朱小雨，任王成，葉小青

(浙江中醫(yī)藥大學(xué) 醫(yī)學(xué)技術(shù)與信息工程學(xué)院，浙江 杭州 310053)

1 PPCPs概述

1.1 PPCPs基本情況介紹

藥品及個人護(hù)理用品(Pharmaceuticals and personal care products, PPCPs)包括藥物和日化用品中的主要成分，是日常生活中大量使用的一種新型化學(xué)物質(zhì)。藥品通常包括激素、抗生素、止痛藥、抗炎藥、血脂調(diào)節(jié)劑、β-受體阻滯劑及其他抑制細(xì)胞生長的藥物；個人護(hù)理產(chǎn)品包括肥皂、洗發(fā)水、護(hù)發(fā)素、牙膏、護(hù)膚產(chǎn)品、防曬霜、驅(qū)蚊劑、化妝品和香水等中的化學(xué)物質(zhì)[1-2]。隨著醫(yī)藥行業(yè)的快速發(fā)展和對個人防護(hù)用品需求的日益增加，PPCPs的大量頻繁使用，使其通過各種途徑直接或間接進(jìn)入人體，并在人體內(nèi)蓄積，對人體健康產(chǎn)生潛在危害。

1.2 PPCPs人體暴露的主要途徑

環(huán)境中人體暴露于PPCPs的途徑主要包括皮膚接觸、口服、吸入等。例如，常被添加進(jìn)日常洗護(hù)用品或涂抹式藥膏的PPCPs就可以通過皮膚接觸進(jìn)入人體；被添加進(jìn)藥物里的PPCPs可通過口服的方式進(jìn)入人體。另外，毒理研究表明，由于人們不斷向環(huán)境中輸出PPCPs，導(dǎo)致環(huán)境中的PPCPs類污染物不斷蓄積，因此PPCPs也可通過食物鏈的方式產(chǎn)生生物富集[3-4]或通過粉塵進(jìn)入人體。

2 人體內(nèi)典型的PPCPs的毒性研究及殘留情況

PPCPs影響人類健康的問題早已引起了科學(xué)家和公眾的廣泛關(guān)注。在有關(guān)PPCPs的報道中，生活中使用率較高的比較典型的抗生素、三氯生、三氯卡班及麝香類化合物受到了更廣泛的關(guān)注。因此，對這幾類化合物的毒性研究顯得十分重要。

2.1 抗生素

抗生素是指細(xì)菌、霉菌、其他微生物或高等植物在生長繁殖的過程中產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物，能殺滅或抑制其他微生物，常用于治療細(xì)菌或真菌引起的感染[5]?？股乜煞譃棣?內(nèi)酰胺類，氨基糖苷類，大環(huán)內(nèi)酯類，四環(huán)素類，喹諾酮類，磺胺類等。但在臨床治療中也發(fā)現(xiàn)抗生素存在許多副作用，諸如引起過敏反應(yīng)、耐藥性、改變腸道菌群的構(gòu)成、影響機(jī)體的免疫及宿主代謝等。

馮琳鈞等[6]用三種β-內(nèi)酰胺類抗生素對大型溞的毒性影響進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)大型溞的懷卵時間和產(chǎn)卵時間均有不同程度的延后。Qiu等[7]將斑馬魚暴露在 100 μg/L 的對磺胺間甲氧嘧啶、頭孢噻肟鈉、四環(huán)素、恩諾沙星及其聯(lián)合的抗生素中 120 h，發(fā)現(xiàn)了四環(huán)素、恩諾沙星等抗生素可以使斑馬魚胚胎基因的mRNA水平發(fā)生顯著改變，進(jìn)而影響斑馬魚的早期發(fā)育和代謝系統(tǒng)(按體質(zhì)量給藥劑，下同)。通過給大鼠腹腔注射土霉素的方式，以 200 mg/kg 的劑量給藥 15 d，發(fā)現(xiàn)血清尿素和肌酐顯著增加，進(jìn)而導(dǎo)致大鼠的腎毒性[8]。還有研究連續(xù) 14 d 以 28.6 mg/kg 劑量的四環(huán)素，口服給藥，結(jié)果表明四環(huán)素還能通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激引起雄性大鼠的精子和睪丸異常，產(chǎn)生生殖毒性[9]。

