侵襲性牙周炎的藥物治療研究進展

單譽晨 方進華

牙周炎是一種慢性炎癥性疾病，會破壞牙周支持組織、導致牙周袋形成和牙槽骨吸收，嚴重時還會導致牙齒松動脫落，對患者口腔功能和全身健康造成嚴重影響[1］。2018年牙周炎新的臨床定義為：一種與微生物相關(guān)、宿主介導并導致牙周附著喪失的炎癥[2］。其將“慢性牙周炎”和“侵襲性牙周炎”歸納為“牙周炎”。然而這兩種疾病的臨床表現(xiàn)、對藥物的敏感性和實驗室檢查等方面仍有一定的區(qū)別。本文將重點回顧侵襲性牙周炎的藥物治療與預防措施。

1 病因?qū)W特點

侵襲性牙周炎（aggressive periodontitis，AgP）又分為局限性侵襲性牙周炎（localized juvenile perodontitis，LJP）和廣泛性侵襲性牙周炎（generalized aggressive periodontitis，GAgP）。會發(fā)生于全身健康的年輕人，患者一般年齡較小，發(fā)病可開始于青春期前后，因早期無明顯征兆，患者就診時常已20歲左右。侵襲性牙周炎病因相對復雜，菌斑微生物是其始動因子，一般認為伴放線聚集桿菌（actinobacillus actinomycetemcomitans，Aa）是侵襲性牙周炎的優(yōu)勢致病微生物[3］。

除菌斑微生物外，基因因素也是一個重要原因，侵襲性牙周炎通常具有家族聚集性，任秀云等[4］在中國漢族人群侵襲性牙周炎家系分析中發(fā)現(xiàn)其發(fā)病率符合多基因遺傳，且提示侵襲性牙周炎可能是存在主效基因控制的復雜遺傳疾病。另有研究發(fā)現(xiàn)功能性中性粒細胞缺陷和維生素D受體基因多態(tài)性會增加侵襲性牙周炎的風險[5］。LU等[6］證實中國人群中中性粒細胞和淋巴細胞的比例升高與廣泛性侵襲牙周炎的發(fā)生有關(guān)。

近期有學者[7］發(fā)現(xiàn)男性含NLRP3 rs4612666位點CT或TT基因型者可能罹患牙周炎的風險將會增高。且有研究[8］報道了IKZF1、IRF4與中重度牙周炎患者牙齦組織炎性病變相關(guān)的研究，發(fā)現(xiàn)這些分子可以通過趨化因子受體結(jié)合趨化因子和細胞因子-細胞因子受體相互作用等多條免疫相關(guān)途徑參與牙周炎的病理發(fā)生。

2 臨床表現(xiàn)及基礎(chǔ)治療

侵襲性牙周炎的典型特征是牙周組織破壞程度與局部刺激物的量不成正比?；颊呔?、牙石量較少，且牙齦表面的炎癥輕微，但已有深牙周袋和牙槽骨的破壞。病程發(fā)展快，早期就可出現(xiàn)牙齒松動和移位，若不及時治療會增加失牙風險。除年輕恒牙常受累外，有文獻報道[9］乳牙也會發(fā)生侵襲性牙周炎，主要是以第一乳磨牙開始的異常牙根吸收，其次是上頜乳尖牙和第二乳磨牙[10］，以及嚴重的牙齦萎縮。目前尚無乳牙侵襲性牙周炎會延續(xù)至恒牙的文獻報道。

廣泛性侵襲性牙周炎通過根面平整、齦上潔治、齦下刮治等治療可以改善根面平整度及光滑程度，可最大程度上避免菌斑的二次附著，減小牙周袋深度及出血情況，獲得較好的治療效果，緩解牙齒松動，改善牙周指數(shù)[11-12］。但有研究[13］發(fā)現(xiàn)，廣泛性侵襲性牙周炎基礎(chǔ)治療后仍有深牙周袋的位點，且均在磨牙，多伴有3種紅色復合體微生物的感染和角型骨吸收，因此需要藥物治療等輔助措施來進一步控制感染。

