血液灌流聯(lián)合血液濾過治療高脂血癥胰腺炎的研究進展

許威，曾夢柳

（1.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院胰腺外科，湖北武漢430022；2.武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)系，湖北武漢430072）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是指由多種病因引起的胰酶激活，以胰腺局部炎癥反應(yīng)為主要特征。病情較重者可發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）、膿毒癥、多器官功能不全綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）、膽石癥等危及生命的疾病。膽道疾病、乙醇、高脂飲食等是AP的常見病因[1-2]。大多數(shù)專家認為，與高于5.6 mmol/L的甘油三酯（triglyceride，TG）相關(guān)的AP應(yīng)被視為疑似高甘油三酯血癥（hypertriglyceridemia，HTG）誘發(fā)的AP；TG＞11.3 mmol/L或TG為5.65～11.30 mmol/L，血清呈乳糜狀，并且可以排除其他病因的可能性，同時存在高脂血癥的病因或誘因，即可明確診斷為高脂血癥胰腺炎（hyperlipidemia pancreatitis，HLP）[3-5]。

HLP主要與TG水平有關(guān)，而與膽固醇和低密度脂蛋白關(guān)系不明顯，與其他病因所致的AP比較，HLP復(fù)發(fā)率及并發(fā)癥的發(fā)生率更高，更易發(fā)展為重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP），從而誘發(fā)MODS[6]。在胰腺腺泡細胞中，TG主要是不飽和脂肪酸（unsaturated fatty acid，UFA）[7]。絕大多數(shù)AP是由膽結(jié)石（40%～70%）和乙醇（2%～35%）引起的[8]。隨著生活水平的提高，HTG已經(jīng)成為繼膽源性及酒精性之后AP的又一獨立危險因素[9]。當(dāng)TG超過11.3 mmol/L時發(fā)生AP的可能性為5%，當(dāng)TG超過22.6 mmol/L時發(fā)生AP的可能性為10%～20%[3]。HLP的患病率高達22%，約占所有AP病例的5%，占妊娠期AP病例的56%[10-13]。

HLP的治療需要短時間內(nèi)盡量降低TG水平至5.65 mmol/L以下[14]。近年來，由于飲食結(jié)構(gòu)改變及生活方式快速化，HLP的發(fā)病率呈逐漸升高的趨勢[15]。此病發(fā)病急、病死率高、易反復(fù)，且易造成誤診，治療方式與其他病因?qū)е碌腁P也有所不同，現(xiàn)普遍認為快速積極降低TG同時清除體內(nèi)炎癥因子是治療的關(guān)鍵[16]。而血液凈化是臨床治療HLP常用的方法，主要包括血液灌流（hemoperfusion，HP）、連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）、連續(xù)靜脈-靜脈血液透析（continuous veno-venous hemodialysis，CVVHD）、血漿置換（plasma exchange，PE）及免疫吸附等，HP+CVVH作為一種集成血液凈化方式，綜合了HP與CVVH兩種血液凈化方式的優(yōu)點，彌補各自的缺點，不僅能有效清除TG和炎性因子，并且具備容量管理功能，已逐漸成為治療HLP的重要手段之一。

1 HLP發(fā)病機制

1.1 游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）機制

過多的TG被釋放入胰腺毛細血管床的胰腺脂肪酶水解成FFA，大量的FFA生成，超過了白蛋白的結(jié)合能力，造成FFA過剩。過剩的FFA通過腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素6（interleukin 6，IL-6）等細胞因子的生物膜細胞毒作用，導(dǎo)致細胞乃至細胞器腫脹變形，通透性增高，造成胰腺腺泡細胞和毛細血管內(nèi)皮細胞的損傷[17-20]。此外，胰腺及胰周高濃度的TG被胰脂肪酶水解，局部大量FFA誘發(fā)酸中毒，激活胰蛋白酶原，從而促發(fā)一系列的胰酶酶原活化，導(dǎo)致胰腺發(fā)生嚴重的自身消化[21]。

