梅茜，唐才林，盛長(zhǎng)城

(貴州省人民醫(yī)院藥劑科，貴州 貴陽(yáng) 550000)

腎功能不全尤其是血液透析患者屬于臨床用藥的特殊人群，藥物在血液透析患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)是個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，需醫(yī)療團(tuán)隊(duì)給予更多的關(guān)注。腸球菌屬于革蘭陽(yáng)性菌，是醫(yī)院獲得性感染的重要病原體，而屎腸球菌是迄今為止耐藥最嚴(yán)重、治療挑戰(zhàn)最大的腸球菌，對(duì)大部分抗菌藥物天然耐藥。屎腸球菌可引起多種感染，主要包括泌尿道感染、菌血癥、心內(nèi)膜炎及腦膜炎，屎腸球菌引起的肺炎較為少見(jiàn)[1]。

2021年5月，本院收治了一例血液透析伴屎腸球菌感染肺炎的患者，臨床藥師協(xié)助醫(yī)師制訂和調(diào)整了抗感染用藥方案，并全程監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)，患者病情好轉(zhuǎn)后順利出院。本文通過(guò)介紹該患者的治療過(guò)程及藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討臨床藥師在抗感染藥物治療中的作用以及血藥濃度監(jiān)測(cè)在行血液透析治療等特殊患者治療中的必要性。

1 病歷

1.1 病歷資料 患者男，55歲，因“肌酐升高6+年，發(fā)熱、乏力3 d”入院。6+年前，患者無(wú)明顯誘因發(fā)現(xiàn)血肌酐升高，在我院診斷“高血壓腎病、慢性腎衰竭 尿毒癥期、尿毒癥心肌病”，予規(guī)律腹膜透析治療；4+月前因腹膜透析效果較差，改行維持性血液透析(每周3次)治療至今；3 d前患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.2 ℃，伴有咳嗽、咳白痰，痰多較難咳出，伴腹痛、乏力、食欲缺乏，為進(jìn)一步治療收入我院腎內(nèi)科?；颊咦园l(fā)病以來(lái)神志清楚，精神欠佳，飲食一般，睡眠差，現(xiàn)已無(wú)尿，大便如常，體重近1周下降約5 kg。

入院體檢：T 39.5 ℃ P 87次分 R 20次/分 BP 94/63 mmHg。入院診斷：①慢性腎功能衰竭 CKD5期 維持性血液透析并腎性貧血 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(腎性骨病)；②原發(fā)性高血壓3級(jí) 很高危組；③冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病 陳舊性心肌梗死 支架置入術(shù)后 室性早搏 心功能Ⅲ級(jí)(NYHA分級(jí))；④雙肺肺炎并雙側(cè)類肺炎性胸腔積液。

1.2 主要治療經(jīng)過(guò)及結(jié)果 入院第1天，患者最高體溫39.5 ℃。查血常規(guī)：白細(xì)胞10.43 ×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比84.8%；肌酐 657 μmol·L-1，估算腎小球?yàn)V過(guò)率8 mL/min/1.73 m2，白蛋白 33.2 g·L-1；C反應(yīng)蛋白(超敏)222.85 mg·L-1；降鈣素原 13.15；查G+GM試驗(yàn)、T-SPOT、呼吸道十一聯(lián)檢未見(jiàn)異常；胸腔積液彩超：右側(cè)胸腔積液4.2 cm，左側(cè)胸腔積液4.4 cm，肺葉漂浮不宜定位。胸部CT：右側(cè)胸腔積液較前變化不大，呈包裹狀；右側(cè)胸膜增厚，較前相仿；左側(cè)胸腔積液較前增多；右肺中葉及雙肺下葉局限性肺膨脹不全、實(shí)變，均較前變化不大，建議結(jié)合臨床隨診復(fù)查。雙肺滲出灶、纖維灶，較前變化不大。醫(yī)生予乙酰半胱氨酸溶液、吸入用布地奈德霧化排痰，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(2∶1)1.5 g，ivgtt，q12 h抗感染治療。

第5天患者仍反復(fù)發(fā)熱，復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞11.04×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比 83.6%；生化：C反應(yīng)蛋白(超敏)283.55 mg·L-1，降鈣素原 13.87?；颊哐装Y指標(biāo)較前升高，體溫峰值未降低，臨床藥師會(huì)診建議將抗菌藥物調(diào)整為美羅培南0.5 g，ivgtt，qd治療，并送痰涂片+培養(yǎng)、血培養(yǎng)等尋找病原學(xué)依據(jù)，醫(yī)生采納。

