斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù)評(píng)估類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎左心室功能不全的現(xiàn)狀及進(jìn)展

任 梅，雷 菊，尹立雪,2△

(1.川北醫(yī)學(xué)院，四川南充 637000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院心血管超聲與心功能科，四川成都 610072)

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種臨床上常見(jiàn)的慢性自身免疫性疾病。以女性多發(fā)，影響全球1%～3%的人群[1]。主要累及關(guān)節(jié)滑膜，并逐漸導(dǎo)致關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞。嚴(yán)重者可造成不可逆骨骼畸形和功能喪失，影響工作和生活質(zhì)量[2]。該病也常累及關(guān)節(jié)外其它器官和系統(tǒng)，如血管、心臟、肺臟、皮膚等。其中以心血管系統(tǒng)受累較為常見(jiàn)。研究顯示心血管疾病是RA患者最常見(jiàn)的死亡原因[1, 3, 4]，占所有RA患者死亡原因的32%～40%[3, 4]。超聲心動(dòng)圖可定量評(píng)價(jià)心臟整體或局部心肌功能，通過(guò)M型超聲或雙平面Simpson法估算左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricularejection fraction, LVEF)是臨床上最常用的無(wú)創(chuàng)性評(píng)估心功能的指標(biāo)，但國(guó)內(nèi)外研究顯示部分RA患者早期臨床心血管癥狀不明顯，LVEF可能處于正常值范圍內(nèi)。提示采用傳統(tǒng)超聲心動(dòng)圖技術(shù)較難準(zhǔn)確和敏感地評(píng)估RA患者左心室功能早期異常改變。超聲斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù)(speckletracking imaging, STI)是近年來(lái)逐步發(fā)展起來(lái)可用于定量評(píng)估心肌功能損傷的一種全新成像技術(shù)。應(yīng)用該項(xiàng)技術(shù)能夠早期、精準(zhǔn)地評(píng)估心肌功能損傷并及時(shí)臨床干預(yù)，有助于減少RA患者心血管不良事件的發(fā)生，從而改善預(yù)后。本文綜述應(yīng)用STI評(píng)估RA患者左心室功能不全的研究現(xiàn)狀和研究進(jìn)展，以進(jìn)一步推動(dòng)該項(xiàng)技術(shù)在RA患者心血管早期損傷檢測(cè)中的應(yīng)用。

1 RA心血管損傷的病理生理學(xué)改變及機(jī)制

RA心血管系統(tǒng)損傷主要表現(xiàn)為動(dòng)脈粥樣硬化和心功能不全。其病理生理學(xué)機(jī)制目前尚不明確，既往研究已經(jīng)提出的可能機(jī)制有：①慢性炎癥：RA患者的滑膜組織通過(guò)分泌淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子促使慢性炎癥形成。循環(huán)中的促炎細(xì)胞因子濃度升高可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和內(nèi)皮細(xì)胞活化，活化的內(nèi)皮細(xì)胞可加速單核細(xì)胞浸潤(rùn)心肌，分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β，促使成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞，加速膠原沉積于心肌間質(zhì)中，加上氧化應(yīng)激的作用引起心肌細(xì)胞肥大及心肌纖維化，心肌細(xì)胞Ca2+信號(hào)傳導(dǎo)受損，最終導(dǎo)致心肌收縮以及舒張功能障礙[5, 6]。②自身抗體和疾病活動(dòng)：類(lèi)風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、C反應(yīng)蛋白、血沉以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加等與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[7]。③合并傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素：吸煙、高血壓、糖尿病及血脂異常等。傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素與內(nèi)皮功能的關(guān)系可能比RA相關(guān)炎癥因子更密切[8]。

慢性自身免疫性炎癥是RA患者心血管系統(tǒng)損傷的主要機(jī)制，但也不能忽略疾病活動(dòng)和傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素的作用，以上因素綜合作用導(dǎo)致RA患者的心血管疾病發(fā)生發(fā)展。對(duì)具有心血管病危險(xiǎn)因素的高?；颊吒鼞?yīng)進(jìn)行早期識(shí)別和治療干預(yù)，以改善RA患者預(yù)后并降低心血管疾病發(fā)生率和死亡率。