1.2 胰腺微循環(huán)障礙

HLP胰腺微循環(huán)障礙的病理改變是復(fù)雜的，包括局部分泌血管活性因子、血管通透性增加、缺血/再灌注、血管內(nèi)凝血和白細胞黏附等[10]。HTG在胰腺微循環(huán)障礙中發(fā)揮重要作用，它導(dǎo)致大量血管收縮劑血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）的釋放和血管擴張劑前列腺素（prostaglandin I2，PGI2）的分泌減少。TXA2/PGI2失衡導(dǎo)致毛細血管床過度收縮，胰腺微循環(huán)障礙加重[22-23]。HTG患者微血管痙攣的風(fēng)險增加，它可導(dǎo)致血漿黏稠度升高，血漿處于高凝狀態(tài)；血清脂質(zhì)顆粒積聚，阻塞胰腺血管,導(dǎo)致胰腺處于缺血狀態(tài)。胰腺在缺血狀態(tài)下，腺泡結(jié)構(gòu)可能受到破壞。隨之釋放的各種炎性介質(zhì)和自由基可進一步加重腺泡細胞的炎癥、水腫和壞死，最終導(dǎo)致微循環(huán)障礙[20]。

1.3 炎癥反應(yīng)

AP的病因被認為與炎癥級聯(lián)有關(guān)。UFA通過增加包括TNF-α、IL-6、IL-10、CXC配體1（CXC ligand 1，CXCL1）、CXCL2和單核細胞趨化因子1（chemoattractant protein 1，MCP-1）在內(nèi)的炎癥介質(zhì)，是導(dǎo)致AP發(fā)生的重要因素[8]。炎性細胞因子在HLP早期起主要作用[24]。IL-6在AP患者中上調(diào)，并被視為AP嚴重程度的決定因素[25]。MCP-1可能是HLP的一個獨特的生物標志物，而FTY720能夠通過降低MCP-1的表達來減弱雨蛙素誘導(dǎo)的AP[26]。此外，臨床研究發(fā)現(xiàn)，有效的血漿凈化可改善HTG-AP狀態(tài)，降低APACHE-II評分，并與TNF-α等促炎因子水平降低、抗炎細胞因子IL-10水平升高相關(guān)[27]。

1.4 氧化應(yīng)激的作用

高水平的活性氧（reactive oxygen species，ROS）具有細胞毒性，導(dǎo)致胰腺壞死，而低水平的ROS可能作為信使觸發(fā)炎癥反應(yīng)。ROS可以通過激活、遷移和黏附白細胞以及增強趨化因子、細胞因子和黏附分子的表達來作為炎癥介質(zhì)。高脂飲食誘導(dǎo)的高脂血癥與氧化應(yīng)激和ROS有關(guān)，氧化應(yīng)激和ROS被認為是AP中引起組織損傷和炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素。有學(xué)者[28]在構(gòu)建HLP模型中發(fā)現(xiàn)，胰腺水腫及壞死的病理情況嚴重，胰腺組織中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶等內(nèi)源性氧自由基清除物質(zhì)的生成和活性降低，而過氧化氫酶和誘導(dǎo)型氮氧化物合酶的活性增加，導(dǎo)致胰腺損傷的加重，該研究提示氧化應(yīng)激可能是HLP的重要發(fā)病機制之一。

1.5 胰島素變化

應(yīng)激時胰島素分泌相對減少或出現(xiàn)胰島素抵抗，脂蛋白酶（lipoprotein lipase，LPL）活性依賴于胰島素，因而LPL的活性下降引起HTG，同時卵磷脂?；D(zhuǎn)移酶活性也下降，對高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）表面的膽固醇不能脂化進入HDL核心，使HDL下降。

1.6 Ca2+超載與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

高脂飲食可導(dǎo)致細胞膜和細胞膜脂肪酸含量及其構(gòu)成比例發(fā)生變化，因此影響信號傳導(dǎo)過程，引起細胞內(nèi)Ca2+的異常增加[29]。而Ca2+是細胞內(nèi)重要的第二信使，參與細胞內(nèi)眾多的生理功能和代謝過程，包括酶原激活、細胞凋亡。胞漿Ca2+內(nèi)流對腺泡細胞的病理和生理反應(yīng)都是必要的。Ca2+的持續(xù)升高會增加胰蛋白酶原的水平，持續(xù)的細胞質(zhì)高Ca2+水平會導(dǎo)致線粒體Ca2+超載、膜過氧化、氧化應(yīng)激和細胞死亡[7]。在LPL缺陷小鼠中，血漿中高TG和/或FAA水平作為額外的刺激，導(dǎo)致細胞質(zhì)Ca2+水平長期升高，這是胰腺腺泡細胞損傷的原因[30]。因此，胞質(zhì)Ca2+超載可能是HLP發(fā)生的重要機制之一。

