張珂瑞，李勇

(1.江蘇大學醫(yī)學院，江蘇 鎮(zhèn)江 212000； 2.江蘇大學附屬武進醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 常州 213000)

冠心病是影響人類生命健康的重要慢性疾病，其發(fā)病率和病死率呈逐年升高趨勢。經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)是治療冠心病重要手段之一[1]。支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)是指置入支架后原冠狀動脈病變由于動脈損傷和隨后的新生內(nèi)膜組織增生而逐漸發(fā)生再狹窄。ISR通常在PCI術(shù)后6～12個月出現(xiàn)，以復發(fā)性心絞痛表現(xiàn)為主，但也可出現(xiàn)心肌梗死。ISR是影響PCI遠期療效的主要原因之一，且無標準化的治療策略[2]。近年來，冠狀動脈支架和抗血小板治療取得巨大進展，ISR的發(fā)生率已從過去的40%～50%下降至10%[3]，但ISR的防治仍是目前心血管領域的難點。ISR的發(fā)生發(fā)展伴有復雜的病理過程，涉及諸多危險因素，目前主流觀點認為，各危險因素作用于內(nèi)皮細胞，導致內(nèi)皮損傷或功能失調(diào)，局部血栓形成及炎癥反應，在多種細胞因子參與下平滑肌細胞增殖、細胞外基質(zhì)過度產(chǎn)生并沉積于血管壁，引起內(nèi)膜增生，最終形成ISR[4]。支架內(nèi)新生內(nèi)膜動脈粥樣硬化可促進冠狀動脈內(nèi)的斑塊形成，導致ISR進展[5]。因此，早期積極識別并控制相關危險因素有助于降低ISR的發(fā)生率，從而改善患者預后及生活質(zhì)量?，F(xiàn)就ISR相關的危險因素予以綜述。

1 ISR定義及分型

ISR可從影像學及臨床兩方面進行定義，前者是指冠狀動脈造影證實支架內(nèi)全程和(或)支架近遠端5 mm節(jié)段內(nèi)冠狀動脈管腔狹窄直徑≥50%[6]。后者定義更為嚴格，要求在前者基礎上存在以下條件之一：復發(fā)性心絞痛的臨床癥狀；心電圖缺血性改變；血流動力學陽性評價，如血流儲備分數(shù)<0.80，血管內(nèi)超聲測得最小管腔面積<4 mm2(左主動脈6 mm2)；管腔丟失≥70%，伴或不伴臨床癥狀或體征[7]。

目前依據(jù)常用的Mehran分類系統(tǒng)將ISR分為四型，但Shlofmitz等[8]給出了更詳細的分型，分別是Ⅰ型(機械型)：包括ⅠA型(支架膨脹不良型)和ⅠB型(支架斷裂型)；Ⅱ 型(生物學型)：包括 Ⅱ A型(內(nèi)膜增生型)、ⅡB型(新生動脈粥樣硬化，未鈣化型)ⅡC型(新生動脈粥樣硬化，鈣化型)；Ⅲ型(混合型)：包含Ⅰ型和Ⅱ型各自特點；Ⅳ型(慢性完全閉塞型)；Ⅴ型：有≥2層支架處理過的再狹窄。此類分型可更好地判斷預后并指導臨床治療。

2 ISR危險因素

2.1患者相關危險因素

2.1.1年齡和性別 年齡和性別與ISR的相關性研究較多。有臨床研究報道，非ISR組與ISR組患者的年齡比較差異無統(tǒng)計學意義[9]，但Miki等[10]研究顯示，年齡每增加10歲，ISR的發(fā)生風險增加14%～19%。性別方面，Wiebe等[11]研究表明，男性患者PCI術(shù)后與ISR相關的死亡率低于女性。而Schühlen等[12]研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后復查冠狀動脈造影時，男性患者ISR的發(fā)生率高于女性。另有研究顯示，性別與ISR無相關性[13]。