2 STI的原理及特點(diǎn)

STI原理為利用入射超聲波與心肌組織之間發(fā)生反射、散射、干擾等現(xiàn)象在超聲圖像上形成多個(gè)像素組成的特征性斑點(diǎn)回聲，通過(guò)追蹤“斑點(diǎn)”回聲的時(shí)間和空間運(yùn)動(dòng)軌跡，從而獲得心肌組織的運(yùn)動(dòng)信息。與組織多普勒相比，STI具有無(wú)角度依賴(lài)性、相對(duì)不受鄰近組織牽拉影響的優(yōu)點(diǎn)。三維斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù)(three-dimension speckletracking imaging, 3D-STI)跟蹤多個(gè)體素形成的超聲斑點(diǎn)回聲，克服了二維斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù)(two-dimension speckletracking imaging, 2D-STI)平面斑點(diǎn)易丟失的缺陷，基于2D-STI基礎(chǔ)上聯(lián)合實(shí)時(shí)三維超聲心動(dòng)圖在三維空間上追蹤組織“斑點(diǎn)”回聲的運(yùn)動(dòng)軌跡，不受心臟及周?chē)Y(jié)構(gòu)的影響，能夠更加精準(zhǔn)地評(píng)估心肌整體運(yùn)動(dòng)、形變等心肌功能變化。

應(yīng)變是心肌功能的一種本質(zhì)屬性，反映心肌在心動(dòng)周期發(fā)生變形的能力。應(yīng)用STI分析心室整體或局部心肌節(jié)段應(yīng)變、應(yīng)變率、扭轉(zhuǎn)和解旋等，得到相應(yīng)的應(yīng)變參數(shù)，判斷心肌功能受損情況，協(xié)助臨床診斷與治療潛在心肌損傷。STI通過(guò)追蹤心肌縱向、徑向、圓周三個(gè)方向的運(yùn)動(dòng)軌跡，以“牛眼圖”顯示測(cè)量值結(jié)果，對(duì)左心室心肌功能進(jìn)行整體或節(jié)段性可視化量化評(píng)價(jià)。STI常用指標(biāo)包括縱向應(yīng)變(global longitudinal strain, GLS)、徑向應(yīng)變(global radial strain, GRS)、圓周應(yīng)變(global circumferential strain, GCS)、收縮期應(yīng)變率(systolic strain rate, SRs)、舒張?jiān)缙趹?yīng)變率(early diastolic strain rate, SRe)、舒張晚期應(yīng)變率(late diastolic strain rate, SRa)等。

3 2D-STI評(píng)估RA患者左心室收縮功能

Fine等[9]運(yùn)用STI研究了87例RA患者和59例健康對(duì)照組整體及局部左心室收縮功能，研究結(jié)果表明RA患者組GLS值顯著低于健康對(duì)照組，左心室心尖段、中間段及基底段各節(jié)段應(yīng)變值亦均低于健康對(duì)照組。Midtb?等[10]研究結(jié)果顯示活動(dòng)期及緩解期RA患者的LVEF無(wú)明顯降低，緩解期RA患者和對(duì)照組的GLS值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，活動(dòng)期RA患者的GLS值降低明顯，尤以基底段和心尖段GLS值減低表現(xiàn)顯著。Cioffi等[11]對(duì)209例無(wú)心臟病史的RA患者進(jìn)行為期兩年的前瞻性隨訪研究，結(jié)果顯示RA患者組的GLS值、GLS聯(lián)合GCS值降低的人數(shù)百分比與健康對(duì)照組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩年隨訪研究顯示應(yīng)變值降低的RA患者心血管事件發(fā)生率高于應(yīng)變值正常的RA患者，其中GLS聯(lián)合GCS應(yīng)變值降低的RA患者心血管事件發(fā)生率最高。以上研究表明RA患者的疾病病程、疾病活動(dòng)度是影響患者左心室心肌功能損傷的原因，RA患者早期即可能出現(xiàn)左心室整體或局部收縮功能損傷，早期識(shí)別有可能降低RA患者的心血管事件發(fā)生率。丁茜等[12]研究表明RA患者組左心室GLS值降低而GRS值卻增大，這一改變的可能原因?yàn)镚LS值與心內(nèi)膜下心肌收縮有關(guān)，心內(nèi)膜下心肌對(duì)心肌纖維化的敏感程度較高，GRS值代償性增加是心臟維持正常LVEF的一種自我調(diào)節(jié)。故可推斷出RA首先影響左心室心肌的縱向運(yùn)動(dòng)，GLS值可作為評(píng)估收縮功能早期損傷的敏感指標(biāo)。