第9天復(fù)查患者白細(xì)胞 11.29×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比 87.9%；生化：C反應(yīng)蛋白(超敏)223.45 mg·L-1，降鈣素原 11.12。胸腔積液彩超：左側(cè)胸腔積液5.1 cm；右側(cè)胸腔積液4.6 cm(右側(cè)已定位)，血培養(yǎng)陰性?；颊哐蠹癙CT較前稍降低，仍持續(xù)高熱，醫(yī)生行胸腔穿刺引流，送引流液培養(yǎng)尋找病原學(xué)依據(jù)，并經(jīng)驗(yàn)性加用萬(wàn)古霉素治療，鑒于患者為血液透析狀態(tài)，臨床藥師會(huì)診建議予負(fù)荷劑量1 g，ivgtt，st，每次血液透析后補(bǔ)充0.5 g，ivgtt，醫(yī)生采納。

第13天查患者萬(wàn)古霉素血藥濃度為9.75 μg·mL-1(第三次給藥前半小時(shí)采血)，臨床藥師會(huì)診建議調(diào)整萬(wàn)古霉素劑量為每次血液透析后補(bǔ)充0.75 g，ivgtt，醫(yī)生采納。

第20天患者胸腔積液培養(yǎng)結(jié)果回示屎腸球菌，復(fù)查白細(xì)胞6.45 ×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比 69.9%；C反應(yīng)蛋白(超敏)83.79 mg·L-1，降鈣素原 3.61，白蛋白 27.5 g·L-1；患者血象及感染指標(biāo)較前明顯下降，體溫趨于正常，臨床藥師建議停用美羅培南，繼續(xù)予萬(wàn)古霉素治療，查萬(wàn)古血藥濃度14.33 μg·mL-1，醫(yī)生維持目前劑量治療。

第25天，患者生命體征平穩(wěn)，體溫正常，復(fù)查白細(xì)胞5.01×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比61.4%；生化：C反應(yīng)蛋白(超敏)49.17 mg·L-1，降鈣素原 2.20。胸水B超提示右側(cè)胸腔積液量較前明顯減少，肺部CT：雙側(cè)胸腔積液、左側(cè)伴積氣，積液較前減少、積氣較前為新發(fā)；右肺中葉及雙肺下葉局限性膨脹不全、實(shí)變，較前有所緩解。雙肺滲出、纖維化灶，部分較前稍吸收?；颊吒腥局笜?biāo)明顯降低，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，遂出院轉(zhuǎn)回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。

2 用藥分析及監(jiān)護(hù)

2.1 患者的抗感染治療方案 患者臨床癥狀為反復(fù)高熱，咳嗽、咳痰，影像學(xué)提示雙肺肺炎并雙側(cè)類肺炎性胸腔積液，查血象及炎癥指標(biāo)高，結(jié)合其臨床癥狀及近期住院歷史，疑為醫(yī)院獲得性肺炎，醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)性予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(2∶1)1.5 g，ivgtt，q12 h抗感染治療。醫(yī)院獲得性肺炎常見(jiàn)革蘭陰性桿菌如肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌感染，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉可覆蓋革蘭陽(yáng)性需氧菌、革蘭陰性菌及部分厭氧菌，對(duì)部分耐藥的革蘭陰性桿菌也有很好的抗菌活性，初始予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染治療合理；對(duì)肌酐清除率<15 mL·min-1者，舒巴坦的每日最大劑量為1 g，每12 h給藥一次，血液透析患者在透析結(jié)束后給藥?；颊逤KD5期，維持性血液透析狀態(tài)，其肌酐清除率<10 mL·min-1，劑量給予1.5 g，ivgtt，q12 h合理。

治療4 d后患者復(fù)查PCT及CRP較前升高，體溫高峰未降低，臨床藥師考慮抗感染治療應(yīng)答不佳，結(jié)合患者近期多次住院及既往廣譜抗菌藥物使用史，不排除耐藥菌感染可能，建議經(jīng)驗(yàn)性升級(jí)為美羅培南治療，劑量按患者肌酐清除率計(jì)算予0.5 g，ivgtt，qd(透析日透后給藥)，并積極尋找病原學(xué)依據(jù)。美羅培南是廣譜碳青霉烯類抗生素，除金屬β-內(nèi)酰胺酶外，對(duì)大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶(包括由革蘭陽(yáng)性菌及革蘭陰性菌所產(chǎn)生的青霉素酶和頭孢菌素酶)的水解作用具有較強(qiáng)的穩(wěn)定性，具有較強(qiáng)的抗菌活性。

