劉源，柴文曉

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000)

0 引言

經(jīng)頸內(nèi)靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)是以頸靜脈為進(jìn)入通路，經(jīng)過(guò)肝靜脈穿刺到肝臟內(nèi)的門(mén)靜脈，在門(mén)靜脈和肝靜脈中間形成一個(gè)門(mén)-體分流通道，從而減輕了門(mén)靜脈壓力負(fù)擔(dān)，達(dá)到治療食管、胃靜脈曲張破裂大出血、肝硬化頑固性及復(fù)發(fā)性腹腔積液、布加綜合征等一系列因門(mén)靜脈高壓而產(chǎn)生的并發(fā)癥的微創(chuàng)介入治療技術(shù)[1-2]。近30 年來(lái)，隨著TIPS 技術(shù)的臨床運(yùn)用增多、技術(shù)成熟和新型材料的研發(fā)與應(yīng)用，TIPS 在疾病治療方面的應(yīng)用得到了越來(lái)越多的肯定，也在臨床相關(guān)科室得到推廣。但是術(shù)后肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)的問(wèn)題一直未找到合理的解決方式。2018 年我國(guó)《肝硬化肝性腦病指南》統(tǒng)計(jì)顯示，住院的肝硬化患者中約40%存在輕微肝性腦病(MHE)，而30%~45%的肝硬化患者和近50%的TIPS 術(shù)后患者發(fā)生過(guò)顯性HE(OHE)[3]。Trebicka 等[4]統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，TIPS 術(shù)后有34.59%(64/185)的患者出現(xiàn)了HE，其中1~2 級(jí)54 例(29%)，3~4 級(jí)10 例(5%)。所以探究TIPS 術(shù)后肝性腦病出現(xiàn)的危險(xiǎn)因素，對(duì)預(yù)防及治療TIPS 術(shù)后肝性腦病都有著非常重要的意義，同時(shí)也能極大推行TIPS 手術(shù)作為治療肝硬化食管、胃底靜脈曲張破裂出血的一大方案，為患者帶來(lái)福祉。一方面可以對(duì)患者提高生活質(zhì)量進(jìn)一步提高，另一方面對(duì)疾病本身的研究也進(jìn)一步加深，對(duì)肝硬化相關(guān)并發(fā)癥能夠從本質(zhì)上去進(jìn)行干預(yù)，達(dá)到預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生以及科學(xué)治療的目的。本文通過(guò)總結(jié)TIPS 術(shù)后肝性腦病發(fā)生的危險(xiǎn)因素相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，對(duì)現(xiàn)存研究進(jìn)行歸納總結(jié)，歸納現(xiàn)階段TIPS 術(shù)后肝性腦病發(fā)生的已知危險(xiǎn)因素，為進(jìn)一步明確TIPS 術(shù)后肝性腦病發(fā)生提供參考。

1 TIPS 術(shù)后HE 的發(fā)病機(jī)制

TIPS 術(shù)后HE 是一種眾所周知的進(jìn)展性疾病與肝功能不全相關(guān)，其影響范圍包括輕微的行為改變和縮短的時(shí)間對(duì)昏迷和死亡的關(guān)注、困惑和嗜睡。其的發(fā)病機(jī)制目前還未明確，沒(méi)有統(tǒng)一的定論，而多因素共同作用是目前業(yè)界普遍認(rèn)同的一種解釋[5]。TIPS 術(shù)后HE 與門(mén)-體分流道的建立、肝臟血流動(dòng)力學(xué)改變以及血氨水平升高都有關(guān)系，這眾多因素共同作用導(dǎo)致TIPS 術(shù)后肝性腦病發(fā)病率無(wú)法下降[6]。