3 藥物治療

侵襲性牙周炎的治療重點是改變齦下菌群并減少菌斑的數(shù)量。RABELO等[14］通過文獻回顧及Meta分析發(fā)現(xiàn)根面平整后再進行抗生素治療可以有效提高治療效果。2008年歐洲牙周研討會共識報告也表明單獨服用抗菌藥的效果不如齦下刮治。理想狀態(tài)下應(yīng)先檢查齦下菌斑的微生物，有針對性的選用藥物，在治療后1～3個月復查齦下微生物，以判斷藥物療效。合理聯(lián)合用藥可以減少不良反應(yīng)，降低耐藥性，提高療效。常規(guī)藥物治療包括甲硝唑、多西環(huán)素、阿莫西林和螺旋霉素等。目前臨床應(yīng)用較多的是阿莫西林與甲硝唑的聯(lián)合應(yīng)用，對多數(shù)致病的革蘭陰性菌和厭氧菌都有抑制作用[15］。

3.1 大環(huán)內(nèi)酯類 阿奇霉素可以深入到炎癥組織，發(fā)揮強抗菌作用，從而達到治療侵襲性牙周炎的效果[16］。其作用機制是阿奇霉素能與微生物的50S核糖體的亞單位結(jié)合，干擾微生物蛋白質(zhì)合成，從而降低微生物在患者牙周中的活性，減輕炎性反應(yīng)[17］。阿奇霉素毒性較小，患者服用后72 h內(nèi)約4.5%會隨尿液排出，用藥后不會出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)[18］。CHAURASIA等[19］發(fā)現(xiàn)將口服抗生素與阿奇霉素凝膠交替使用，可以在牙周感染部位獲得高濃度的抗生素，以抑制目標病原體，副作用最小。克拉霉素為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，可以減少伴放線聚積桿菌和牙齦卟啉單胞菌（porphyromonas gingivalis，Pg）的數(shù)量，從而達到治療效果[20］。當克拉霉素與超聲潔治術(shù)聯(lián)合應(yīng)用時可以獲得較好的臨床效果[21］，且比與抗菌光動力療法（aPDT）聯(lián)合應(yīng)用效果更佳[22］。

3.2 四環(huán)素類 該類藥物中多西環(huán)素最常用于治療牙周炎。多西環(huán)素抗原酶活性強，且不經(jīng)過腎臟代謝，更適用于糖尿病患者。鹽酸米諾環(huán)素是四環(huán)素類中最強的抗菌性和藥效持續(xù)時間。胥政等[23］發(fā)現(xiàn)鹽酸米諾環(huán)素緩釋劑和Vitapex聯(lián)合使用時可以深入炎癥部位，療效確切[24］。

3.3 喹諾酮類 ARDILA等[25］發(fā)現(xiàn)莫西沙星具有良好的抗牙齦卟啉單胞菌、福賽坦氏菌（tannerella forsythia，Tf）和放線菌的作用，近期有研究[26］表明莫西沙星對侵襲性牙周炎的治療效果顯著，能顯著降低齦下A型放線菌，且比阿莫西林和甲硝唑聯(lián)合應(yīng)用副作用更小。當患者攜帶伴放線聚集桿菌、牙齦卟啉單胞菌或福賽坦氏菌時輔助使用莫西沙星，阿莫西林和甲硝唑時可以獲得更好的治療效果[27］。但對于侵襲性牙周炎的年輕患者，莫西沙星應(yīng)謹慎使用，18歲以下禁用。

3.4 中藥類 中醫(yī)認為腎虛則齒衰，牙周炎的發(fā)生發(fā)展因腎氣虛虧所致，并最終形成以“補腎固齒”為核心的中醫(yī)治療牙周炎的原則。其中補腎固齒丸應(yīng)用最多，且臨床療效顯著[28］。補腎固齒丸可以改善牙齦微循環(huán)，增加牙槽骨密度，從而促進牙槽骨組織的修復及再生[29-30］。

研究發(fā)現(xiàn)西帕依固齦液聯(lián)合米諾環(huán)素對治療局限型侵襲性牙周炎有積極作用[31］，西帕依固齦液的主要成分為沒食子，有較強的抑菌作用[32］，其雖然不能減少伴放線聚積桿菌、牙齦卟啉單胞菌和中間普氏菌（prevotella intermedia，PI）的檢出率，但可以減少其相對含量，同時減輕機體毛細血管通透性及水腫等以達到減輕早期炎癥反應(yīng)的作用[33］。