2 HLP的治療方法

HLP的治療多采用非手術(shù)的方式，除AP規(guī)范化的常規(guī)治療措施，如禁食、胃腸減壓、早期液體復(fù)蘇、抑制胰酶分泌、解痙止痛、防休克改善微循環(huán)、防治感染、營養(yǎng)支持等之外，治療的重點是迅速去除引起高TG的原發(fā)和繼發(fā)因素，降低血TG水平，研究[31]顯示，TG降至5.65 mmol/L以下，可防止AP的進一步發(fā)生發(fā)展，降低病死率。

目前常規(guī)的降脂措施包括：⑴降脂藥物：當(dāng)患者能耐受時，應(yīng)盡早口服降脂類藥物，或通過鼻飼管給藥。首選貝特類降脂藥，貝特類降脂藥在降低TG的同時，還具有升高高密度脂蛋白膽固醇的作用[32]。⑵胰島素和（或）肝素治療：兩者可聯(lián)合或單獨使用，LPL是內(nèi)、外源性脂肪代謝的關(guān)鍵酶，可水解極低密度脂蛋白中的TG和乳糜顆粒，對血TG的清除起重要作用。實驗證明，胰島素能增加脂蛋白脂肪酶mRNA的表達，而肝素能促進LPL從內(nèi)皮細胞釋放入血[33-34]；Berger等[35]研究表明，持續(xù)靜脈滴注胰島素和肝素3 d后，5例HLP患者TG值＜2.8 mmol/L，無并發(fā)癥并且全部存活。王乃金等[36]對5例HLP患者的研究表明使用小劑量肝素及胰島素治療后，血TG顯著下降，并且血糖控制穩(wěn)定。⑶限制脂肪乳制劑：在發(fā)病72 h內(nèi)禁止使用任何脂肪乳制劑。當(dāng)患者的生命體征平穩(wěn)，病情好轉(zhuǎn)，血TG＜5.65 mmol/L后，可以根據(jù)病情需要輸注短、中鏈脂肪乳，同時密切監(jiān)測血TG水平的變化[37]。⑷血液凈化治療：CVVH和HP已成為治療HLP的重要手段，并逐漸得到認可。CVVH能有效降低體內(nèi)炎癥因子水平，減輕組織損傷，并對HLP患者早期的容量管理和控制起重要作用。HP通過吸附作用，能明顯降低TG水平。

3 血液灌流聯(lián)合血液濾過治療HLP的優(yōu)勢

對于病情危重，特別是合并器官功能損害的重癥HLP患者，藥物降脂往往無效，而應(yīng)盡早行血液凈化治療，避免病情繼續(xù)加重，影響患者預(yù)后。在HLP治療中，血液凈化治療的主要作用有：⑴對炎性介質(zhì)的有效清除作用；⑵對機體免疫紊亂的調(diào)節(jié)作用；⑶對器官的保護作用；⑷降低血TG的作用；⑸改善炎癥反應(yīng)，減輕器官損害，改善患者預(yù)后。

目前國內(nèi)外學(xué)者多強調(diào)AP血液凈化時機的重要性，多建議在72 h以內(nèi)進行，這段時間進行治療可以讓患者得到最快的康復(fù)，縮短ICU住院時間，并獲得滿意的生存率[38]；并建議采用高流量、短時間的HP，因為長時間HP可能造成免疫紊亂，增加感染風(fēng)險[39]。降低TG是治療HLP的有效方法，如果患者的TG水平＜5.65 mmol/L，可延緩病情發(fā)展，減少并發(fā)癥，降低病死率[3]。HLP患者血濾停止的指標為：在腹部癥狀和體征消失或心率下降至100次/min，呼吸頻率下降至22次/min或TG低于5.65 mmol/L，尿量恢復(fù)時停止血濾[40]。