1.1 TIPS 術(shù)門(mén)-體分流道的建立

TIPS 術(shù)是利用肝靜脈作為穿刺途徑直接穿刺肝臟內(nèi)的門(mén)靜脈，并通過(guò)支架進(jìn)行擴(kuò)張，同時(shí)在門(mén)靜脈和肝靜脈中間形成了一個(gè)門(mén)-體分流道，以進(jìn)行永久性的人工管道形成，這樣使部分門(mén)靜脈的血液可以不經(jīng)過(guò)肝循環(huán)直接進(jìn)入下腔靜脈，因而大大降低了門(mén)靜脈壓，減少了食管胃底靜脈曲張斷裂大出血的危險(xiǎn)性，進(jìn)而大大減少了肝硬化腹水的形成。但與此同時(shí)，卻造成了部分直接進(jìn)入下腔靜脈注射的血液，攜帶了大量腸源性毒素未經(jīng)肝解毒，便直接回流到心臟進(jìn)而參與下一個(gè)體循環(huán)[7]。這其中就包含來(lái)自腸道分解代謝食物產(chǎn)生的大量氨，經(jīng)體循環(huán)進(jìn)入大腦，穿過(guò)血腦屏障對(duì)腦細(xì)胞造成損傷，進(jìn)而導(dǎo)致HE 的發(fā)生。

1.2 肝臟血流動(dòng)力學(xué)改變

人的肝臟供血體系是雙重供血體系，包括了肝動(dòng)脈、門(mén)靜脈。其中，肝臟大約75%的入肝血液都是由門(mén)靜脈所提供，為肝的正常工作提供了必要的營(yíng)養(yǎng)，是肝臟最主要的營(yíng)養(yǎng)動(dòng)脈。而肝臟動(dòng)脈血管則為肝細(xì)胞的正常工作供應(yīng)了足夠的氧氣。二者都是肝臟第一肝門(mén)處重要的解剖構(gòu)成。當(dāng)TIPS 術(shù)后，由于人工側(cè)支循環(huán)的建立，這就使得原本從門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟的血流大大減少，肝細(xì)胞正常的生理營(yíng)養(yǎng)供給減少，導(dǎo)致肝臟的功能進(jìn)一步受損，對(duì)氨的代謝功能下降，血氨濃度增加，從而導(dǎo)致HE 的發(fā)生[8]。

1.3 血氨水平升高

正常的人類(lèi)腸道將食物中產(chǎn)生的大量氨經(jīng)門(mén)靜脈排入肝臟，在肝臟組織中合成了谷氨酰胺和尿素，從而達(dá)到解毒的作用。TIPS 術(shù)后由于存在門(mén)靜脈和肝靜脈兩條靜脈之間的側(cè)支交通循環(huán)，使部分門(mén)靜脈的血液繞過(guò)肝臟未經(jīng)解毒直接流入下腔靜脈，使組氨消除或減少；另外，由于小腸內(nèi)谷氨酰胺酶活力的提高，引起了腸道產(chǎn)氨量上升。兩個(gè)方面原因的疊加造成了血氨水平上升。氨首先通過(guò)人體循環(huán)流入腦血管，然后透過(guò)血腦屏障作用到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而中樞系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞則通過(guò)利用ATP 對(duì)外來(lái)的氨進(jìn)行轉(zhuǎn)換，從而形成了谷氨酰胺，在這一過(guò)程消耗大量能量，使自身供能不足，發(fā)生自身?yè)p傷，同時(shí)由于環(huán)境中氨水平升高，改變滲透壓，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫，同時(shí)其他代謝發(fā)生障礙，進(jìn)而誘發(fā)HE[9]。

2 TIPS 術(shù)后發(fā)生HE 的危險(xiǎn)因素

TIPS 為診斷肝硬化門(mén)脈高壓和防止食道胃底靜脈曲張破裂大出血的主要手段，但在臨床上的應(yīng)用缺受到一定限制，術(shù)后HE 的發(fā)生就是重要的原因之一，探究TIPS 術(shù)后發(fā)生HE 的危險(xiǎn)因素對(duì)于在臨床推廣TIPS 手術(shù)的應(yīng)用、為患者改善預(yù)后都有著極大的意義。近年來(lái)科學(xué)研究表明，TIPS 術(shù)后發(fā)生HE 的主要風(fēng)險(xiǎn)因素包括病人年齡、術(shù)前HE 病史、手術(shù)前病程、血氨水平、血清總膽紅素水平、肝臟功能分級(jí)、選用支架直徑、合并其他疾病等。有研究資料表明，手術(shù)中肝臟分級(jí)、手術(shù)中患者血氨、手術(shù)中總膽紅素都是TIPS 術(shù)后出現(xiàn)HE的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[10]。

