高培培,陸惠平
(上海市浦東醫(yī)院藥劑科,上海 201399)
葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)缺乏癥是最常見的一種遺傳性酶缺乏病,俗稱蠶豆病。本病臨床表現(xiàn)的輕重程度不同,多數(shù)患者平時不發(fā)病,無自覺癥狀,部分患者可表現(xiàn)為慢性溶血性貧血癥狀。該病常因食用蠶豆、服用或接觸某些藥物、感染等誘發(fā)血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血反應(yīng)[1],如不及時處理,可引起肝、腎、或心功能衰竭,甚至死亡。布魯氏菌病是由布魯氏桿菌引起的人畜共患的變態(tài)反應(yīng)性疾病,以羊型、牛型、豬型等布魯氏菌通過直接接觸破潰皮膚黏膜、消化道和呼吸道等途徑傳播給人[2],多見于北方畜牧業(yè)發(fā)達地區(qū),但近年由于牛羊等畜產(chǎn)品交易活躍,在很多地區(qū)均可見布魯氏菌感染人群。本文對1 例G-6-PD 缺乏癥并發(fā)布魯氏菌感染患者的診治過程及藥學(xué)監(jiān)護進行分析,以期為臨床藥師深入臨床工作提供參考。
患者,女性,23 歲,身高154 cm,體重50 kg,因“反復(fù)發(fā)熱1 個月,G-6-PD 缺乏癥”入住我院感染科?;颊? 個月前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱,多發(fā)生在午后,多汗,體溫最高達39.5 ℃,發(fā)熱時伴乏力、頭痛,未予退熱藥,大量飲水可熱退,外院予頭孢曲松1 g q12 h ivgtt 抗感染治療10 d,仍有反復(fù)發(fā)熱;既往體檢發(fā)現(xiàn)G-6-PD 缺乏癥。
入院查體:T 36.8 ℃,P 92 次/min,R 18 次/min,BP 116/74 mmHg,體格檢查未見異常。輔助檢查:血常規(guī):WBC 5.89×109/L,RBC 3.67×1012/L,HGB 112 g/L,LYP% 47.9%,NEU% 45.1%,N#2.66×109/L;PCT 0.22 ng/ml;CRP 3.95 mg/L;生化:ALB 40.2 g/L,ALT 30 U/L,AST 49 U/L,TBIL 14.6 μmmol/L,BUN 1.5 mmol/L,Cr 64 μmmol/L,AMS 50 U/L;監(jiān)測凝血常規(guī)、尿檢、PPD 試驗等均無異常。入院診斷:1.發(fā)熱查因:感染性?腫瘤性?結(jié)締組織???2. G-6-PD 缺乏癥。
入院后臨床藥師給患者做了詳細的藥物重整,得知該患者親屬從事殺羊行業(yè),本人發(fā)病前曾接觸宰羊器具,結(jié)合患者長期發(fā)熱病史,伴多汗、頭痛、乏力癥狀,經(jīng)廣譜抗生素抗感染治療后療效不佳,臨床藥師建議臨床行血培養(yǎng)、血清布魯氏菌抗體檢測,建議采納。入院后患者仍有發(fā)熱,體溫波動于36.8~38.9 ℃,未用藥可自行熱退。第6 天血清抗體檢測結(jié)果回報:布魯氏菌抗體陽性,滴度>1:800++;血培養(yǎng)檢出羊布魯氏菌;綜合患者病史、臨床體征,確診布魯氏菌感染。第7 天予多西環(huán)素0.1 g q12 h po、利福平0.45 g qd po、阿米卡星0.4 g qd ivgtt 抗感染治療,自第11 天起患者無發(fā)熱,第13 天復(fù)查血常規(guī):WBC 5.48×109/L,RBC 3.60×1012/L,HGB 111 g/L,PLT 226×109/L,LYP% 52.9%,NEU% 40%;生化:ALB 35.9 g/L,ALT 18 U/L,AST 35 U/L,TBIL 14.4 μmmol/L,BUN 4.2 mmol/L,Cr 66 μmmol/L,AMS 56 U/L。