關(guān)于抗生素在人體內(nèi)的殘留，陳聰?shù)萚10]建立了高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法同時測定人尿中的16種抗生素，該16種抗生素的定量限(Limit of Quantitation, LOQ)在0.25～20.0 ng/mL 范圍內(nèi)。而母乳中同樣也檢出了抗生素，在HUMAP(Human Milk Artificial Pollutants)研究[11]中發(fā)現(xiàn)，即使母親在懷孕時和哺乳期間未接受任何抗生素，大多數(shù)母乳樣品中仍檢出了β-內(nèi)酰胺和喹諾酮類藥物。Dei Cas M等[12]運用了超高液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定了人血漿和母乳中達(dá)托霉素的含量，血漿中達(dá)普霉素的含量為19～199 μg/mL，母乳中范圍為0.12～0.32 μg/mL。

2.2 三氯生和三氯卡班

三氯生(Triclosan, TCS)和三氯卡班(Triclocarban, TCC)為目前流行的廣譜抗菌劑。因其具有強(qiáng)親脂性,與皮膚具有很好的相容性,不刺激皮膚及與日化用品具有良好的配伍等特性被廣泛應(yīng)用于家庭衛(wèi)生用品和個人護(hù)理用品中，是一類常見的PPCPs類物質(zhì)[13-14]。但近幾年越來越多的毒理學(xué)研究表明，TCS和TCC可能對人體產(chǎn)生潛在的危害[15]。早在2014年加拿大環(huán)境法律協(xié)會(Canadian Environmental Law Association, CELA)和清潔生產(chǎn)行動組織(Cleaner Production Audit, CPA)就開始敦促將其淘汰[16]，美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)于2016年也下令禁售抗菌洗浴產(chǎn)品[17]。

有研究者進(jìn)行了TCS對脂肪代謝影響的研究。例如，唐麗等[18]人將大鼠按質(zhì)量隨機(jī)分為低、中、高三組實驗組，每天分別以 50 mg/kg、 150 mg/kg、250 mg/kg 的TCS劑量連續(xù)喂養(yǎng)五周，發(fā)現(xiàn)TCS可明顯抑制大鼠脂肪組織和肝臟中脂肪組織核酸酶的活性，使脂肪合成受到影響。Shaghayegh等人[19]連續(xù) 14 d 給予成年雄性小鼠 1000 mg/kg、2000 mg/kg、4000 mg/kg 劑量的TCS的暴露后，對所有小鼠的運動能力、運動協(xié)調(diào)和焦慮行為進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)TCS會導(dǎo)致小鼠的某些行為障礙。

三氯生和三氯卡班均可在血液、尿液、母乳及指甲等檢測出。Yin等人[20]檢測了居住在四川和北京共206位年紀(jì)在19～81歲的健康志愿者的尿液、指甲及腳指甲樣品，TCS的平均質(zhì)量濃度(分?jǐn)?shù))分別為 0.36 μg/L，5.67 μg/kg 和 13.57 μg/kg，TCC的平均質(zhì)量濃度(分?jǐn)?shù))0.36 μg/L、41.50 μg/kg、84.66 μg/kg。張品等[21]通過固相萃取-超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定了25份母乳樣品，均檢測出TCS和TCC，TCS的質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍為0.41 ～0. 77 μg/kg，TCC的質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍0.03 ～4.28 μg/kg。石瑩等[22]通過分析60份指甲樣品，檢測出手指甲中TCS和TCC的質(zhì)量分?jǐn)?shù)范圍分別是2.0～760.7 μg/kg和4.1～1926.5 μg/kg。

2.3 人工合成類麝香

人工合成類麝香以其優(yōu)良的性價比取代天然麝香成為工業(yè)香料添加劑，廣泛應(yīng)用于日用化工行業(yè)，被添加到香水、護(hù)膚品、洗發(fā)水等個人護(hù)理用品和各類洗滌劑中。人工合成麝香可分為三類：硝基麝香、多環(huán)麝香和大環(huán)麝香[23]。合成麝香對人體的主要暴露途徑是皮膚吸收和呼吸道吸入，能在脂肪和母乳等人體組織中富集[24]，且這類化合物在人體內(nèi)的半衰期長達(dá)數(shù)月[25]，對人體造成潛在危害。

Fang等[26]通過實驗和計算發(fā)現(xiàn)皮膚中殘留的吐納麝香可作為光敏劑顯著增加光誘導(dǎo)引起的氨基酸氧化損傷，這可能會導(dǎo)致細(xì)胞和組織的損傷。李明等[27]的實驗發(fā)現(xiàn)佳樂麝香可造成斑馬魚胚胎甲狀腺激素分泌和調(diào)節(jié)的紊亂，而Mersch-Sundermann等[28]使用Hep G2進(jìn)行微核試驗，認(rèn)為麝香酮會增強(qiáng)苯并芘或其他多環(huán)芳烴對人體健康的危害。有毒理研究表明，人工合成麝香對胚胎干細(xì)胞體外分化為心肌細(xì)胞有抑制作用，結(jié)果判斷其具有發(fā)育毒性[29]。另外，合成麝香對斑馬魚早期胚胎具有毒性[30]。