2.1 血氨水平

血氨上升后，經(jīng)TIPS 術(shù)形成的門(mén)靜脈和肝靜脈之間的側(cè)支循環(huán)，使氨清除量減少，通過(guò)體循環(huán)直接流入腦血管，再通過(guò)血腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而產(chǎn)生大量谷氨酰胺，但這一步驟耗費(fèi)了巨大能量，使得自身供能不足，發(fā)生損傷，同時(shí)由于環(huán)境中氨水平升高，改變滲透壓，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫，其他代謝發(fā)生障礙，進(jìn)而誘發(fā)HE，這是TIPS 術(shù)后發(fā)生HE 的發(fā)病機(jī)制之一。有研究表明[11]，TIPS 術(shù)后HE 組與非HE 組兩組患者術(shù)后第3 天和第7 天的平均氨濃度均較術(shù)前第1 天明顯升高。多因素非條件Logistic 回歸分析還顯示，在手術(shù)前的血氨水平較高是TIPS 后HE 發(fā)病的主要危險(xiǎn)原因。所以，對(duì)于那些曾有過(guò)HE 病史的患者，應(yīng)當(dāng)慎重考慮是否適合行TIPS 手術(shù)，及時(shí)調(diào)整治療方案。同時(shí)，手術(shù)前密切監(jiān)控高血氨水平，使之保持在合理范圍，以及術(shù)后積極使用藥物抑制高血氨，對(duì)于防止TIPS 及術(shù)后預(yù)防HE 的出現(xiàn)，均具有重要意義[12]。

2.2 血清總膽紅素水平

血清總膽紅素(total bilirubin)是肝功能臨床評(píng)判的重要指標(biāo)，轉(zhuǎn)氨酶容易被藥物治療干擾，腹水容易受主觀臆斷，而TBil 相對(duì)穩(wěn)定。膽紅素水平的升高是公認(rèn)的肝功能不全的指標(biāo)，與肝硬化患者的生存密切相關(guān)。一項(xiàng)研究顯示，TIPS 術(shù)后HE 組相較于非HE 組術(shù)前膽紅素總水平明顯較高。在單變量Logistic 回歸模型中，術(shù)前總膽紅素水平與此密切相關(guān)。有人指出，術(shù)后總膽紅素的上升主要原因可能是由于術(shù)后肝細(xì)胞血液減少，引起肝出血和壞死所形成的總膽紅素，這可能會(huì)提高腦毒性，從而減少腦細(xì)胞對(duì)毒性藥物的敏感性?？偰懠t素的增加會(huì)導(dǎo)致肝病和血液中氨濃度的增加，所以就更容易誘發(fā)HE[9]。

2.3 肝功能分級(jí)

TIPS 盡管是微創(chuàng)術(shù)，但危害肝功能也是必然的。肝功能障礙也是影響病人長(zhǎng)期存活的關(guān)鍵原因，尤其對(duì)于肝硬化門(mén)脈高壓癥病人而言，肝臟惡化是比出血本身更重大的生命危險(xiǎn)。大量研究表明，患者術(shù)前肝功能狀態(tài)是影響門(mén)TIPS 術(shù)后HE發(fā)生的重要因素。Salerno F 的一項(xiàng)研究[11]用選取的142 例肝硬化門(mén)脈高壓病人進(jìn)行了多因素的logistic 回歸數(shù)據(jù)分析證明，將肝功能Child-Pugh評(píng)分為門(mén)靜脈分流后HE 發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)原因。肝功能Child -Pugh 分級(jí)每增加一級(jí)，術(shù)后HE 發(fā)生的可能性增加了近兩倍。肝功能Child-Pugh C級(jí)的患者術(shù)后HE 的發(fā)病率比 Child-Pugh A 級(jí)或B 級(jí)患者明顯升高。在晏楠等人的研究中表明，Child-Pugh C 級(jí)別的五例病人中TIPS 術(shù)后出現(xiàn)HE 的只有3 人，其患病率遠(yuǎn)較Child-Pugh A 級(jí)別和B 級(jí)的二組人都高出[10]。

