岑 菁，胡雪蓮

（1.中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院藥學部，重慶 400038；2.中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院藥學部，重慶 400037）

近年來，廣泛耐藥革蘭陰性桿菌（XDR-GNB）的發(fā)生率呈上升趨勢，已成為公共衛(wèi)生安全的重大威脅［1］。其中，泛耐藥肺炎克雷伯菌（XDR-KP）在重癥監(jiān)護室（ICU）中越來越常見，其所致重癥肺炎亦多見，患者通常病情危重，病死率可達28.7%～32.0%［2］，合適的抗菌藥物是治療成功的關鍵。多黏菌素被認為是XDR-GNB感染的最后一道防線［3］，但隨著其在臨床的廣泛甚至不合理使用，有文獻報道顯示其為患者死亡的獨立危險因素［4-6］。因此，如何治療XDR-GNB尤其是耐多黏菌素細菌導致的重癥感染是臨床面臨的巨大挑戰(zhàn)。本研究中以1例泛耐藥鮑曼不動桿菌（XDRAB）重癥肺炎患者使用多黏菌素B治療后出現(xiàn)耐多黏菌素、耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（C-CRKP）重癥肺炎的臨床用藥過程為例，探討C-CRKP感染多黏菌素B耐藥的原因，為治療方案及患者藥學監(jiān)護過程提供臨床參考。

1 臨床資料

患者，男，70歲，體質量55 kg。因“頭昏3 d、言語障礙2 d”入院?；颊? d前無明顯誘因出現(xiàn)頭昏，伴視物模糊，自覺行走不穩(wěn)，行走時感漂浮感，伴黑矇，無暈厥、意識喪失，未診治；2 d前，出現(xiàn)說話費力、吐詞含糊不清，但能正確表達及理解，逐漸言語不能，能聽懂及理解，伴惡心、嘔吐2次，為非噴射狀嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，伴視物旋轉，無頭痛，無大小便失禁，收入本院診治。既往有高血壓病史6年，糖尿病史1年，口服藥物治療，自訴血壓、血糖控制可。1個月前因“帶狀皰疹性神經(jīng)痛”于本院住院治療。

體格檢查：體溫36.5℃，呼吸頻率20次/分，脈搏83次/分，血壓164/89 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。平車推入病房，神志清晰，精神萎靡，言語不能。雙肺呼吸音粗，左下肺聞及散在濕羅音，右下肺呼吸音未聞及。四肢肌張力、肌力正常。無不自主運動，步態(tài)不配合。

輔助檢查：1）血生化。白細胞計數(shù)（WBC）17.44×109/L、中性粒細胞百分比（N%）88.9%。血漿凝血酶原時間（PT）11.6 s、凝血酶原活動度（PTA）97.00%、國際標準化比值（INR）1.02、活化部分凝血活酶時間（APTT）22.8 s、凝血酶時間（TT）14.4 s、纖維蛋白原（Fib）3.05 g/L、D-二聚體（D-D）9.669 mg/L、纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）86.20 μg/mL。血糖12.13 mmol/L，肌酐（CREA）71.5 μmol/L。2）頭部核磁共振成像（MRI）示，腦內(nèi)多發(fā)急性腦梗死；腦萎縮；腦內(nèi)多發(fā)腔隙灶。3）肺部CT示：慢性支氣管炎肺氣腫；左肺下葉背段輕度炎癥可能。