王來富等[41]研究結(jié)果表明，對于HLP患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予血液濾過聯(lián)合血液灌流治療比僅采用常規(guī)治療方式的患者總膽固醇、TG水平下降更加明顯，且APACHE II評分、禁食時間、住院時間明顯減少。李勇[42]對120例妊娠合并重度HLP患者的研究結(jié)果顯示，在常規(guī)AP治療基礎(chǔ)上采用血液透析濾過聯(lián)合血漿置換治療的患者，APACHE II評分，優(yōu)于常規(guī)治療患者，且血、尿淀粉酶恢復(fù)正常時間和住院時間均明顯減少，同時患者復(fù)發(fā)率能明顯降低。

目前臨床上治療HLP常用的血液凈化方式主要有：CVVH、HP、PE、雙重血漿置換（double filtration plasmapheresis，DFPP）等。PE由于需要消耗大量血漿，費用高，限制了其臨床應(yīng)用；DFPP較PE消耗血漿少，但是對抗凝要求更高，操作難度更大，費用也相對較高，故臨床上也不常用；CVVH和HP由于所需治療費用較低，不需要消耗血漿，操作相對簡單，常常作為治療HLP的重要的血液凈化方式。

CVVH是通過超濾清除水分，并利用對流原理清除溶質(zhì)，使溶質(zhì)從壓力高的一側(cè)向壓力低的一側(cè)流動，以清除相對分子質(zhì)量在（30～50）×103以下的小分子物質(zhì)以及炎性因子，從而降低血胰酶水平，減輕組織器官損害的一種血液凈化方法，對循環(huán)影響較小，濾過效率較高[43]。清除的溶質(zhì)大小取決于所采用的血濾器/透析器的膜的孔徑大小，但不能清除蛋白結(jié)合性毒素或脂溶性物質(zhì)。由于受到濾過膜孔徑大小和膜面積的限制，對SIRS的大、中分子炎性物質(zhì)及TG清除不明顯。TG會阻塞濾器空心纖維使炎癥介質(zhì)的清除也隨之下降，另外HTG導(dǎo)致的高血液黏滯度也會使濾器和體外循環(huán)管路的凝血風(fēng)險增加，使整個血液凈化治療被迫中斷。因此，單純的CVVH治療模式很難達到快速降脂和阻斷全身炎癥反應(yīng)的要求[44]。HP是將患者的血液引出體外，通過特異度或者非特異性的吸附裝置，清除血液中外源性和內(nèi)源性致病溶質(zhì)的一種血液凈化方法。HP將中、大分子物質(zhì)吸附并清除，其中吸附物質(zhì)的分子量為500～20 000 Da[44]，常用的活性炭、樹脂吸附劑主要靠疏水反應(yīng)、微孔吸附作用完成對TG、FFA及上述大分子炎癥介質(zhì)的清除[45-46]，能彌補CVVH的不足，迅速降低TG和炎性介質(zhì)，減輕其對機體的進一步損害。HP可以迅速清除血液中CVVH不能清除的蛋白結(jié)合性和脂溶性物質(zhì)，但吸附器非常容易飽和，需要定時更換吸附裝置，無法持續(xù)進行治療，而且不具備CVVH所具有的容量管理功能；此外，HP對小分子物質(zhì)清除效果差，也不能及時糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂。當(dāng)HLP發(fā)生時，機體炎癥反應(yīng)能夠激活毛細血管內(nèi)皮細胞與白細胞以及其他細胞，產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)和細胞因子，短期內(nèi)將導(dǎo)致嚴重的水電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡[47]。

HLP的致病機制復(fù)雜，任何單一的臨床治療方法都很難徹底解決這一醫(yī)學(xué)難題。如果先行CVVH治療，然后行HP，或者單純行CVVH治療均會因高脂血癥造成的血液黏滯度增加而很快導(dǎo)致濾器凝血或者體外循環(huán)管路凝血，從而使整個血液凈化治療中斷，不僅降低了治療的效率，還增加了患者的治療費用[48]。血液灌流聯(lián)合血液濾過（HP+CVVH）是在CVVH管路中連接一個或者多個血液吸附器，血液引出患者體外后首先經(jīng)過吸附器，可以清除蛋白結(jié)合性、脂溶性或者水溶性物質(zhì)，凈化后的血液經(jīng)濾器，進一步清除殘留的中、小分子水溶性物質(zhì)或者清除多余的水分。其作為一種集成血液凈化方式，在HLP的早期治療中，可以充分利用CVVH的超濾作用，精準對患者進行容量的控制和調(diào)節(jié)，有效清除體內(nèi)炎癥因子，減輕全身炎癥反應(yīng)，進而減輕器官損害；同時，通過HP等通過吸附裝置能有效降低血TG水平，防止AP的進一步發(fā)展，改善患者預(yù)后。

