王靜，鄭昕昕，朱懷軍

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210008；2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京210008）

藥物熱是由藥物引起的發(fā)熱反應(yīng)，為臨床常見藥品不良反應(yīng)（ADR），其常由使用抗菌藥物導(dǎo)致［1］，10%住院患者可能發(fā)生，一般停藥后發(fā)熱癥狀可消失［2］。在糖肽類抗菌藥物中，替考拉寧（TEC）致藥物熱比例低于萬(wàn)古霉素，故使用后者出現(xiàn)發(fā)熱的患者可選用TEC替代治療［3］。但隨著TEC使用增加，其ADR報(bào)道也逐漸增多，以藥物熱常見，糖肽類抗菌藥物中TEC致藥物熱的比例約25%［4］。目前已有注射用哌拉西林他唑巴坦、萬(wàn)古霉素、頭孢哌酮舒巴坦鈉等抗菌藥物引起藥物熱的臨床特征和規(guī)律的病例匯總分析［5-7］，以及TEC致藥物熱個(gè)案報(bào)道，但尚無(wú)TEC致藥物熱臨床規(guī)律相關(guān)研究。本研究中收集因TEC導(dǎo)致的藥物熱22例，從人群分布、發(fā)生時(shí)間、臨床癥狀表現(xiàn)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)變化等方面分析藥物熱的規(guī)律，以期為區(qū)分藥物引起的發(fā)熱和感染加重導(dǎo)致的發(fā)熱，以及臨床合理用藥提供一定指導(dǎo)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

臨床上報(bào)病例：選取鼓樓醫(yī)院2015年1月至2020年5月上報(bào)的TEC臨床使用過(guò)程中出現(xiàn)的ADR報(bào)告40例，其中藥物熱10例。后者ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，8例為“很可能”，2例為“可能”，均納入。

文獻(xiàn)檢索獲得病例：檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)及PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)，以“替考拉寧”“藥物熱”“發(fā)熱”“高熱”“不良反應(yīng)”“teicoplanin”等為關(guān)鍵詞；檢索時(shí)間為2006年1月至2020年12月；納入病例均為個(gè)案，患者均給予TEC抗感染治療，使用過(guò)程中均出現(xiàn)明確的藥物熱；排除患者信息重復(fù)、不完整，合并使用其他藥物無(wú)法判斷ADR是否由TEC引起，剔除重復(fù)案例及回顧性文獻(xiàn)。最終共納入文獻(xiàn)11篇［8-18］，TEC致藥物熱患者12例。

1.2 方法

采用Excel軟件，統(tǒng)計(jì)22例患者的性別、年齡、用藥情況、原患疾病、發(fā)熱時(shí)間和臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)［包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）和C反應(yīng)蛋白（CRP）水平］、臨床處置及轉(zhuǎn)歸等信息，并進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 性別和年齡

結(jié)果見表1。22例患者中，男14例（63.64%），女8例（36.36%），比例為1.75∶1；年齡16～95歲，中位年齡52歲（1例老年患者具體年齡不詳，未統(tǒng)計(jì)），其中40歲以上患者較多。

表1 患者性別和年齡分布［例（%），n=22］Tab.1 Distribution of patients'gender and age［case（%），n=22］

2.2 用藥情況

22例患者均采用靜脈滴注給藥，其中維持劑量400 mg，每日1次15例（68.18%）；400 mg，每8 h 1次1例（4.55%）；400 mg，每12 h 1次2例（9.09%）；400 mg，每36 h 1次1例（4.55%）；200 mg，每日1次2例（9.09%）；200 mg，每12 h 1次1例（4.55%）。用藥劑量和頻率不詳1例。

2.3 原患疾病

部分患者可能同時(shí)患有1種以上疾病，原患疾病共33例次，以肺炎、高血壓較常見；累及系統(tǒng)以血液循環(huán)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)較常見。詳見表2。

表2 原患疾病累及系統(tǒng)分布（n=33）Tab.2 Distribution of system involved in primary diseases（n=33）

2.4 發(fā)熱時(shí)間和臨床表現(xiàn)

結(jié)果見表3。22例患者中，8例發(fā)熱時(shí)具體溫度不詳［其中3例患者僅記錄為中度發(fā)熱（38.0～39.0℃）或高度發(fā)熱（39.1～41.0℃）］，另14例患者發(fā)生藥物熱時(shí)體溫為38.1～40.9℃，中位體溫39.10℃，以中度發(fā)熱及高度發(fā)熱較常見。藥物熱多發(fā)生在用藥后第7～15天，最晚為第16天。