入院診斷：腦梗死；高血壓；糖尿??；帶狀皰疹。

2 治療經(jīng)過

入院后，患者出現(xiàn)肺部感染，先后予頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南抗感染治療，病情改善不明顯。第8天，患者出現(xiàn)高熱，最高體溫39.2℃，咳嗽無力，氧飽和度80%，痰鳴音明顯。復查血常規(guī)：WBC 8.92×109/L、N%92.8%，降鈣素原（PCT）5.46 ng/mL。胸部X射線攝片示：雙下肺感染較前加重。痰培養(yǎng)結果提示XDR-AB，僅替加環(huán)素、多黏菌素B敏感。請藥師會診，建議加用替加環(huán)素，首劑100 mg，維持50 mg，靜脈滴注，12 h 1次，醫(yī)師采納。因病情加重，轉至ICU行經(jīng)口氣管插管及呼吸機輔助呼吸。調(diào)整方案后前2天，患者仍每日發(fā)熱，峰值較前下降，監(jiān)測WBC、N%變化不大，但PCT較前大幅下降。復查痰培養(yǎng)結果仍提示XDR-AB。第16天，患者再次出現(xiàn)喘累、呼吸困難，體溫37.7℃，心率140～150次/分，血氧飽和度90%～94%。查血生化示：WBC 24.87×109/L、N%93.8%，PCT 10.51 ng/mL。行氣管切開術+持續(xù)有創(chuàng)呼吸機輔助通氣。第17天，患者嗜睡、痰液較多，黃白色痰，血常規(guī)：WBC 29.85×109/L、N% 95.4%，CREA 86.7 μmol/L。痰培養(yǎng)結果提示XDR-AB，藥敏試驗結果同前。考慮患者抗感染療效欠佳，肺部感染加重，調(diào)整抗感染方案：頭孢哌酮舒巴坦3.0 g，靜脈滴注，6 h 1次+多黏菌素B 100 mg，靜脈滴注，12 h 1次+多黏菌素B 10 mg，霧化吸入，12 h 1次。第19天，查血生化示W(wǎng)BC，N%，PCT均較前大幅下降，痰革蘭染色陰性及培養(yǎng)陰性。第23天，患者WBC正常、N%基本正常，PCT降為0.95 ng/mL。肺部CT示：右肺中、下葉部分病變較前稍減輕，右肺上葉、左肺下葉局部病灶較前稍明顯。患者排痰逐漸減少，無發(fā)熱，出現(xiàn)消化道出血。查凝血功能示：PT 98.3 s、PTA 7.00%、INR 8.37、APTT 55.2 s、TT 15.5 s，提示嚴重異常。臨床藥師查閱藥品說明書及相關文獻［7-8］，發(fā)現(xiàn)凝血障礙為頭孢哌酮舒巴坦常見藥品不良反應（ADR），發(fā)生率為1%～10%，在高齡及頭孢哌酮用量大的患者中，凝血障礙和出血可能性更大?？紤]患者消化道出血及凝血功能嚴重異常為頭孢哌酮舒巴坦ADR可能性大，建議將頭孢哌酮舒巴坦更換為舒巴坦1 g，靜脈滴注，8 h 1次，繼續(xù)聯(lián)合多黏菌素B治療，醫(yī)師部分采納，調(diào)整為美羅培南1.0 g，靜脈滴注，8 h 1次，聯(lián)合多黏菌素B治療。

調(diào)整方案后，患者凝血逐漸恢復正常，大便隱血陰性。治療2 d后，患者無發(fā)熱，查血常規(guī)WBC正常，N%和PCT較前均有下降。監(jiān)測CREA升至111.6 μmol/L，肌酐清除率（CCr）42.43 mL/min，考慮到患者感染較前好轉，藥師建議停用多黏菌素B霧化吸入，繼續(xù)監(jiān)測患者腎功能，醫(yī)師采納。第31天痰培養(yǎng)結果提示C-CRKP，對多黏菌素B、替加環(huán)素均耐藥，僅頭孢他啶阿維巴坦（CZA/AVI）敏感。但患者一般情況可，無發(fā)熱。復查血生化示：WBC 10.99×109/L，N% 77.6%較前稍有升高，PCT 0.25 ng/mL，繼續(xù)使用目前抗感染方案。第35天，患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，查血常規(guī)示：WBC 11.81×109/L、N% 73.9%，PCT 1.11 ng/mL。痰培養(yǎng)提示C-CRKP，藥敏試驗結果同前。監(jiān)測CREA升至135.4 μmol/L，CCr 34.97 mL/min，提示患者腎功能損害進一步嚴重。臨床藥師查閱文獻發(fā)現(xiàn)，多黏菌素B相關性急性腎損傷發(fā)生率為39.4%［9］，在重癥感染患者中可達57.7%［10］，相關危險因素包括多黏菌素B用藥時間、每千克體質量累計用藥劑量總和及總藥物累計劑量。其中每千克體質量累計用藥劑量總和為獨立危險因素，其機制可能與近端腎小管上皮細胞對多黏菌素B具有極強的親和力有關，研究顯示多黏菌素B經(jīng)腎小球濾過后有90%～95%被近端腎小管上皮細胞重吸收，高濃度的多黏菌素B在腎小管上皮細胞內(nèi)堆積，導致腎小管上皮細胞產(chǎn)生大量活性氧，后者又可通過多種途徑誘導腎小管上皮細胞發(fā)生凋亡，最終導致腎功能損傷［11］。患者體質量55 kg，按多黏菌素B推薦劑量每次1.5 mg/kg計算，單次劑量應為82.5 mg，因感染重，予以每次110 mg（靜脈滴注+霧化吸入）給藥?？紤]患者出現(xiàn)腎功能損傷且持續(xù)性加重的原因為單次劑量偏大，且使用多黏菌素B 18 d，用藥時間較長。