2.1.2吸煙和飲酒 吸煙已被證實是ISR發(fā)生的主要危險因素之一[14]。Hu等[15]研究顯示，有長期吸煙史的患者PCI術(shù)后ISR的發(fā)生率顯著高于無吸煙史患者，PCI術(shù)后戒煙可顯著降低ISR的發(fā)生率。煙草中存在煙堿、焦油、苯并芘、亞硝胺以及一氧化碳等大量有害物質(zhì)，可引起炎癥因子釋放、誘發(fā)糖脂代謝紊亂并加重內(nèi)皮細胞損傷，這是導致ISR發(fā)生的關鍵機制[16]。飲酒對于ISR的影響仍缺乏大樣本臨床研究證實。長期飲酒者痛風的發(fā)生率更高，而高血尿酸通過黃嘌呤氧化酶介導氧化應激，促進炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，尿酸還可以促進血小板活化、致血小板聚集并形成血栓進而加快ISR進展[17-18]。但有研究認為，PCI術(shù)后適量飲酒可以降低ISR發(fā)生率，其機制可能為乙醇抑制成纖維細胞生長因子誘導的主動脈平滑肌細胞增殖[19]。

2.1.3高血壓和糖尿病 目前認為，高血壓對血管壁的機械壓力會損傷內(nèi)皮細胞而導致血管重構(gòu)，這是ISR發(fā)生的重要因素[20]。高血壓患者合并心血管事件的發(fā)生與內(nèi)皮細胞功能障礙密切相關。糖尿病是ISR的獨立危險因素。糖尿病患者體內(nèi)的各種糖基化終末產(chǎn)物介導的內(nèi)皮功能障礙在ISR的形成中發(fā)揮重要作用[21]。糖基化終末產(chǎn)物參與PCI術(shù)后血管重構(gòu)過程，因此單純降糖治療并不能逆轉(zhuǎn)血管并發(fā)癥的進展[22]。PCI術(shù)后嚴格控制血糖及針對糖基化終末產(chǎn)物治療可能降低ISR的發(fā)生率[23-24]。

2.1.4脂代謝異常 血脂代謝水平與ISR密切相關[25]，其中低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)的實驗證據(jù)最充分，也是目前治療脂代謝異常的首要靶點。研究表明，血清LDL-C水平與ISR的發(fā)生率呈正相關，LDL-C水平較低可以抑制新生內(nèi)膜增生，從而延緩ISR進展[26]。但LDL-C預防ISR的確切水平目前臨床尚無統(tǒng)一共識。

2.1.5炎癥反應 炎癥反應貫穿ISR始終，炎癥細胞的趨化、聚集，炎癥介質(zhì)(如白細胞介素-6、高敏C反應蛋白、腫瘤壞死因子、一氧化氮合酶)高表達可促進血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)增殖遷移至內(nèi)膜受損處[27]，導致ISR，單核細胞趨化蛋白在這一過程中發(fā)揮關鍵作用，單核細胞趨化蛋白受體阻滯劑可有效減少內(nèi)膜增生[28]。而目前再狹窄過程中炎癥反應的分子機制和信號轉(zhuǎn)導過程尚不明確。

2.1.6藥物支架抵抗或過敏 藥物支架所載的莫司類、紫杉醇抗血管內(nèi)膜增生藥物在一定程度上能預防ISR，但部分患者對所載藥物抵抗甚至出現(xiàn)過敏反應，從而加速支架內(nèi)血栓形成，其中以莫司類藥物發(fā)生率最高，紫杉醇次之[29]。對于出現(xiàn)聚合物載體抵抗或過敏的患者可以采用無聚合物藥物洗脫支架，其安全性和有效性已被證實[30]。

2.1.7其他 慢性缺氧性疾病可能是ISR發(fā)生的危險因素，如睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，因為長期缺氧會加重內(nèi)皮細胞損傷[31]。同型半胱氨酸水平升高可能通過對抗高密度脂蛋白膽固醇的抗氧化性能發(fā)揮促動脈粥樣硬化作用，引起ISR[32]。而血清膽紅素可以清除氧自由基，抑制LDL-C的氧化修飾，從而減少內(nèi)皮細胞損傷，抑制ISR的發(fā)生[33]。疾病引起的內(nèi)皮損傷是導致ISR發(fā)生發(fā)展的始動環(huán)節(jié)，進一步闡明該機制對于預防ISR有重要意義。