正常情況下，左心室各節(jié)段心肌有節(jié)律地同步收縮，當(dāng)左心室心肌不同步運(yùn)動(dòng)時(shí)，勢(shì)必會(huì)影響其收縮功能。朱巧玲等[13]研究發(fā)現(xiàn)病程小于5年的RA患者和健康對(duì)照組的GLS、GCS值及左心室收縮同步性參數(shù)即縱向應(yīng)變達(dá)峰時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)差、環(huán)向應(yīng)變達(dá)峰時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)差無(wú)明顯差異，病程大于5年的RA患者GLS、GCS值降低明顯，縱向應(yīng)變達(dá)峰時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)差、環(huán)向應(yīng)變達(dá)峰時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)差延長(zhǎng)顯著，且隨著病程延長(zhǎng)這些差異表現(xiàn)更為明顯。除此之外，RA患者的左心室整體收縮功能未表現(xiàn)出明顯異常之前就已經(jīng)存在心肌不同步運(yùn)動(dòng)。

以上研究表明部分常規(guī)超聲心動(dòng)圖測(cè)定LVEF正常的RA患者左心室整體或局部心肌功能已有損傷。STI可以早期發(fā)現(xiàn)RA患者的左心室縱向、徑向、圓周運(yùn)動(dòng)減弱及心肌收縮的不同步運(yùn)動(dòng)，協(xié)助臨床診斷和治療RA患者的早期心血管疾病。

4 3D-STI 評(píng)估RA患者左心室收縮功能

2D-STI量化評(píng)價(jià)左心室應(yīng)變參數(shù)需要在不同的心動(dòng)周期、使用不同的方法獲取左心室的多個(gè)視圖，沒(méi)有確定的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)判斷它們的正確方向和位置。3D-STI克服了二維平面的空間局限性，可以在同一心動(dòng)周期全方位追蹤“斑點(diǎn)”回聲的運(yùn)動(dòng)軌跡，同時(shí)在2D-STI基礎(chǔ)上增加了新的應(yīng)變參數(shù)，即面積應(yīng)變(global area strain,GAS)參數(shù)，其結(jié)合縱向和周向應(yīng)變的特點(diǎn)，反應(yīng)心內(nèi)膜面積隨心動(dòng)周期改變的程度。

張瑞芳等[14, 15]研究發(fā)現(xiàn)RA患者早期傳統(tǒng)超聲心動(dòng)圖測(cè)量的LVEF處于正常值范圍內(nèi)，左心室三維應(yīng)變參數(shù)GLS、GRS、GCS及GAS與對(duì)照組相比顯著降低。左心室GLS、GCS、GRS和GAS的曲線下面積分別為0.83、0.74、0.67和0.86，其中GAS曲線下面積最大，由此可見(jiàn)GAS評(píng)估左心室早期收縮功能受損敏感性相對(duì)較高。GAS可作為評(píng)估RA患者早期心功能損害的敏感指標(biāo)，為臨床提供可靠的幫助。

5 STI評(píng)估RA患者左心室舒張功能

研究顯示RA患者病程早期即可能出現(xiàn)左心室舒張功能異常，病程長(zhǎng)、炎癥活動(dòng)程度重及抗體滴度高的RA患者舒張功能受損更加明顯[16, 17]。