患者目前肺部感染診斷明確，明確病原菌為C-CRKP，已對多黏菌素B耐藥，結合患者腎功能情況，臨床藥師建議停用多黏菌素B和美羅培南，調(diào)整為CZA/AVI 1.25 g，靜脈滴注，8 h 1次，持續(xù)輸注2 h治療。用藥第2天（即第37天），患者未再發(fā)熱，查血常規(guī)及監(jiān)測示：

WBC 9.01×109/L、N% 78.4%，PCT 0.22 ng/mL，CREA 103.9 μmol/L。用藥第4天，患者WBC、N%值恢復正常，CREA 82.8 μmol/L，調(diào)整CAZ/AVI為2.5 g，靜脈滴注，8 h 1次。繼續(xù)復查4次痰培養(yǎng)結果為陰性。治療14 d后，復查血WBC正常，N%稍高。紅細胞沉降率（ESR）、PCT，CREA和凝血功能正常，遂停用CZA/AVI。停用后2 d，患者病情繼續(xù)好轉，肺部感染基本控制，轉入康復醫(yī)院繼續(xù)治療，1周后隨訪患者病情穩(wěn)定，未再發(fā)熱。

3 討論

3.1 C-CRKP耐藥性分析

C-CRKP為對多黏菌素和碳青霉烯類均耐藥的肺炎克雷伯菌。中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（CHINET）數(shù)據(jù)［12］顯示，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類的耐藥率超過20%，呈上升趨勢，同時泛耐藥甚至全耐藥的菌株數(shù)量顯著增多。肺炎克雷伯菌對多黏菌素B的耐藥率為3.7%。細菌耐藥性是細菌在生存過程中的特殊表現(xiàn)形式，其中抗生素選擇性壓力是導致耐藥菌株過度繁殖的主要原因。研究顯示，神經(jīng)系統(tǒng)疾病、外科手術、機械通氣、留置導尿管、入住ICU、既往碳青霉烯類耐藥菌感染及碳青霉烯類/多黏菌素類抗生素暴露史等均為C-CRKP感染的高危因素［13-15］。本研究中患者因腦梗死入院，因肺部感染選用美羅培南抗感染治療，療效欠佳。病情加重后行機械通氣、留置導尿管并轉入ICU，選擇多黏菌素B抗感染治療時間長，高齡合并糖尿病史等，均與之后在住院期間多次痰培養(yǎng)為C-CRKP密切相關。

肺炎克雷伯菌對多黏菌素類耐藥主要由染色體介導，主要機制包括對脂多糖的修飾影響多黏菌素的結合、莢膜的表達可能會減少到達細菌表面的藥物量、外膜蛋白和外排泵系統(tǒng)的激活能同時介導菌種對包括多黏菌素在內(nèi)的多種抗菌藥物耐藥以及存在藥物降解蛋白等。也可通過攜帶MCR基因的質粒介導，且該基因有時與碳青霉烯酶類耐藥基因共存，往往導致全耐藥［16］。此外，多黏菌素還存在異質性耐藥，研究發(fā)現(xiàn)，在未使用多黏菌素的情況下，仍有3.2%的碳青霉烯耐藥腸桿菌（CRE）對多黏菌素耐藥［17］。肺炎克雷伯菌對多黏菌素耐藥有多種介導機制，包括：1）黏菌素耐藥亞群出現(xiàn)小菌落變異且生物膜形成能力增強［18］；2）黏菌素耐藥亞群中黏菌素耐藥相關基因MgrB、雙組分調(diào)節(jié)系統(tǒng)基因PhoP、PhoQ、lpxM、yciM、PmrAB等出現(xiàn)突變［19］。推測這可能與患者分離出的C-CRKP有關。