患者經(jīng)美羅培南治療4 d后PCT及CRP未明顯降低，仍反復(fù)高熱，醫(yī)生考慮血液透析患者有置管的高危因素，耐藥革蘭陽(yáng)性球菌感染不能除外，故經(jīng)驗(yàn)性加用萬(wàn)古霉素治療；入院第20天患者胸腔積液培養(yǎng)結(jié)果回示屎腸球菌，藥敏提示對(duì)萬(wàn)古霉素敏感；腸球菌屬對(duì)頭孢菌素、克林霉素、復(fù)方新諾明天然耐藥；2021年上半年《CHINET中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)年度報(bào)告》[2]顯示，屎腸球菌對(duì)呋喃妥因和氨芐西林的耐藥率為54.4%和91.9%，對(duì)萬(wàn)古霉素的耐藥率僅為1.2%?？紤]胸腔積液為無(wú)菌體液，培養(yǎng)結(jié)果有臨床意義，且患者予萬(wàn)古霉素治療后血象及炎癥指標(biāo)進(jìn)行性下降，體溫趨于正常，臨床轉(zhuǎn)歸較好，故臨床藥師建議繼續(xù)予萬(wàn)古霉素治療，考慮目前病原菌明確，同時(shí)建議停用美羅培南。

患者使用萬(wàn)古霉素15 d后咳嗽咳痰癥狀好轉(zhuǎn)，體溫平穩(wěn)，復(fù)查白細(xì)胞5.01 ×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比61.4%；生化：C反應(yīng)蛋白(超敏)49.17 mg·L-1，降鈣素原 2.20。患者血象正常、炎癥指標(biāo)較前明顯降低，復(fù)查肺部CT及胸腔積液B超提示炎癥減少、胸腔積液較前明顯吸收，抗感染治療有效，患者遂要求出院回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。

2.2 萬(wàn)古霉素的劑量調(diào)整及血藥濃度監(jiān)測(cè) 萬(wàn)古霉素是具有三重殺菌機(jī)制的糖肽類抗菌藥物，通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成、改變細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性以及阻止細(xì)菌胞漿內(nèi)RNA 的合成而殺滅細(xì)菌。其分子量為1 485，屬中分子親水性抗感染藥物，正常腎功能患者血漿蛋白結(jié)合率為30%～55%[3]，低蛋白血癥患者(如燒傷、終末期腎病等患者)血漿蛋白結(jié)合率為19%～29%[4]，在體液中分布良好，75%～90%經(jīng)腎消除，肌酐清除率是影響萬(wàn)古霉素清除差異的主要因素[5]。萬(wàn)古霉素在低通量血液透析中基本不被清除，而研究顯示連續(xù)4 h的高通量血液透析可清除萬(wàn)古霉素10%～60%，連續(xù)12 h的靜脈-靜脈血液透析(CVVHD)可清除萬(wàn)古霉素55%[6]?！度f(wàn)古霉素個(gè)體化給藥臨床藥師指引》[4]針對(duì)萬(wàn)古霉素間歇血透患者，推薦起始給藥劑量為 20 mg·kg-1(最大劑量為2.5 g)，應(yīng)用高通量血液透析后應(yīng)予以劑量補(bǔ)充，補(bǔ)充劑量：體重<75 kg者透析后補(bǔ)充500 mg?！犊咕幬锼幋鷦?dòng)力學(xué)/藥效學(xué)理論臨床應(yīng)用專家共識(shí)》[7]推薦間歇性血液透析患者可給予負(fù)荷劑量15～25 mg·kg-1(第1天)，后續(xù)透析后給藥5～10 mg·kg-1。患者CKD5期，維持性血液透析狀態(tài)(每周3次，高通量透析)，體重52 kg，參考以上指南臨床藥師建議予該患者萬(wàn)古霉素負(fù)荷劑量1 g靜脈滴注，每次血液透析后補(bǔ)充0.5 g。萬(wàn)古霉素的配置濃度不應(yīng)超過(guò)5 mg·mL-1，對(duì)需限制液體者，也不應(yīng)超過(guò)10 mg·mL-1；每次滴注速率應(yīng)維持在10～15 mg·min-1(1 g的滴注時(shí)間應(yīng)>1 h)。臨床藥師在用藥過(guò)程中進(jìn)行了不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)，患者未發(fā)生皮膚、腎臟、心血管系統(tǒng)等不良反應(yīng)。

