心率變異性臨床應用的研究進展

曹文靜 張金萍 馬建新 祝丙華

[關鍵字] 心率變異性；自主神經系統(tǒng)；冠心病；心血管疾?。缓粑到y(tǒng)疾??；糖尿??；抑郁癥；新型冠狀病毒肺炎

心率變異性(heart rate variability，HRV)是指逐次心動周期之間的變化差異，產生于自主神經對心臟竇房結的調節(jié)。HRV值的大小并不恒定，可以間接反映心臟自主神經系統(tǒng)的平衡，用于評估交感和副交感神經系統(tǒng)的狀況及相互作用；其測量過程無創(chuàng)、易于操作，且有較好的重現(xiàn)性。目前，HRV已成為評價自主神經功能最常用的無創(chuàng)方法之一。隨著對HRV研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)其在多種疾病自主神經功能受損程度評估、疾病診斷、病情及預后評估等方面都有重要作用。

1 心率變異性的調節(jié)機制

HON等[1]1963年提出HRV的概念，并發(fā)現(xiàn)心率變化的減少可能是胎兒宮內窘迫的征兆。WOLF等[2]1978年首次證實了心肌梗死后死亡率升高與HRV降低的相關性。20世紀90年代末，研究證實HRV是急性心肌梗死后死亡的一個極具價值的獨立預測指標[3-4]。HRV的變化反映心臟自主神經活動異常，有助于臨床疾病的診斷和預防，以及預后判斷。

竇房結內自發(fā)動作電位的產生速度決定固有心率，當去甲腎上腺素激活竇房結肌細胞上的β腎上腺素能受體后，交感神經系統(tǒng)通過加快竇房結動作電位的放電來提高心率；相反地，副交感神經系統(tǒng)通過釋放乙酰膽堿來降低心率，激活竇房結肌細胞上的M2受體，導致竇房結自發(fā)性動作電位放電減慢。正常情況下，交感神經和迷走神經功能維持平衡；當出現(xiàn)打破自主神經平衡的疾病時，HRV將發(fā)生相應變化：迷走神經活性增強和(或)交感神經活性減弱時HRV增加，反之亦然[5-6]。自主神經功能失調與多種病理狀態(tài)有關，其可能是導致心血管疾病等一系列疾病發(fā)病率及死亡率升高的共同原因[7]。HRV反映了心臟對無法預測的刺激的感知和反應以及順應變化的能力。HRV分析可用于評估心臟的整體健康狀況和自主神經系統(tǒng)狀態(tài)，可對心肌梗死或心臟性猝死進行預測，評估疾病造成的自主神經功能受損程度，有助于判斷急性心肌梗死患者病情嚴重程度以及預后情況。

2 心率變異性的分析方法

HRV分析大體上可分為線性分析法和非線性分析法。線性分析法易于計算，目前廣泛應用于臨床。常用的線性分析法有頻域分析和時域分析。HRV的時域分析常用指標包括全部正常RR間期的標準差(SDNN)、全程相鄰RR間期之差的均方根值(rMSSD)、相鄰RR間期差值超過50 ms的個數(shù)占總竇性心搏個數(shù)的百分比(PNN50)。SDNN是反映心臟自主神經系統(tǒng)調節(jié)平衡的重要指標，其降低主要提示交感神經活性增強，而rMSSD和PNN50主要反映迷走神經功能狀態(tài)，其降低表明迷走神經活性減弱。HRV的頻域分析進一步探討了神經活動對竇房結的影響。常用的頻域分析指標有總功率(TP)、高頻(HF)、低頻(LF)、超低頻(ULF)、極低頻(VLF)。TP反映自主神經的中樞整合能力；HF主要反映迷走神經的調節(jié)作用，且受呼吸深度影響；LF受交感神經和迷走神經的雙重調節(jié)作用，也有學者認為其主要受交感神經的影響[8]； LF/HF 可定量評估交感神經和迷走神經張力的均衡性，即交感神經和迷走神經何者占優(yōu)勢；ULF和VLF僅占總功率的極小部分，主要受晝夜節(jié)律、外周血管舒縮和腎素-血管緊張素系統(tǒng)的影響[9]。由于機體存在電生理、血流動力學、自主神經及體液調控等因素相互影響的復雜關系，HRV的產生存在非線性現(xiàn)象。HRV非線性分析方法中，常用的包括散點圖法、參數(shù)估算法、非線性預測與建模法等，目前研究較多的是散點圖法[10]，其余方法大多局限于理論階段，缺乏臨床應用，仍需進一步研究。