第20 天血培養(yǎng)示無細菌生長,停用阿米卡星,繼續(xù)多西環(huán)素聯(lián)合利福平抗感染治療共37 d 后,患者一般情況良好,生命體征平穩(wěn),定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、血清淀粉酶無異常,給予出院帶藥:多西環(huán)素0.1 g q12 h po、利福平0.45 g qm po 治療足療程8 周。出院診斷:1.布魯氏菌病(羊布魯氏菌);2.G-6-PD 缺乏癥。二聯(lián)治療足8 周后結(jié)合患者臨床癥狀停藥,且用藥期間規(guī)律復(fù)查生化指標無異常。停藥后臨床藥師追蹤評價1 個月,患者未出現(xiàn)復(fù)發(fā)癥狀。
多西環(huán)素和利福平均具有胃腸道反應(yīng)和肝毒性,對血液系統(tǒng)亦有影響,主要為急性溶血反應(yīng),可見血小板減少、紅細胞計數(shù)和血紅蛋白含量降低,尤其對于G-6-PD 缺乏者,用藥期間應(yīng)每周復(fù)查一次血常規(guī)和肝功能,如無異常可每2 周復(fù)查一次肝功能;多西環(huán)素不受食物影響,服藥后1 h 內(nèi)飲水約300 ml,保持坐位至少2 h,減少胃腸道刺激和食道潰瘍的發(fā)生,且服用本品不能直接暴露于陽光或紫外線下,避免光敏反應(yīng);利福平應(yīng)于餐前1 h 或餐后2 h,清晨空腹頓服,以免因進食影響其吸收,且告知患者服用利福平后尿、唾液、汗液等可呈橘紅色,消除患者發(fā)生此現(xiàn)象時的緊張情緒;此外,多西環(huán)素可致胰腺炎,用藥期間每周復(fù)查一次血清淀粉酶。阿米卡星常見腎毒性和耳毒性,治療過程中應(yīng)每周復(fù)查一次腎功能和尿常規(guī),隨后每2 周復(fù)查一次,因腎功能損害早期肌酐清除率可正常,尿檢可出現(xiàn)潛血。
本例患者為G-6-PD 缺乏者,臨床藥師囑患者發(fā)熱或疼痛時,不能服用阿司匹林、對乙酰氨基酚、非那西丁等解熱鎮(zhèn)痛藥,日常飲食不能吃蠶豆或豆制品,以免發(fā)生急性溶血,并發(fā)給患者一張列有禁用或慎用藥物、食物等的G-6-PD 缺乏者明白卡,供醫(yī)生及患者參考。同時告知患者如果服藥后出現(xiàn)全身不適、乏力、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、腰痛、尿呈黃褐色或暗紅色等癥狀者,應(yīng)立即告知醫(yī)師。臨床藥師全程監(jiān)護該患者用藥情況,予以用藥教育,提高患者用藥依從性和安全性。本例患者用藥期間各項常規(guī)檢查未見異常。
布魯菌病是一種呈世界性分布的發(fā)病率較高的人畜共患疾病,人類主要通過接觸感染動物或污染動物的產(chǎn)品,食用未經(jīng)消毒殺菌的奶和奶酪感染布魯菌而發(fā)病[3]。屠宰工、畜類養(yǎng)殖員、乳業(yè)人員、獸醫(yī)等與牲畜密切接觸者為此病的高危人群,各年齡段均可發(fā)病,常見于21~60 歲[4]。人感染布魯菌病可以導(dǎo)致多個系統(tǒng)和器官損害,臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,常見有發(fā)熱、多汗、全身乏力、關(guān)節(jié)痛、頭痛及肝脾腫大等[5],急性期發(fā)熱以不規(guī)則熱為主,慢性期可見典型的波狀熱,經(jīng)無菌體液培養(yǎng)見布魯氏菌或血清布魯氏菌抗體檢測陽性可明確診斷。本例患者為年輕女性,有宰羊污染器具接觸史,近1 個月有發(fā)熱、多汗、乏力、頭痛表現(xiàn),血培養(yǎng)見羊布魯氏菌,血清布魯氏菌抗體檢測陽性(滴度1 ∶800++),依據(jù)我國衛(wèi)生部2012 年發(fā)布的《布魯氏菌病診療指南》[6]可確診為急性期布魯氏菌病。