丁茜等[17]研究結(jié)果顯示RA患者左心室構(gòu)形參數(shù)與健康對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，RA患者二尖瓣口舒張晚期峰值血流速度(A峰)增大、二尖瓣口舒張?jiān)缙诜逯笛魉俣扰c舒張晚期峰值血流速度比值(E/A)降低，二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙诜逯颠\(yùn)動(dòng)速度(Em峰)降低、二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙诜逯颠\(yùn)動(dòng)速度與舒張晚期峰值運(yùn)動(dòng)速度比值(Em/Am)降低，左心室心肌各節(jié)段SRa明顯增大。表明STI可以檢測(cè)出RA患者左心室結(jié)構(gòu)尚未出現(xiàn)明顯改變之前的心室舒張功能的異常。相關(guān)性分析表明超聲評(píng)估左心室舒張功能損傷的參數(shù)與年齡相關(guān)，應(yīng)變率參數(shù)與年齡的相關(guān)性最小。說(shuō)明STI可以一定程度地避免年齡對(duì)研究結(jié)果的影響，應(yīng)變率參數(shù)可以更好地評(píng)價(jià)左心室舒張功能。

6 STI評(píng)價(jià)RA患者藥物治療療效

6.1 腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)抑制劑是RA疾病過(guò)程中重要的促炎細(xì)胞因子，體內(nèi)TNF-α濃度增加可損害細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)、增加活性氧和一氧化氮的形成，抑制心肌收縮功能[18]。TNF-α抑制劑可以降低RA患者患心肌梗塞、中風(fēng)以及重大心臟不良事件等的風(fēng)險(xiǎn)[19～21]，研究顯示其可降低RA患者30%以上的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[20, 21]。

Ayyildiz等[22]納入38例無(wú)心血管疾病的RA患者和30例對(duì)照組，其中20例接受TNF-α抑制劑英夫利西單抗治療，18例接受潑尼松龍治療，隨訪治療180天后，結(jié)果顯示接受英夫利西單抗治療的RA患者治療后左心室GLS和GRS均增加及左心室扭轉(zhuǎn)角度趨向正常。Ay等[23]也觀察到同樣的結(jié)果，即英夫利西單抗治療6個(gè)月后，RA患者的左心室GLS、GRS、SRs均有升高，心肌功能改善。而接受潑尼松龍治療的患者均未觀察到這種效果。Atzeni等[24]延長(zhǎng)了治療隨訪時(shí)間，結(jié)果仍顯示接受TNF-α抑制劑藥物治療的RA患者的左心室GLS有顯著增加。

6.2 白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1受體拮抗劑IL-1家族細(xì)胞因子(如IL-1α、1β和18)在RA患者中大量表達(dá)，促進(jìn)白細(xì)胞激活和內(nèi)皮細(xì)胞活化，介導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管損傷和心肌細(xì)胞纖維化。多項(xiàng)臨床研究表明IL-1受體拮抗劑治療可以改善RA患者的心血管結(jié)構(gòu)和功能[25]。

Ikonomidis等[26]納入46例RA患者，隨機(jī)選取23例接受IL-1受體拮抗劑阿那白滯素、23例接受皮質(zhì)類(lèi)固醇治療1個(gè)月，結(jié)果顯示阿那白滯素治療組二尖瓣口舒張?jiān)缙诜逯笛魉俣扰c二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙诜逯颠\(yùn)動(dòng)速度比值(E/Em)降低、GLS和SRs升高。表明阿那白滯素治療后心肌形變的改善。皮質(zhì)類(lèi)固醇治療后未觀察到STI參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著變化。說(shuō)明阿那白滯素對(duì)RA患者左心室功能的急性有益作用。

在冠心病合并RA患者中，有研究顯示IL-1受體拮抗劑可以改善心肌變形和冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備。Ikonomidis等[27]研究顯示接受阿那白滯素治療后，冠心病合并RA的患者冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備能力增加、GLS和GCS升高和扭轉(zhuǎn)角度趨向正?；０参縿┲委熀?，未觀察到顯著變化。在伴有室壁運(yùn)動(dòng)異常的冠心病患者中，正常運(yùn)動(dòng)節(jié)段和低運(yùn)動(dòng)節(jié)段的GLS和SRs均顯著升高，無(wú)運(yùn)動(dòng)節(jié)段的RA患者在阿那白滯素治療后以及所有冠心病合并RA的患者在安慰劑治療后GLS、SRs均變化不大。