3.5 益生菌制劑 有研究表明，合生素（synbiotic）可以改變厭氧菌定植、改善牙周袋深度，且其在改善牙齦出血和附著喪失方面有積極作用[34］。嗜黏蛋白阿克曼菌（akkermansia muciniphila）是一種有益的腸道共生菌，近期發(fā)現(xiàn)其對牙齦卟啉單胞菌引起的炎癥有抑制作用，或可以將其用作牙周炎的輔助治療劑[35］。MULHALL等[36］也發(fā)現(xiàn)嗜黏蛋白阿克曼菌可以提高白細胞介素10（IL-10）在RNA和蛋白質(zhì)水平的表達，證實其治療意義。

3.6 給藥時間及方式 多項研究發(fā)現(xiàn)，不同給藥時間與給藥方式對侵襲性牙周炎的治療效果不同。在進行齦下刮治前30 min給予患者口服抗菌藥比全齦刮治后1 d口服的短期療效顯著，能有效改善牙齒松動情況[37］。0.12%～0.20%氯己定液、3.00%過氧化氫液等局部用藥可以減少口腔內(nèi)細菌的數(shù)量，抑制齦上菌斑的堆積。局部注射米諾環(huán)素也能明顯改善牙周相關(guān)指標與炎癥反應(yīng)[38］，且能獲得最大抗菌濃度，并減少全身副作用，更利于臨床使用[39］。局部注射和全身應(yīng)用各有優(yōu)劣，應(yīng)結(jié)合臨床選擇性使用。其中阿莫西林口服劑量為500 mg/次，3次/d，連續(xù)服用7 d為1個療程；甲硝唑常規(guī)口服用量為200 mg/d，3～4次/d，連續(xù)服用5～7 d為1個療程。局部用藥也是治療牙周炎的重要輔助手段，可以避免全身用藥的毒副作用，并具有讓高濃度的藥物直接作用于病變部位的特點。派力奧和牙康棒是局部緩釋藥物的一種，可以改善牙周炎各項臨床指標，促進牙周組織的再生[40］。與慢性牙周炎相比，侵襲性牙周炎預后更差，且易復發(fā)，因此在接受治療后更需強調(diào)定期復查及牙周支持治療，保持健康的生活習慣和良好的口腔衛(wèi)生環(huán)境。

4 預防

侵襲性牙周炎病因復雜，進展迅速，目前能夠早期診斷和治療侵襲性牙周炎的醫(yī)療機構(gòu)較少，但侵襲性牙周炎危害大，患者預防和治療意識薄弱，因此早期發(fā)現(xiàn)和早期防治顯得尤為重要[41］。由于侵襲性牙周炎具有家族聚集性，因此當同族中有侵襲性牙周炎患者時應(yīng)格外注意，有條件的應(yīng)主動去當?shù)蒯t(yī)院建立自己的口腔健康檔案，一旦發(fā)現(xiàn)牙周疾病的發(fā)生，應(yīng)由專業(yè)口腔醫(yī)師指導防治牙周疾病。定期檢查是預防牙周炎的方法，保持口腔衛(wèi)生的健康也非常重要。侵襲性牙周炎多發(fā)生在青少年人群，口腔衛(wèi)生的宣教較為重要，了解侵襲性牙周炎的早期癥狀有利于早期發(fā)現(xiàn)，及時到醫(yī)院進行檢查及治療。

5 小結(jié)

綜上所述，侵襲性牙周炎因病因復雜，有家族聚集性，進展速度較快，遠期預后差。目前侵襲性牙周炎的用藥治療多樣化，以甲硝唑和阿莫西林的聯(lián)合用藥為主，阿西霉素、多西環(huán)素、莫西沙星等作為輔助用藥或甲硝唑和阿西霉素療效不佳時補充使用；中藥如西帕依固齦液等對牙周炎也有一定的治療作用；新型藥物如益生菌制劑中的合生元等也發(fā)現(xiàn)對牙齦卟啉單胞菌引起的炎癥有抑制作用，從而可以緩解牙周炎，對未來的用藥提供一定幫助。派力奧和牙康棒作為輔助用藥，對牙周炎的治療也起重要作用。在預防方面，有家族聚集的侵襲性牙周炎人群應(yīng)保持良好的口腔衛(wèi)生習慣，并定期去醫(yī)療機構(gòu)進行檢查，做到早發(fā)現(xiàn)，早診斷和早治療，從而降低失牙風險，提升生活質(zhì)量。