xiàn)在的研究動態(tài)，可有效為政府和研究單位提供決策支持。數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果表明，有關(guān)大麻的科學(xué)研究已成為學(xué)術(shù)界熱點(diǎn)之一，近10年來，相關(guān)研究成果已發(fā)表在數(shù)百種科學(xué)雜志上。研究機(jī)構(gòu)(如美國加州伯克利大學(xué)、日本九州大學(xué)等)的積極參與，有效提升了大麻的研究水平，以大麻分子生物學(xué)為主導(dǎo)的研究成果發(fā)表在了Nature和Science 等雜志上。截至2019年8月，有關(guān)大麻的研究有16.6萬多份(文獻(xiàn))，最早的可以追溯到1811年，19世紀(jì)可檢索到的文獻(xiàn)有27篇，記載了大麻對抽搐(Convulsive Disease，1840)、破傷風(fēng)(Tetanus，1845)、痛經(jīng)(Dysmenorrhoea，1847)、痢疾(Dysentery，1834，1887)的治療作用。

1940年以前，有關(guān)大麻的研究一直處于低水平(數(shù)量)狀態(tài)。1900—1939年，總共有 71篇被記載的論文。到了1940年，開始有了顯著增長。進(jìn)入21世紀(jì)后，增長迅猛，數(shù)量呈穩(wěn)步線性增長趨勢。目前，每年的科學(xué)研究文獻(xiàn)超過 1萬份，詳見圖1、2。

圖1 不同年代有關(guān)大麻研究論文的數(shù)量統(tǒng)計(1900—2019年)Fig.1 Quantity statistics of research papers on Cannabis sativa in different ages(from 1900 to 2019)

圖2 有關(guān)大麻研究文獻(xiàn)近30年的年度統(tǒng)計(1990—2018年)Fig.2 Annual statistics of research literature on Cannabis sativa for nearly 30 years(from 1990 to 2018)

大麻醫(yī)療研究主要集中于癌癥、抑郁、疼痛、焦慮、神經(jīng)病、睡眠、多種硬化、帕金森氏病等方面，有關(guān)大麻治療癌癥的研究超過了4 000份，詳見圖3，且臨床試驗日益深入，詳見圖4、5、6，其中歐美國家的臨床試驗占了90%以上，且美國占有絕對優(yōu)勢，在843項臨床試驗中，美國占了459項，超過了整體的50%。由美國大麻臨床試驗的增速幅度與其他各國對比可知，這一優(yōu)勢在未來的5～10年還將進(jìn)一步擴(kuò)大。我國尚未開展有關(guān)大麻醫(yī)療應(yīng)用的臨床試驗，目前主要集中在中醫(yī)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的“火麻仁”范疇。

圖3 有關(guān)大麻治療疾病的研究文獻(xiàn)統(tǒng)計Fig.3 Statistics of the research literature on Cannabis sativa in the treatment of diseases

圖4 針對不同疾病的大麻臨床試驗Fig.4 Registered clinical trials of Cannabis sativa for different diseases

圖5 針對不同疾病的CBD臨床試驗Fig.5 Clinical trials of CBD for different diseases

圖6 針對不同疾病的THC臨床試驗Fig.6 Clinical trials of THC for different diseases

目前，世界上已經(jīng)獲批大麻相關(guān)的藥物有4個，分別為 Dronabinol (Marinol?) 、 Nabilone (Cesamet?)、Sativex?(Nabiximols)和Epidiolex。20世紀(jì)80年代，美國批準(zhǔn)了2個有關(guān)大麻素的藥物，即Dronabinol (Marinol?) 與Nabilone (Cesamet?)。 Dronabinol (Marinol?) 是合成的四氫大麻酚，口服藥，用于治療接受化療的癌癥病人的惡心嘔吐癥狀和艾滋病人消瘦與厭食癥[9]；Nabilone (Cesamet?)是合成的大麻二酚，作用類似于THC，也是口服藥，用于治療接受化療的癌癥病人的惡心和嘔吐[10]。2018年6月25日，美國FDA 批準(zhǔn)了世界上第一個從大麻植物中提取大麻二酚(CBD)用于治療兒童癲癇的藥物(Epidiolex)[11]，該藥物由歐洲的GW pharmaceuticals 公司研發(fā)生產(chǎn)。Sativex?(Nabiximols)由GW pharmaceuticals研發(fā)，藥物中的CBD與THC從Cannabis Sativa 植株中提取，比例為1∶1，用于治療肌肉僵直和痙攣，目前已在歐盟等25個國家獲批上市[12]，正在美國進(jìn)行第三期臨床試驗。

4 結(jié)語

大麻的藥物開發(fā)將是未來競爭的重點(diǎn)之一，是將集中在晚期癌癥病人的安寧療法、老年性疾病(如老年癡呆癥、帕金森氏病)、疼痛、抑郁癥、焦慮癥等方面。工業(yè)大麻一旦在醫(yī)療領(lǐng)域臨床應(yīng)用中有所突破，將給人類帶來巨大的貢獻(xiàn)。