LIGNELL等人[31]對瑞典烏普薩拉市母乳中的佳樂麝香、吐納麝香、二甲苯麝香及麝香酮等7種人工合成麝香進(jìn)行了檢測, 發(fā)現(xiàn)其中含量高的佳樂麝香和吐納麝香的質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為(脂質(zhì)量中，下同)63.9 ng/g 和 10.4 ng/g。梁高峰等[32]建立了凝膠滲透色譜柱和硅膠柱凈化，氣相色譜-質(zhì)譜測定了上海母乳樣品中合成麝香的濃度和分布特征，同樣發(fā)現(xiàn)母乳中普遍存在佳樂麝香、吐納麝香、二甲苯麝香、酮麝香這四種合成麝香，質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為92±70 ng/g，16±12 ng/g、26±22 ng/g 和16±14 ng/g。王浩等人[33]在北京的四個區(qū)縣采集了65份母乳樣本，測得佳樂麝香、吐納麝香等四種人工合成麝香的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.6～174.1 ng/g 范圍內(nèi)。

3 PPCPs的人群健康風(fēng)險評估

1999年，Daughton[34]首次提出了PPCPs這類環(huán)境污染物，確定了關(guān)于這類化學(xué)污染物的相關(guān)風(fēng)險。幾十年來，隨著人們對PPCPs影響人體健康的關(guān)注度提高，研究人員也不斷優(yōu)化監(jiān)測方法來了解人群PPCPs類污染物的暴露水平，并在血液、母乳、尿液、脂肪等人體樣本中檢出了PPCPs。而根據(jù)相關(guān)的試驗研究也逐漸發(fā)現(xiàn)，殘留在人體內(nèi)的PPCPs對人體健康造成潛在的危害。

環(huán)境中人們可能通過飲用水、飲食攝入、吸入或使用個人護(hù)理用品等方式無意攝入PPCPs，并在體內(nèi)蓄積。張芹等[35]基于風(fēng)險熵值法(risk quotient, RQ)和不同年齡段(從嬰幼兒到成年)人群風(fēng)險的考慮，對駱馬湖中6種典型的PPCPs類物質(zhì)進(jìn)行了人體健康風(fēng)險評估。雖然6種PPCPs的RQ值均小于1，可認(rèn)為對人體健康無直接風(fēng)險，但0-3個月的嬰兒風(fēng)險最高。在2007年中國總膳食研究中測量了食品中壬基酚(Nonyl Phenol, NP)的濃度，并估計了0-1歲的嬰兒從配方奶粉中的攝入量為(bw)5～17 μg/(kg·d)，高于丹麥規(guī)定的每日可耐受攝入量TDI(Tolerable Daily Intake)值 5 μg/(kg·d)[36]。Lu等[37]檢測了中國室內(nèi)灰塵中合成麝香的濃度，佳樂麝香是所有灰塵樣品中的主要化合物，根據(jù)檢測出的平均濃度和中位數(shù)濃度推斷出成人和幼兒的暴露水平，分別高達(dá) 25.8 ng/d 和 138 ng/d。Nataka等[38]估計了皮膚在接觸了個人護(hù)理用品(主要是沐浴乳和香水)后，佳樂麝香的攝入量為 7.8 μg/(kg·d)。

雖然，進(jìn)入體內(nèi)的部分PPCPs會通過代謝和排泄從人體中除去，但會有殘留，并且隨著暴露頻次和劑量的增大，體內(nèi)富集量也會增多。長期使用該類物質(zhì)會加重人體負(fù)擔(dān)，對人體造成損傷。

PPCPs具有環(huán)境激素效應(yīng)。Schreurs等[39]使用靈敏的體外報告基因檢測，發(fā)現(xiàn)佳樂麝香和吐納麝香作為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulators, SERM)，可根據(jù)細(xì)胞系和靶向雌激素受體的亞型，干擾雌激素和抗雌激素活性。還有研究表明，每天給雌鼠注射 57.9 mg/kg 劑量的TCS后，再注射經(jīng)放射性標(biāo)記的雌二醇。與對照組相比，實驗組小鼠內(nèi)源性和外源性的雌二醇均有提高[40]，這提示TCS可能會影響內(nèi)源性和外源性雌激素的水平。近年來硝基麝香已經(jīng)逐步被多環(huán)麝香所取代，但是在對中國房屋室內(nèi)灰塵中硝基麝香的檢測中發(fā)現(xiàn)麝香二甲苯(Musk Xylene, MX)和麝香酮(Musk ketone, MK)的濃度隨著房屋內(nèi)居住者數(shù)量的增加而增加，這引起了人們對殘留在室內(nèi)的灰塵吸入硝基麝香的擔(dān)憂[37]。