3 心率變異性臨床價值的研究進展

3.1 心率變異性與心血管疾病

3.1.1 心率變異性與冠心病 冠心病是最常見的心臟病。自主神經系統(tǒng)對心臟性猝死、心律失常、心肌缺血具有調節(jié)作用，由于HRV可以反映心臟自主神經系統(tǒng)的平衡，因此其對心肌梗死后心臟性猝死可起到預測作用。SDNN<70 ms被證明是心血管疾病死亡的獨立危險因素，一項薈萃分析顯示，與HRV高的心血管疾病患者相比，HRV低的患者全因死亡和心血管事件的風險分別升高了121%和46%[11]。但HRV無法預測特定死因，臨床醫(yī)生無法根據(jù)HRV結果制定針對性的治療方案，限制了HRV的臨床應用[12]。由于心肌梗死后交感神經功能亢進和(或)迷走神經張力減小，自主神經系統(tǒng)失衡，調節(jié)功能減弱，因此致命性心律失常的發(fā)生率升高。有研究發(fā)現(xiàn)，HRV降低對心肌梗死后發(fā)生心室顫動有預測價值[13]，提示急性心肌梗死患者入院后24 h內應持續(xù)監(jiān)測HRV變化，以便在心室顫動發(fā)生時及時采取干預措施[14-15]。通過監(jiān)測HRV可無創(chuàng)評估患者冠狀動脈病變的嚴重程度，研究發(fā)現(xiàn)，PNN50、rMSSD、SDANN及SDNN與冠狀動脈病變Gensini評分呈負相關[16-17]。以經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療為代表的冠狀動脈血運重建術可改善冠心病患者的自主神經調節(jié)功能，PCI術后HRV時域和頻域指標可得到改善，且完全血運重建對HRV的改善優(yōu)于不完全血運重建[18]。另外，運動心臟康復可顯著改善冠心病患者的自主神經功能，并有效降低其心血管事件風險[19-20]。

3.1.2 心率變異性與原發(fā)性高血壓 高血壓發(fā)病與自主神經功能障礙有關，可表現(xiàn)為交感神經過度激活，自主神經功能障礙可先于肥胖等心血管危險因素出現(xiàn)[21]。有研究發(fā)現(xiàn)早期測量青年人群的HRV可預測該人群其后6年左右的血壓發(fā)展趨勢[22]。但高血壓患者HRV的降低，不僅受自主神經系統(tǒng)活性影響，而且受竇房結固有功能障礙的影響。研究發(fā)現(xiàn)，竇房結肌細胞對M2受體刺激的反應減弱，以及交感神經系統(tǒng)的激活，可共同導致高血壓患者的靜息心率升高和HRV降低[23]。雖然高血壓患者可通過藥物控制血壓，但HRV仍可能持續(xù)降低；與絕經前女性相比，男性高血壓患者心臟自主神經損害更為嚴重[24]。現(xiàn)有研究證明，空氣污染會損傷自主神經功能，長時間暴露在高濃度PM2.5下會導致平均收縮壓升高，HRV顯著降低[25]；血管緊張素受體阻滯劑治療可減輕這些不利影響，緩解高PM2.5地區(qū)高血壓患者的自主神經功能障礙[26]。目前人們認為高血壓患者的心室重構與心臟自主神經功能獨立相關[27-28]，監(jiān)測高血壓患者的自主神經功能變化有助于預測和發(fā)現(xiàn)高血壓患者的靶器官損害。同時，在降壓治療過程中監(jiān)測HRV具有重要意義，有助于改善高血壓患者的自主神經功能，以降低靶器官損害的發(fā)生率、改善預后。

3.1.3 心率變異性與心力衰竭 心力衰竭(簡稱心衰)是多種病因引起的心臟收縮和(或)舒張功能障礙，是心臟疾病發(fā)展的終末階段。心衰并發(fā)的各類心律失常，是影響心衰患者生存率的重要因素之一。薛聰?shù)萚29]研究射血分數(shù)保留型心衰(heart fai-lure with preserved ejection fraction，HFpEF)和射血分數(shù)降低型心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者的HRV特點，發(fā)現(xiàn)兩類患者均出現(xiàn)HRV下降、自主神經系統(tǒng)功能失調，心律失常發(fā)生率高于正常人；但HFrEF患者的SDNN下降更明顯，提示其交感神經活性更強，患者左心室重構顯著，復極離散度增大，易引發(fā)惡性心律失常；而HFpEF患者HRV下降，其房性心律失常發(fā)生率升高。對于HRV下降的心衰患者，須早期防治心律失常，尤其是預防HFrEF患者惡性室性心律失常的發(fā)生。