2.2冠狀動脈病變特點相關危險因素 冠狀動脈病變特點與ISR的關系主要體現(xiàn)在以下3個方面。①病變斑塊性質(zhì)：易損斑塊是ISR加速發(fā)展的重要因素，其纖維帽較薄，容易破裂，破裂后脂質(zhì)核心內(nèi)的巨噬細胞、活化的T淋巴細胞等炎癥細胞滲出，進一步降低斑塊穩(wěn)定性，導致血栓形成。支架置入過程中，若病變部位含有易損斑塊，支架容易突破薄的纖維帽并穿過脂質(zhì)核心，支架涂層上的親脂性藥物處于親脂環(huán)境，可延長其局部作用時間，從而延緩血管內(nèi)皮的愈合，同時，脂質(zhì)進一步滲出，形成新的脂質(zhì)核心和新生內(nèi)膜促進ISR進展[5]。此外，鈣化斑塊、慢性閉塞性病變?nèi)菀资怪Ъ芘蛎浖百N壁不良，也會增加ISR的發(fā)生率[34]。②冠狀動脈病變形態(tài)學特點：病變長度越長，病變血管直徑越小，分叉病變、復雜病變的美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會分型中B2/C型病變、心肌橋均是ISR發(fā)生的危險因素[7,29]。其機制可能為這些因素影響血流動力學的平穩(wěn)，導致內(nèi)膜受到不同程度損傷。③冠狀動脈病變位置：多項研究表明，左前降支發(fā)生ISR的風險高于左回旋支及右冠狀動脈，主要是由于左前降支血流量較大，受剪切力的影響也更大；此外，開口病變也是ISR發(fā)生的重要預測因素[34-35]。

2.3介入相關危險因素

2.3.1支架種類 藥物洗脫支架將抗血栓、抗增殖藥物直接或通過適當?shù)妮d體均勻覆蓋于金屬支架表面，使其成為藥物局部釋放系統(tǒng)，從而減少ISR發(fā)生。在一項納入10 004例患者的大樣本臨床研究中，支架置入后6～8個月進行常規(guī)血管造影監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)隨訪期間金屬裸支架、第一代藥物洗脫支架和第二代藥物洗脫支架的ISR發(fā)生率分別為30.1%、14.6%和12.2%[36]。但藥物洗脫支架的晚期血栓發(fā)生率較高，其機制復雜，成為限制其遠期療效的主要因素。近年來，生物可降解支架成為研究熱點，此類支架的短期和中期縱向支撐力并不亞于金屬裸支架和藥物洗脫支架，且最終在體內(nèi)可以被完全吸收，理論上可以完全恢復血管的自身彈性及內(nèi)皮功能，減少晚期貼壁不良，預防因金屬支架內(nèi)皮化不充分所致的晚期/極晚期血栓發(fā)生[37]。然而，ABSORBⅢ期臨床試驗經(jīng)過3年的隨訪顯示，生物可降解支架組心血管不良事件發(fā)生率高于金屬裸支架組，尤其是靶血管心肌梗死和支架內(nèi)血栓形成[38]。目前藥物洗脫支架和生物可降解支架對ISR、血栓形成發(fā)生率的頭對頭隨機對照研究較少，且該系統(tǒng)支架規(guī)格尚不齊全，不適用于重度鈣化及扭曲病變患者，且存在技術(shù)操作難度大、費用昂貴等問題，限制了其臨床應用。攜帶P32及可釋放α、β射線的放射支架在動物實驗中顯示了防治ISR的療效，但其延遲內(nèi)皮愈合，導致動脈瘤形成，且存在支架邊緣狹窄的“糖果紙效應”及使用不便的問題難以在臨床實踐[39]。目前，血管內(nèi)皮祖細胞捕獲支架進入了全新的發(fā)展時期，該支架表面包被的CD34、CD133、血管內(nèi)皮生長因子受體-2抗體可以特異性識別循環(huán)血液中表面結(jié)合位點從而捕獲血管內(nèi)皮祖細胞，并調(diào)控其動員、歸巢、分化介導內(nèi)皮修復，可以減少遠期不良事件的發(fā)生，具有良好的應用前景[40]。在COMBO支架研究中，血管內(nèi)皮祖細胞有效動員能力較弱，支架表面抗體有效時間窗內(nèi)生物活性尚不足，仍是需要解決的關鍵問題[41]。