表3 發(fā)熱時(shí)間和臨床癥狀（n=22）Tab.3 Fever time and clinical symptoms（n=22）

2.5 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)

22例患者中，WBC下降、上升、無(wú)顯著變化的分別有10例、5例、1例，6例未查；CRP前述相應(yīng)變化的分別有2例、10例、0例，10例未查。

2.6 臨床處置及轉(zhuǎn)歸

22例患者中，2例處置及轉(zhuǎn)歸情況不詳；其余20例經(jīng)停藥或?qū)ΠY處理后，體溫均下降或恢復(fù)正常，其中使用糖皮質(zhì)激素、抗過(guò)敏藥、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥和物理降溫處理的分別有7例、2例、1例、2例（部分患者的處理措施不只1種）。

3 討論

3.1 診斷和發(fā)生機(jī)制

診斷：目前尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，常采取排除性診斷，當(dāng)發(fā)熱不符合感染指征，同時(shí)也找不到其他原因時(shí)，可考慮為藥物熱［19］。此外，臨床用藥后患者出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，停服可疑藥物后，體溫迅速下降，當(dāng)再次使用同一藥物后，體溫又上升，此時(shí)可診斷為藥物熱［20］（但該法較危險(xiǎn)，會(huì)傷及患者身體，不建議使用）。

發(fā)生機(jī)制：尚不清楚，暫可分為5大類。一是藥物破壞人體的體溫調(diào)節(jié)機(jī)制；二是給藥過(guò)程引起發(fā)熱反應(yīng)，常發(fā)生在給藥期間或給藥后不久；三是藥物的藥理作用；四是特異質(zhì)反應(yīng)，與地域、性別等因素相關(guān)；五是過(guò)敏反應(yīng)，為導(dǎo)致藥物熱最常見的原因［21］。

3.2 性別、年齡及原患疾病

本研究中納入患者男多于女，與操銀針［22］的報(bào)道相似，具體原因不明；分布于各年齡段，以老年人（＞60歲）占比較高（＞1/3），與陳國(guó)英［23］的報(bào)道一致。

3.3 發(fā)生時(shí)間和臨床表現(xiàn)

發(fā)生時(shí)間：藥物熱在治療過(guò)程中的任何時(shí)間段均可能發(fā)生，大多數(shù)有一定潛伏期，一般發(fā)生于給藥后7～10 d?？咕幬锏乃幬餆岚l(fā)生時(shí)間中位數(shù)為給藥后第6天，平均為第7天［24］，可能原因是機(jī)體用藥一定時(shí)間后產(chǎn)生了抗體，抗體與藥物相結(jié)合，形成抗原-抗體復(fù)合物，從而刺激細(xì)胞產(chǎn)生致熱物質(zhì)［25］。本研究中，TEC致藥物熱多發(fā)生在給藥后第7～15天，提示臨床中在該時(shí)間段出現(xiàn)發(fā)熱，應(yīng)考慮為藥物熱可能。

臨床表現(xiàn)：主要有稽留熱、弛張熱、間歇熱和不規(guī)則熱等。由于患者發(fā)熱持續(xù)時(shí)間較短，且通過(guò)藥物對(duì)癥治療，具體的發(fā)熱類型無(wú)法確定。發(fā)熱程度也不同，有研究發(fā)現(xiàn)，藥物熱的熱峰跨度可為37.2～42.8℃，以中度及高度發(fā)熱最常見［26］。本研究中納入病例以高度發(fā)熱為主，停藥或使用退熱藥物治療后，體溫基本恢復(fù)正常；同時(shí)伴其他臨床表現(xiàn)，如畏寒、寒戰(zhàn)等。此外，關(guān)于皮疹能否作為診斷參考標(biāo)準(zhǔn)仍存在爭(zhēng)議，VODOVAR等［2］認(rèn)為，皮疹是藥物熱的排除標(biāo)準(zhǔn)。PATEL等［24］的研究則表明，18%～29% TEC所致藥物熱患者有皮膚過(guò)敏表現(xiàn)，皮膚癥狀并不能排除藥物熱。LABBUS等［27］在研究11例抗生素誘導(dǎo)的藥物熱患者時(shí)，同樣將有皮膚表現(xiàn)作為藥物熱診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究中超1/3患者發(fā)生皮疹，使用TEC后若出現(xiàn)上述癥狀，且排除其他可能感染的情況下，也提示可能為藥物熱。