3.2 心率變異性與呼吸系統(tǒng)疾病

3.2.1 心率變異性與睡眠呼吸暫停綜合征 夜間呼吸暫停的反復發(fā)作可導致交感神經活性增強、迷走神經活性減弱，患者會出現(xiàn)明顯的心臟自主神經功能紊亂，此時可對HRV進行測量分析。有研究指出，基于HRV信號的睡眠呼吸暫停監(jiān)測方法具有很高的準確性和穩(wěn)定性，有待開發(fā)用于家庭監(jiān)測設備[30-31]。通過HRV監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，隨著阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)患者呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)的增大，其交感神經活性增強、迷走神經張力減小、心率加快。造成上述現(xiàn)象的原因是長期間歇性低氧血癥導致頸動脈小體的化學敏感性增強，同時呼吸暫停造成胸膜腔內壓增大，靜脈回流右心房受阻致中心靜脈壓下降，傳導至壓力感受器，從而使患者出現(xiàn)自主神經功能紊亂。OSAHS患者自主神經功能失衡將增加心血管疾病(如高血壓、心衰和心律失常)的發(fā)生風險，因此，有必要對其進行HRV監(jiān)測，以評估心臟自主神經功能和心血管疾病發(fā)生風險，以便及早采取相應措施[32-34]。故對于心血管疾病患者而言，除AHI外，HRV分析是評估阻塞性睡眠呼吸暫停嚴重程度和心血管疾病發(fā)生風險的有力工具。

3.2.2 心率變異性與新型冠狀病毒肺炎 新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)的臨床表現(xiàn)多種多樣，輕型僅表現(xiàn)為低熱、輕微乏力，重癥可出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，甚至死亡。FAIRCHILD等[35]研究發(fā)現(xiàn)，HRV參數(shù)與感染和免疫系統(tǒng)功能相關。為了解COVID-19患者的預后，MOL等[36]通過HRV監(jiān)測迷走神經活動，發(fā)現(xiàn)HRV較高的患者生存率更高，特別是70歲以上的患者。HRV還可以用來評估COVID-19患者炎癥的嚴重程度，JARCZOK等[22]發(fā)現(xiàn)rMSSD對病毒感染導致的炎癥較為敏感；隨著炎癥加重，患者rMSSD、PNN50不斷降低，而LF/HF不斷升高，這與COVID-19重癥化、出現(xiàn)炎癥風暴導致心臟自主神經損傷有關；同時，HRV的降低先于C-反應蛋白水平的升高出現(xiàn)，連續(xù)監(jiān)測HRV有助于評估患者病情，早期發(fā)現(xiàn)炎癥，把握治療時機，改善患者預后[22,37-38]。由于COVID-19在全球廣泛流行，便捷有效的社區(qū)監(jiān)管對疫情防控非常關鍵，DRURY等[39]提出，利用可穿戴傳感器監(jiān)測疑似COVID-19患者的HRV及其他生理指標(包括體溫、呼吸、SpO2、活動水平等)，然后對數(shù)據(jù)進行分析和反饋，有助于COVID-19的社區(qū)評估和管理。目前，該設想雖未進入商用，但為HRV在COVID-19檢測與社區(qū)防控中的創(chuàng)新應用提供了可能。

3.2.3 心率變異性與慢性阻塞性肺疾病 慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)為呼吸科常見疾病，是以持續(xù)氣流受限為特征的慢性疾病，晚期可繼發(fā)慢性肺源性心臟病。對COPD患者進行動脈血氣分析發(fā)現(xiàn)，二氧化碳分壓升高、氧分壓降低會刺激頸動脈竇化學感受器和肺部牽張感受器，引起交感神經活性增強，導致HRV下降。楊亞萍等[40]利用HRV評估COPD患者預后，發(fā)現(xiàn)其SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50均出現(xiàn)不同程度的下降，而HRV下降程度越重，心血管并發(fā)癥的風險越大，患者預后越差。心肺康復訓練是COPD非藥物治療的重要方式，不僅可改善肺功能、減輕呼吸氣道受限，而且還可改善交感神經功能。龔巧鷺等[41]研究表明，康復訓練2周后患者SDNN、SDANN、rMSSD明顯升高。研究發(fā)現(xiàn)，長效抗膽堿藥物及β2受體激動劑亦可改善HRV，但其能否改善患者心臟功能及預后，還有待進一步的長期、大規(guī)模研究[42-43]。