2.3.2支架匹配程度 支架過長，大小不適宜，多支架重疊，支架對稱性不佳，同一病變部位串聯(lián)置入大小不一致的支架或反復置入支架均是ISR發(fā)生的重要危險因素[42-43]。支架的長度一般應跨越狹窄病變兩端各1 cm，以能將夾層或病灶完全覆蓋為宜，大小應比血管的直徑大1.0 mm或10%。如果病變部位過長，置入多個支架也會增加再狹窄率[42]。研究證明，血管內(nèi)超聲和光學相干斷層成像指導下的PCI可以減少ISR的發(fā)生[44]，其不僅可以識別罪犯病變，明確斑塊性質(zhì)，還可以評估并優(yōu)化支架置入的效果。然而這兩種技術(shù)也存在一定的局限性，血管內(nèi)超聲提供的軸向分辨率有限(150 μm)，光學相干斷層成像的組織穿透性較差，導致置入支架后殘余斑塊的可視性不良[45]。因此，未來綜合運用腔內(nèi)影像技術(shù)和功能學指標(如血流儲備分數(shù))，將有助于制訂更加精準及完善的治療策略。

2.3.3操作相關因素 介入醫(yī)師的手術(shù)經(jīng)驗、術(shù)式選擇、對于各種介入器材的操作手法以及技術(shù)水平均會影響術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。例如擴張不充分、管腔真實直徑錯判造成軸向和徑向缺失；置入過程中造成血管壁損傷、夾層；支架畸形或斷裂造成藥物局部釋放濃度減少；在多支病變血運重建過程中由于處理非罪犯血管而對罪犯血管產(chǎn)生影響，這些情況均會導致ISR的發(fā)生風險增高[46]。

2.4遺傳相關危險因素 血管內(nèi)皮損傷及炎癥反應是ISR的始動因素，VSMC增殖、遷移和收縮型向合成型的轉(zhuǎn)化，血管新生內(nèi)膜過度增厚是ISR的中心環(huán)節(jié)[47-48]。遺傳因素在這一進程中發(fā)揮重要作用，明確ISR發(fā)生的遺傳標志物及危險因素對于充分理解ISR的作用機制并最終應用于ISR的防治具有重要意義。

2.4.1血管內(nèi)皮損傷 研究表明，各種因素造成的血管內(nèi)皮損傷會激活炎癥反應，介導血栓形成，造成ISR，同時促進VSMC增殖，加重ISR[49]。目前已知的相關炎癥因子包括白細胞介素家族(如白細胞介素-1、白細胞介素-6、白細胞介素-10)、環(huán)加氧酶家族、腫瘤壞死因子-α、胰島素樣生長因子、嗜酸粒細胞激活趨化因子等[50]，最終導致炎癥級聯(lián)反應不斷被放大，促進新生動脈粥樣硬化的發(fā)生。血管緊張素-(1-7)作為新的炎癥調(diào)控因子已被證實在ISR發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[51]，其可直接作用于血管內(nèi)皮細胞，減少內(nèi)皮素-1的分泌，而內(nèi)皮素-1由血管內(nèi)皮細胞分泌，具有強烈的縮血管作用，可以增強血管炎癥反應，加速局部粥樣硬化形成，最終導致ISR[52]。血管緊張素-(1-7)在結(jié)合特異性拮抗劑的情況下，可以部分抵消機體內(nèi)的炎癥反應[51]。此外，核轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1可以影響促分裂原活化的蛋白激酶信號通路，促進炎癥因子、內(nèi)皮素-1的釋放及VSMC增殖，在ISR中發(fā)揮重要作用[53]。激活蛋白-1還可促進其下游通路基質(zhì)金屬蛋白酶2的表達，后者也被證實具有調(diào)節(jié)基質(zhì)降解和誘導VSMC遷移的作用，從而促進ISR的發(fā)生[54]。CD40配體是腫瘤壞死因子超家族的成員之一，具有趨化因子的活性，其廣泛分布于血管內(nèi)皮細胞和VSMC表面。CD40配體通過與CD40結(jié)合誘導內(nèi)皮細胞中細胞黏附分子和組織因子，參與多種炎癥反應病理生理過程，從而形成血栓，并促使動脈粥樣硬化斑塊從穩(wěn)定型到不穩(wěn)定型的轉(zhuǎn)變，最終引起ISR[55-56]。