3.4 實(shí)驗(yàn)室檢查

實(shí)驗(yàn)室檢查有助于確定病因或了解藥物與發(fā)熱反應(yīng)之間的關(guān)系。王從容［28］指出，白細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞水平無(wú)顯著變化可作為判斷發(fā)生藥物熱的參考。LABBUS等［27］指出，發(fā)熱時(shí)白細(xì)胞不僅未增多反而減少，應(yīng)懷疑藥物熱可能，白細(xì)胞減少可能列為藥物熱診斷標(biāo)準(zhǔn)，用來(lái)區(qū)分感染引起的發(fā)熱和抗生素引起的發(fā)熱。本研究中經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查的大多數(shù)患者WBC下降或無(wú)顯著變化，說(shuō)明WBC變化情況可能作為藥物熱的診斷參考。規(guī)范使用抗生素治療后，CRP水平和發(fā)熱情況應(yīng)明顯好轉(zhuǎn)，但該過(guò)程中CRP水平升高，醫(yī)師應(yīng)考慮藥物熱的可能性［29］。本研究中納入患者中，12例進(jìn)行了CRP檢測(cè)，其中10例升高，提示臨床TEC致藥物熱時(shí)CRP水平可能會(huì)升高。另有文獻(xiàn)報(bào)道，血清轉(zhuǎn)氨酶、嗜酸性粒細(xì)胞、降鈣素原水平和血細(xì)胞沉降率升高對(duì)于鑒別藥物熱及感染性發(fā)熱有一定參考作用［28，30-35］，有待進(jìn)一步確證。

3.5 防治

通過(guò)案例分析可以發(fā)現(xiàn)，治療藥物熱最有效的方法是停用可疑藥物，同時(shí)根據(jù)患者自身情況采用藥物對(duì)癥處理。但在確定可疑藥物前，不建議使用其他藥物退熱，以免影響觀察患者使用藥物和體溫變化的關(guān)系［34］。如果繼續(xù)使用該藥物治療的益處大于使用藥物引起的發(fā)熱風(fēng)險(xiǎn)，可更換具有相同抗感染效果的替代藥物。若發(fā)生藥物熱的患者同時(shí)使用多種藥物治療，不推薦全部停用，這不僅會(huì)使患者處于危險(xiǎn)，也會(huì)影響對(duì)病原體的識(shí)別。一般先停用最可能的致病藥物，若發(fā)熱癥狀仍未改善，繼續(xù)停用其他可能的致熱藥物［35］。退熱后若有必要再次使用藥物，可選擇每次加用1種藥物，觀察患者用藥后的臨床表現(xiàn)［24］。

3.6 應(yīng)重視TEC所致藥物熱

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）為侵入性且毒性較強(qiáng)的病原菌，對(duì)所有青霉素和大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥，因其高發(fā)病率和高死亡率在臨床得到廣泛關(guān)注［36］。TEC為糖肽類親水性抗菌藥物，通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的合成殺滅細(xì)菌，臨床主要用于治療革蘭陽(yáng)性細(xì)菌特別是MRSA引起的感染，療效顯著［37-38］。與萬(wàn)古霉素相比，TEC無(wú)須常規(guī)的血藥濃度監(jiān)測(cè)，且用藥后腎毒性不良反應(yīng)發(fā)生率較低［39］，臨床應(yīng)用廣泛。

本研究結(jié)果顯示，TEC致藥物熱患者中，男多于女；TEC給藥后第7～15天是較易發(fā)生藥物熱的時(shí)間段；大多數(shù)患者以高度發(fā)熱為主，伴畏寒、寒戰(zhàn)和皮疹等表現(xiàn)。此外，若無(wú)其他證據(jù)支持感染發(fā)熱，WBC不升反降，CRP上升，也可作為懷疑藥物熱的依據(jù)之一。出現(xiàn)藥物熱不必過(guò)分擔(dān)心，經(jīng)停藥或?qū)ΠY處理后，大多數(shù)患者體溫均下降或恢復(fù)正常。臨床藥師和醫(yī)師應(yīng)熟練掌握藥物熱相關(guān)知識(shí)，對(duì)于易引起藥物熱的藥物，治療過(guò)程中要密切觀察患者情況，發(fā)熱但未出現(xiàn)新的或持續(xù)感染的臨床癥狀時(shí)，要警惕藥物熱的可能性。