《中國(guó)萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)指南》(2020更新版)[8]推薦重癥監(jiān)護(hù)病房患者、肥胖患者、燒傷患者、應(yīng)用腎損害藥物的患者及腎功能不全的患者進(jìn)行萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)(TDM)。該患者腎功能不全，且合并低蛋白血癥，在治療時(shí)應(yīng)充分考慮各種因素對(duì)患者的影響，進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)十分必要。

參考一項(xiàng)對(duì)不同國(guó)家發(fā)布的12個(gè)萬(wàn)古霉素血清藥物濃度監(jiān)測(cè)指南的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[9]，其中美國(guó)ASHP/IDSA/SID 于2009 年發(fā)布的《成人萬(wàn)古霉素監(jiān)測(cè)指南》[10]和日本 JSC /JSTDM于2013年發(fā)布的《萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)的操作指南》[11]均建議設(shè)定萬(wàn)古霉素谷濃度目標(biāo)值為 10～20 μg·mL-1，對(duì)于嚴(yán)重感染目標(biāo)值范圍為15～20 μg·mL-1?！吨袊?guó)萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)指南》(2020更新版)[8]中同時(shí)推薦了兩個(gè)監(jiān)測(cè)指標(biāo)：①萬(wàn)古霉素血清谷濃度：對(duì)于普通感染的成人患者，目標(biāo)谷濃度應(yīng)維持在10～15 mg·L-1；對(duì)于嚴(yán)重MRSA 感染的成人患者，建議目標(biāo)谷濃度維持在 10～20 mg·L-1；且提示目標(biāo)谷濃度<15～20 mg·L-1，可降低萬(wàn)古霉素的腎毒性風(fēng)險(xiǎn)；②AUC0～24 h：目標(biāo)范圍 400～650 mg·h·L-1。由于計(jì)算AUC0～24 h需要的采樣點(diǎn)較多，病人的配合度較差，國(guó)內(nèi)大部分醫(yī)院選擇監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素的血清谷濃度。對(duì)于監(jiān)測(cè)的時(shí)機(jī)，為確保萬(wàn)古霉素達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，應(yīng)在第 4 劑給藥前的 30 min 進(jìn)行抽樣監(jiān)測(cè)[4]。對(duì)于重癥患者，如需在達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度前進(jìn)行評(píng)估，可在開(kāi)始治療后的 48～72 h內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)[4]。由于患者感染較重，在給藥兩次后醫(yī)生即進(jìn)行了萬(wàn)古霉素的TDM，查血藥濃度為9.75 μg·mL-1，未達(dá)到目標(biāo)濃度范圍10～15 mg·L-1，臨床藥師建議調(diào)整萬(wàn)古霉素劑量為血液透析后補(bǔ)充0.75 g，ivgtt，醫(yī)生采納。在調(diào)整劑量給藥3次后復(fù)查血藥濃度為14.33 μg·mL-1，故維持該劑量繼續(xù)治療。

3 討論

本研究中患者為CKD5期、維持性血液透析狀態(tài)，因肺部感染先后予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、美羅培南治療，臨床療效不佳，后醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)性加用萬(wàn)古霉素，患者胸腔積液培養(yǎng)提示屎腸球菌，予萬(wàn)古霉素治療后臨床癥狀改善，好轉(zhuǎn)后順利出院。臨床藥師通過(guò)會(huì)診參與了抗菌藥物治療選擇、血藥濃度監(jiān)測(cè)、個(gè)體化給藥方案的劑量調(diào)整、監(jiān)護(hù)不良反應(yīng)的發(fā)生等過(guò)程。

從該案例可看出，萬(wàn)古霉素體內(nèi)代謝個(gè)體差異大，對(duì)于腎功能不全行血液透析者，不能僅按照傳統(tǒng)的肌酐清除率制定劑量[12]，建議初始給藥時(shí)可參考相關(guān)指南推薦，后續(xù)應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，根據(jù)結(jié)果及時(shí)調(diào)整劑量，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥，才能達(dá)到較好的治療效果。臨床藥師作為臨床治療團(tuán)隊(duì)中的參與者，應(yīng)結(jié)合自身專業(yè)特點(diǎn)，從藥學(xué)專業(yè)角度給予臨床支持，為患者安全合理用藥保駕護(hù)航。