2.4.2VSMC的增殖、遷移及轉(zhuǎn)化 當血管受到各種理化因素損傷時，VSMC增殖能力增強，遷移加速，由收縮型轉(zhuǎn)為合成型，并生成血小板衍生生長因子、α成纖維細胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子等細胞因子以及細胞外基質(zhì)，加快內(nèi)膜新生過程[57]，同時，合成型VSMC遷入內(nèi)膜并吞噬脂質(zhì)，形成泡沫細胞并分泌纖維蛋白，加重血管狹窄[58]。研究發(fā)現(xiàn)，G蛋白偶聯(lián)受體通路、核因子κB、Notch、促分裂原活化的蛋白激酶、磷脂酶C/蛋白激酶C、Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶-絲氨酸/蘇氨酸激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B以及轉(zhuǎn)化生長因子-β1/Smad信號通路參與這一過程[59]。在PCI術(shù)后血管應答中，這些信號通路精密協(xié)同調(diào)控VSMC的功能及結(jié)構(gòu)[60]。

2.4.3血管外基質(zhì)重構(gòu) 細胞外基質(zhì)由各種亞型的蛋白聚糖和膠原蛋白構(gòu)成，在細胞間黏附、遷移、增殖并參與切口重塑，隨著時間推移，最終發(fā)展為再狹窄斑塊的重要組成部分[61]?；|(zhì)金屬蛋白酶有強大的膠原蛋白水解活性，其非特異性上調(diào)參與細胞外基質(zhì)的降解[54]。研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后特別是在支架支柱與動脈的接觸處，聚蛋白多糖和聚蛋白多糖酶顯著增多，聚蛋白多糖作為細胞外基質(zhì)的主要成分，受含凝血酶敏感素基序的去整合素金屬蛋白酶基因調(diào)控，參與血管重塑過程[62]。

3 小 結(jié)

ISR是多種危險因素共同作用的結(jié)果，ISR的發(fā)生發(fā)展嚴重影響血運重建的療效和預后，目前對于ISR尚無最佳治療策略，需要積極預防并控制相關危險因素，包括患者相關因素、冠狀動脈病變特點相關因素、介入相關因素和遺傳相關因素。對于患者來說，良好的生活習慣、合理的膳食結(jié)構(gòu)、規(guī)律用藥以及基礎疾病的控制至關重要；對于術(shù)者，要充分利用冠狀動脈內(nèi)成像技術(shù)和侵入性生理檢查評估ISR的類型及特點，制訂合理的個體化治療方案，同時減少手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生，而基因治療技術(shù)可以篩選ISR的遺傳標志物、靶向調(diào)控ISR發(fā)生發(fā)展的各個環(huán)節(jié)。目前，ISR的發(fā)病機制尚不明確，也缺乏一種全面、精準的影像學評價手段，但隨著分子生物學、科技、藥物和介入治療等領域的發(fā)展，未來對ISR將會有全新的認識和解決方案。