蘇英杰[49]對90例HLP患者的研究結(jié)果表明，血液凈化治療較常規(guī)治療能更明顯降低TG和白細胞水平。而血液凈化組間比較，組合血液凈化較單一血液凈化組對TG降低效果更為明顯。同時，CVVH+HP和CVVH+PE降TG效果無明顯差異，但相較于CVVH+PE，CVVH+HP不需要額外消耗異體血漿，降低了輸血風(fēng)險，費用也相對較低，更適合臨床推廣應(yīng)用。張曉飛等[50]對90例HLP患者的研究表明，CVVH+HP相較于CVVH能更為有效地降低患者呼吸頻率，TNF-α，IL-6以及白細胞介素8（interleukin 8，IL-8）和TG、淀粉酶（amylase，AMY）、脂肪酶（lipase，LIPA）的釋放。CVVH+HP可有效清除血液中的TG，防止高脂血癥對胰腺功能的損傷，通過抑制炎性因子的釋放促進患者各種生命體征的恢復(fù)，從而為機體恢復(fù)提供有利的條件。朱運林等[51]、錢明江等[40]研究也指出，對于HLP患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，采用CVVH聯(lián)合HP療法治療重癥HLP，療效比單純運用CVVH更能改善患者癥狀、體征，能更有效降低TG、血肌酐（serum creatinine，SCr）、尿素氮（urea nitrogen，BUN）、IL-6、TNF-α水平，保護腎功能，治療效果更顯著。在HLP急性發(fā)作的早期，TG水平的降低，IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子的有效清除能減輕患者全身炎癥反應(yīng)，避免其他器官損害，有效改善HLP患者的預(yù)后，減少ICU住院時間，降低疾病復(fù)發(fā)率、病死率。張雪等[47]研究表明CVVH聯(lián)合HP療法不僅能夠降低血清TG水平，還能降低濾器及管道凝血率，提高血液凈化的效果。

AP發(fā)生時，由于多種炎性遞質(zhì)及細胞因子的級聯(lián)放大反應(yīng)，可導(dǎo)致毛細血管內(nèi)皮損傷、通透性增加，進而引發(fā)毛細血管滲漏綜合征，導(dǎo)致機體有效血容量減少和組織間隙水腫。作為AP的常規(guī)治療，早期液體復(fù)蘇有助于改善器官功能，也是迅速糾正組織缺氧、維持血容量及水電解質(zhì)平衡的重要舉措[52]。同時，早期液體復(fù)蘇也可以在HLP時迅速降低TG的水平，但HP+CVVH組TG水平恢復(fù)時間、ICU住院天數(shù)、總體病死率較對照組均明顯縮短[40,47,53]。因此，與常規(guī)治療方法和單一血液凈化方法相比，HP+CVVH用于HLP治療的優(yōu)勢更加明顯。

4 結(jié)論與展望

血液凈化治療已逐漸成為HLP的重要治療手段，但并不能取代必要的藥物、手術(shù)、引流等治療措施。對于HLP患者，何時開展血液凈化治療以及治療的終點仍存在較大爭議，需要更多的臨床研究。根據(jù)學(xué)者們的研究結(jié)果，建議HLP患者在72 h以內(nèi)進行血液凈化治療，當(dāng)腹部癥狀和體征消失或心率下降至100次/min，呼吸頻率下降至22次/min或TG低于5.65 mmol/L，尿量恢復(fù)時停止血液凈化治療。在各種血液凈化治療方式中，CVVH+HP模式相對于其他血液凈化治療模式，在改善HLP患者的全身癥狀，減輕其他臟器損害，縮短患者住院時間等方面的優(yōu)勢已經(jīng)得到越來越多學(xué)者的論證，也逐漸在臨床上得到更多的應(yīng)用。但在臨床上，由于單個醫(yī)療中心HLP患者行CVVH+HP治療的病例是不多的，需要聯(lián)合更多的醫(yī)療中心對其療效、費用、患者預(yù)后等進行循證醫(yī)學(xué)研究，以利于今后更好地指導(dǎo)HLP患者的臨床治療。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。