3.3 心率變異性與其他常見臨床疾病

3.3.1 心率變異性與糖尿病 糖尿病可導致神經病變，其中心臟自主神經病變(cardiovascular autonomic neuropathy，CAN)發(fā)生于糖尿病早期，是常見但易被忽視的糖尿病并發(fā)癥，由交感神經和副交感神經纖維受損引起[44]。臨床上，糖尿病患者自主神經功能受損與其發(fā)生靜息性心動過速、運動耐受、直立性低血壓、暈厥、無癥狀性心肌缺血和梗死以及死亡率升高有關[45]。糖尿病前期，患者已經存在心臟自主神經功能障礙[46]，其交感和副交感神經之間的平衡被打破，此時HRV檢測可作為CAN早期診斷的有效手段，定量反映患者自主神經功能的損害進展或改善情況[47]，還有助于糖尿病足和其他血管并發(fā)癥的診斷[48]。CAN被認為是加速動脈粥樣硬化的重要危險因素，也是急性心腦血管事件的誘因，其嚴重程度與冠狀動脈的狹窄程度相關[49]。這些研究提示HRV監(jiān)測有助于2型糖尿病患者的冠心病危險分層。脂質代謝紊亂也對2型糖尿病早期CAN的發(fā)生發(fā)展起重要作用[50]，早期有效控制血脂有助于延緩糖尿病患者發(fā)生CAN。研究發(fā)現(xiàn)，空腹血糖可用于預測2型糖尿病患者的自主神經損害[51]，而加強血糖控制可預防CAN的發(fā)生[52]。另外，早期應用鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑不僅能顯著降低2型糖尿病患者嚴重腎臟事件發(fā)生的風險，而且還能改善其CAN[53-54]。但目前逆轉CAN的方法有限，其治療措施應包括控制體重、加強體育鍛煉、戒煙、優(yōu)化血糖控制，以及控制異常血壓和血脂等心血管危險因素[55-56]。美國糖尿病協(xié)會建議糖尿病前期患者改變生活方式，以改善CAN[57]。由此可見，對糖尿病患者進行HRV監(jiān)測有助于早期診斷CAN，并指導患者逆轉CAN。

3.3.2 心率變異性與抑郁癥 大量研究證實抑郁癥與HRV指標下降相關，且HRV隨著抑郁癥嚴重程度的增加而下降，由此可知，HRV參數(shù)可作為輔助抑郁癥診斷和預防的指標[58-61]。抑郁癥與心血管疾病存在高度的共病關系，抑郁癥患者HRV的下降提示其存在自主神經功能失調，由此推測自主神經功能失調可能是抑郁癥與心血管疾病關系密切的重要原因[62]。目前，藥物治療是抑郁癥的主要治療手段，有學者發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥亦可引起HRV的變化，如三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，均能不同程度地降低HRV[63]。在今后的研究中，應關注抗抑郁藥對患者心血管疾病預后的影響，以提高患者的生活質量。KIRCANSKI等[64]研究指出，HRV可用于預測藥物對不同類型抑郁癥的治療效果，從而輔助臨床判斷哪些患者可從抗抑郁藥物中獲益、哪些患者需要采用其他的治療方法。

4 心率變異性在藥物療效中的評價

大量研究發(fā)現(xiàn)，多種藥物可改善HRV[65-69]。β受體阻滯劑(如美托洛爾)可通過抑制交感神經活性來降低或阻斷交感神經對心臟的作用，提高SDNN、SDANN。伊伐布雷定可通過選擇性抑制心臟起搏細胞If通道減慢竇性心律，但不易引起竇性心動過緩；長期服用還可增加SDNN、PNN50，有助于維持自主神經系統(tǒng)功能和改善竇房結功能[70]。在慢性心衰患者中，聯(lián)合使用伊伐布雷定與美托洛爾可在嚴格控制心率的基礎上改善患者的心功能[71]。ACEI可通過抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)來減小中樞及外周交感神經的張力，導致SDNN、SDANN升高。對于心衰患者而言，ACEI不僅可以改善心室重構，而且還能改善神經功能，增強心肌電穩(wěn)定性[72]。

5 結語

HRV是一種易行、經濟、定量且無創(chuàng)評估自主神經功能的心電檢查技術，在臨床上可用于對多種疾病的心血管事件進行危險分層，并有助于診斷糖尿病所致的CAN及OSAHS、抑郁癥等疾病，以及判斷疾病嚴重程度，為指導臨床提供依據(jù)。