2.4 支架直徑

之前的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，小直徑支架有更多的再出血，并且沒(méi)有降低肝性腦病的發(fā)生率。相比之下，最近的一項(xiàng)隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，與10mm 支架相比，8mm 小覆蓋支架可以很好地預(yù)防再出血，降低肝性腦病(HE) 的發(fā)生率。8mm 直形支架在預(yù)止TIPS 術(shù)后HE 的出現(xiàn)，以及得到更滿意的門(mén)靜脈壓力下降效果方面，能否比10mm 支架更出色仍有爭(zhēng)議。2017 年，Wang 等研究[14]顯示：用8mm覆膜支架相比10mm 支架，術(shù)后HE 的發(fā)病率也明顯降低。提示支架口徑越小，TIPS 術(shù)后出現(xiàn)HE的幾率也就越低，再出血的發(fā)生卻上升，所以，TIPS手術(shù)支架直徑的選擇要綜合考慮手術(shù)患者的年齡、術(shù)前HE 病史、術(shù)前肝硬化病程、肝功能分級(jí)等因素。在臨床反應(yīng)不足的情況下，進(jìn)一步擴(kuò)張支架的分流術(shù)翻修可能是改善其療效的一種選擇。

2.5 其他

許多其他學(xué)者也指出，在手術(shù)中的不良癥狀、年齡增加、嚴(yán)重肝硬化、手術(shù)前HE 病史及很多基礎(chǔ)病變，都提高了TIPS 術(shù)后HE 發(fā)生的機(jī)會(huì)可能性[15]。暴文春等[16]研究表明: 肌少癥也是TIPS術(shù)后發(fā)HE 的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)原因。TIPS 術(shù)后發(fā)生的HE與肌收縮相關(guān)。因此肌少癥病人在TIPS 手術(shù)之前需要先評(píng)估營(yíng)養(yǎng)狀況，以降低術(shù)后的HE 發(fā)生率。一項(xiàng)mate 分析指出[17]，質(zhì)子泵抑制劑(PPI) 的應(yīng)用引起人體功能失去平衡也可能是TIPS 術(shù)后HE發(fā)生的因素之一，而且這種相關(guān)性與PPI 的臨床使用劑量成正比。其原因在于，PPI 作為質(zhì)子泵抑制劑，在治療慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍的同時(shí)，改變了胃腸道pH 值，使胃腸液酸堿度失去原有的酸性環(huán)境，影響了胃腸道原有的定植的微生物菌群的組成，減少了菌群的多樣性，從而影像胃腸道氨的產(chǎn)生與吸收，導(dǎo)致TIPS 術(shù)后發(fā)生HE。另外，TIPS 術(shù)后發(fā)生的HE 還與糖尿病(DM)有關(guān)。Yin 等[18]回顧性分析了接受TIPS 的436 名肝硬化患者，其中126 名(28.9%) 在TIPS 后出現(xiàn)HE。與沒(méi)有DM 的患者相比，有DM 的患者更常發(fā)生HE(44.7 對(duì)25.1%；P=0.000)。Logistic 回歸分析顯示DM(P=0.015) 和 年 齡(P=0.002) 是TIPS 后HE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Kaplan-Meier 曲線顯示糖尿病顯著增加了明顯HE 的發(fā)生率(對(duì)數(shù)秩P=0.026)。

3 小結(jié)

TIPS 手術(shù)是肝硬化門(mén)脈高壓目前臨床治療的重要手段，他能夠及時(shí)有效地降低門(mén)靜脈壓，預(yù)防和治療食管胃底靜脈曲張破裂出血，是內(nèi)科之外又一有效治療手段。但術(shù)后發(fā)生肝性腦病是目前亟待解決的問(wèn)題。手術(shù)中、術(shù)后應(yīng)予以降血氨藥治療，檢測(cè)血清總膽紅素水平，以嚴(yán)格掌握好治療適應(yīng)證、正確判斷病情，并結(jié)合病人的年齡、靜脈曲張深度、是否有HE 病史、糖尿病史、質(zhì)子泵藥物服用史、Child-Pugh 分級(jí)等其他相關(guān)因素選擇合適支架直徑對(duì)預(yù)防 TIPS 術(shù)后 HE 的發(fā)生都有顯著幫助。對(duì)于TIPS 術(shù)后發(fā)生了HE 的患者，要積極對(duì)癥、對(duì)因處理，包括限制蛋白質(zhì)超量攝入，預(yù)防和控制感染，消除引起HE 的誘因；補(bǔ)充電解質(zhì)，預(yù)防感染，對(duì)癥支持治療等。