6.3 IL-6受體拮抗劑我國(guó)一項(xiàng)多中心研究顯示IL-6受體拮抗劑托珠單抗治療后RA患者的疾病活動(dòng)性評(píng)分、C反應(yīng)蛋白及血脂水平降低和血壓維持穩(wěn)定[28]。Ikonomidis等[29]研究顯示RA患者使用IL-6受體拮抗劑托珠單抗或IL-1受體拮抗劑阿那白滯素治療后均表現(xiàn)為GLS升高和冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備能力增加，而皮質(zhì)類(lèi)固醇治療后未觀察這些數(shù)值的變化。表明托珠單抗和阿那白滯素治療均改善了RA患者心肌變形和內(nèi)皮功能。另外，僅在托珠單抗治療組的RA患者發(fā)現(xiàn)肱動(dòng)脈血壓降低，表明抑制IL-6更能改善RA患者的動(dòng)脈僵硬度和血壓。

綜上所述，RA患者使用TNF抑制劑、IL-1或IL-6受體拮抗劑藥物均可能逆轉(zhuǎn)其心肌功能，STI可以識(shí)別RA患者在使用藥物治療前后以及不同藥物治療間對(duì)心肌功能的影響及改善情況，識(shí)別患者早期心肌形變的變化，協(xié)助臨床用藥和用藥方案的調(diào)整。

7 局限性

STI用于評(píng)估RA患者左心室功能尚存在以下不足：①STI對(duì)圖像質(zhì)量的要求較高，需要清晰顯示心室內(nèi)膜結(jié)構(gòu)。②操作者之間可能存在個(gè)體差異，儀器設(shè)備間亦可能存在差異，分析出的應(yīng)變值可能有所不同。③目前尚無(wú)統(tǒng)一應(yīng)變界定值指標(biāo)來(lái)判斷心肌功能的正常或異常，需要借助對(duì)照組作為參考評(píng)判，對(duì)照組的納入排除標(biāo)準(zhǔn)需嚴(yán)格把控。④STI測(cè)量應(yīng)變值具有負(fù)荷依賴(lài)性。負(fù)荷的增加可能影響左心室應(yīng)變和應(yīng)變率測(cè)量的準(zhǔn)確性。壓力負(fù)荷的增加應(yīng)變值絕對(duì)值可能降低。容量負(fù)荷增加可能使左心室應(yīng)變、SRs和SRe分別增加20%、11%和17%[30]。

8 小結(jié)與展望

STI是近年來(lái)逐漸趨于成熟的超聲成像新技術(shù)，具有無(wú)創(chuàng)、重復(fù)性好、效率高等優(yōu)點(diǎn)。2D-STI開(kāi)始運(yùn)用于臨床診療中，為臨床診治患者提供可靠的參考價(jià)值。3D-STI在研究領(lǐng)域中逐漸發(fā)展，然而臨床應(yīng)用尚不足夠。

STI能夠識(shí)別RA患者尚未出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)性改變前的心肌功能損傷，GLS、GAS、GCS、GRS等指標(biāo)較LVEF等傳統(tǒng)超聲心動(dòng)圖功能指標(biāo)早于識(shí)別左心室功能障礙，評(píng)估藥物治療的療效和預(yù)測(cè)RA患者的預(yù)后方面有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，有望成為評(píng)估RA患者藥物治療效果的常規(guī)選擇方法。

隨著STI進(jìn)一步研究和發(fā)展，其結(jié)合心肌做功技術(shù)、血流向量成像技術(shù)、負(fù)荷超聲心動(dòng)圖等在反應(yīng)心肌形變的基礎(chǔ)上增加了心肌做功、耗氧情況、心腔血流流場(chǎng)和能量損耗、收縮和舒張功能儲(chǔ)備等的測(cè)定，評(píng)估RA患者心肌功能早期損傷更加準(zhǔn)確，將可能成為RA患者心功能評(píng)價(jià)更為可靠的手段。