布魯氏菌病是由革蘭陰性胞內(nèi)菌-布魯氏桿菌引起的慢性肉芽腫性感染,需選擇能滲透到巨噬細胞內(nèi),并能在胞內(nèi)酸性環(huán)境下發(fā)揮抗菌作用的藥物治療[7]。常用抗生素有四環(huán)素、多西環(huán)素、鏈霉素、利福平等,一般21 d 為一個療程,間隔5~7 d 再治療1~2 個療程。但單藥治療易復(fù)發(fā),現(xiàn)多采用兩藥聯(lián)合治療[8-9]。根據(jù)我國2012 年《國家抗微生物治療指南》布魯菌感染治療推薦[10],首選多西環(huán)素+慶大霉素,次選多西環(huán)素+利福平或磺胺甲 唑甲氧芐啶+慶大霉素,也可以選擇氟喹諾酮類+利福平、米諾環(huán)素+利福平、四環(huán)素+阿米卡星。WHO 將多西環(huán)素聯(lián)合利福平或阿米卡星作為目前治療布魯氏菌病的一線方案,但仍存在治療失敗或復(fù)發(fā)率高的問題,近年來發(fā)現(xiàn)布魯氏桿菌對抗菌藥物逐漸產(chǎn)生耐藥[11-12]。劉日宏等[11]研究指出,強化期可選擇利福霉素+多西環(huán)素+頭孢哌酮舒巴坦3 藥靜脈滴注15 d,穩(wěn)定期予利福噴丁+多西環(huán)素或四環(huán)素兩藥口服治療45~90 d,療效顯著。Pappas G 等[13]研究發(fā)現(xiàn),大部分無并發(fā)癥的布魯菌病對推薦的二聯(lián)治療方案有效,但布魯菌病合并神經(jīng)系統(tǒng)損害的患者,多西環(huán)素、氨基糖苷類及利福平三藥聯(lián)合治療優(yōu)于多西環(huán)素+氨基糖苷類或利福平兩藥聯(lián)合方案,推薦氨基糖苷類療程7~14 d,多西環(huán)素、利福平的療程為6~8 周。
該例患者確診布魯氏菌病后,結(jié)合指南和文獻,臨床藥師建議予多西環(huán)素+利福平+阿米卡星三聯(lián)抗感染治療,由于我國飼養(yǎng)牲畜添加抗生素現(xiàn)象普遍,不排除存在耐藥布魯氏菌感染可能。且該患者發(fā)熱時伴頭痛,發(fā)熱病程已有1 個月,不排除合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能。但患者存在G-6-PD 缺乏,G-6-PD 是磷酸戊糖途徑中產(chǎn)生還原型輔酶Ⅱ(NADPH)的必需酶,G-6-PD 缺乏或活性減弱將影響NADPH 的生成,使紅細胞內(nèi)的還原型谷胱甘肽含量減少,易受氧化性損傷[14],在氧化性藥物如解熱鎮(zhèn)痛類、磺胺類、硝基呋喃類、抗瘧類等的作用下可致急性溶血,重者可危及生命。該患者使用多西環(huán)素、利福平有發(fā)生溶血性貧血風險,臨床藥師建議密切監(jiān)測臨床癥狀變化及相關(guān)實驗室檢查,盡量避免由藥物因素導(dǎo)致的溶血等不良反應(yīng),醫(yī)師接受建議?;颊呤褂萌?lián)抗感染治療20 d 后,臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn),血細菌培養(yǎng)未見布魯氏菌,復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)等未見明顯異常,臨床藥師建議停用阿米卡星,繼續(xù)采用多西環(huán)素、利福平二聯(lián)口服抗感染治療,醫(yī)師采納。二聯(lián)治療足8 周后結(jié)合患者臨床癥狀停藥,且用藥期間規(guī)律復(fù)查生化指標無異常。停藥后臨床藥師追蹤評價1 個月,患者未出現(xiàn)復(fù)發(fā)癥狀。
在所有發(fā)熱查因的患者中,臨床藥師要詳細問診,包括既往病史、用藥史以及生活習慣、接觸史等,依據(jù)所掌握的病原學(xué)知識,協(xié)助臨床醫(yī)師對非常見感染性疾病的診斷。同時,積極參與臨床,發(fā)揮自己的專業(yè)價值,利用自己的藥學(xué)知識服務(wù)于臨床和患者,尤其加強對特殊人群的用藥教育和監(jiān)護,才能獲得醫(yī)生和患者的肯定與認可。