PPCPs對于細(xì)胞還可能具有毒性和誘導(dǎo)性，有關(guān)研究表明長期食用抗生素殘留的動物性食物有可能損傷聽力和腎臟[41]，二甲苯麝香通過抑制TGF-β信號通路進(jìn)而誘導(dǎo)人肝細(xì)胞系惡性增殖[42]。李林朋等人[43]實驗表明，TCS和TCC班均能引起人體肝細(xì)胞DNA的損傷，且存在顯著的效應(yīng)-劑量關(guān)系和時間效應(yīng)關(guān)系。

另外，PPCPs可能還會對女性妊娠造成不良影響。Wang等[44]在一項病例對照研究中，將425名妊娠期婦女分為自然流產(chǎn)組和正常妊娠組，測定她們?nèi)焉镏衅谀蛞褐蠺CS的濃度，發(fā)現(xiàn)自然流產(chǎn)組三氯生的濃度高于正常妊娠組的11.3倍，這表明暴露于TCS可能是導(dǎo)致流產(chǎn)的危險因素。Wei等[45]應(yīng)用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定了 39 名診斷為胎兒或產(chǎn)后異常的孕婦的母體和臍帶血樣本中的 TCS 和 TCC 水平，并選取同期產(chǎn)下健康新生兒的52名孕婦作為對照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在異常分娩母親的母體血清中檢測到 TCS 水平顯著增加，推測TCS、TCC可能是胎兒畸形的危險因素。Eisenhardt[46]通過收集德國海德堡大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院內(nèi)分泌科的資料，分析了婦科和內(nèi)分泌功能障礙與合成麝香的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血液中高濃度的酮麝香和二甲苯麝香可能導(dǎo)致破壞下丘腦-卵巢上軸，進(jìn)而導(dǎo)致輕度的卵巢功能不全。由此推測硝基麝香可能對女性的生殖毒性和內(nèi)分泌產(chǎn)生作用。同時，女性衛(wèi)生用品也是女性PPCPs的重要途徑[47]。

以現(xiàn)有的研究來看，PPCPs對人體健康的潛在威脅還是不容忽視的，同時在后續(xù)的試驗研究中，應(yīng)給予女性和嬰幼兒更高的關(guān)注。

4 展望

PPCPs這類物質(zhì)已廣泛存在于人們生活的環(huán)境中，并對人體健康產(chǎn)生了潛在的危害。雖然我國作為世界PPCPs制造和消費大國，但由于PPCPs研究的起步較晚，很多關(guān)于PPCPs的基礎(chǔ)研究工作還需進(jìn)一步加強(qiáng)。以下幾個問題還需在今后研究中重點關(guān)注：

1)目前關(guān)于PPCPs的研究主要還集中在生態(tài)環(huán)境，對人體暴露毒性研究和體內(nèi)殘留濃度水平的調(diào)查還在初步階段。關(guān)于體內(nèi)殘留的各種PPCPs對于人體健康損傷機(jī)制的影響、體內(nèi)代謝過程等方面的研究還有很大空白。另外，代謝過程中是否會產(chǎn)生對人體更具危害性的產(chǎn)物也是近年來研究人員關(guān)注的一個點。2)應(yīng)該積極開展人體內(nèi)PPCPs殘留濃度的研究，并針對不同的生物樣本(血液、尿液、母乳、指甲等)優(yōu)化檢測方法，選擇更好的分子標(biāo)志物。3)在后續(xù)的毒理學(xué)研究中應(yīng)給予女性和嬰幼兒更多的關(guān)注。比如，嬰幼兒對于含有PPCPs的母乳持續(xù)性攝入是否會對其生長發(fā)育產(chǎn)生影響；女性對于女性衛(wèi)生用品的長期使用是否會影響妊娠等問題。4)由于PPCPs可以通過食物鏈的不斷富集對人體產(chǎn)生危害，應(yīng)不斷完善對各類農(nóng)產(chǎn)品和水產(chǎn)品質(zhì)量安全的監(jiān)測及其相關(guān)的風(fēng)險評估，從而為科學(xué)監(jiān)管提供參考依據(jù)。5)我國對PPCPs的毒性研究大多集中在魚類、微生物或藻類，從這些實驗動物外推到人具有很大的不確定性，因此有必要完善不同實驗動物的毒性研究，開展更全面的生物監(jiān)測和風(fēng)險評估。