3.2 C-CRKP感染治療方案制訂

目前針對C-CRKP感染的抗菌藥物選擇很少，方案的選擇主要取決于病原菌的藥敏結果及酶型、患者感染部位、藥物藥物代謝動力學/藥物效應動力學（PK/PD）特性及其潛在的不良事件。研究顯示，對產(chǎn)絲氨酸酶（如KPC、OXA-48）的C-CRKP所致的肺部感染，推薦CAZ/AVI±磷霉素/氨基苷類治療；若為產(chǎn)金屬酶（如NDM，IMP）的C-CRKP，推薦CAZ/AVI+氨曲南［20］治療。同時，2020年美國感染病協(xié)會（IDSA）耐藥菌抗感染治療指南［21］推薦，對不確定耐藥酶型的CRE，首選治療方案為CAZ/AVI、美羅培南法硼巴坦和亞胺培南西司他丁雷利巴坦單藥治療，指南同時指出多黏菌素因增加了死亡率和腎毒性，應避免使用。國內(nèi)最新CRE專家共識［22］推薦，針對肺部感染，可選擇多黏菌素、替加環(huán)素、CAZ/AVI等治療，其中僅CAZ/AVI可單藥治療，特別強調(diào)，多黏菌素易發(fā)生異質性耐藥，且有明顯的腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)毒性，肺組織滲透性低需聯(lián)合用藥。

CAZ/AVI為首個非β內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，先后在美國、歐洲獲批上市，于2019年在中國批準用于臨床。國內(nèi)適應證包括醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機相關性肺炎。AVI抑菌譜較廣，可抑制超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）、AmpC酶、KPC酶（尤其是KPC-2）、多數(shù)OXA-48酶和部分D類β-內(nèi)酰胺酶，但對產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶無效。研究顯示，中國成人超70%產(chǎn)KPC酶［23］。AVI與β-內(nèi)酰胺酶之間的結合是可逆的，且不易水解，因而可阻止活性β-內(nèi)酰胺酶的再生。CAZ/AVI作為CRE感染的首選治療藥物，在包括C-CRKP的CRKP治療中具有重要作用。但建議使用CAZ/AVI前進行碳青霉烯酶耐藥表型、基因的鑒定或藥敏試驗，同時該藥主要經(jīng)腎臟代謝，需根據(jù)患者腎功能和腎替代療法情況給予相應劑量。

針對該患者繼發(fā)C-CRKP肺部感染，臨床藥師推薦使用CAZ/AVI單藥治療。因頭孢他啶為時間依賴抗菌藥物，延長輸注時間為2 h，以發(fā)揮更好的抗感染療效。治療1 d后患者體溫恢復正常，感染指標也顯著下降，效果明顯。

3.3 藥學監(jiān)護

該患者因XDR-AB和C-CRKP導致的重癥肺炎多次更換治療方案，故對抗感染藥物進行藥學監(jiān)護至關重要。療效方面，應觀察患者的體溫、咳嗽、咳痰、呼吸功能等臨床癥狀改善情況，監(jiān)測血常規(guī)、PCT，CRP等炎性指標及肺部影像學等變化，及時調(diào)整治療方案。安全性方面，治療期間定期監(jiān)測患者的肝腎功能和凝血功能。頭孢哌酮舒巴坦可引起凝血功能異常導致消化道出血；腎毒性為常見多黏菌素B ADR，呈劑量依賴性，應控制滴速，過快可能引起神經(jīng)毒性；替加環(huán)素最常見ADR是胃腸道反應，其次為肝損傷和血小板減少，需定期監(jiān)測血藥濃度。本研究中患者抗感染過程中，多次出現(xiàn)療效欠佳導致感染加重，臨床藥師及時調(diào)整治療方案，使感染得到有效控制?；颊哌€出現(xiàn)了消化道出血、凝血功能嚴重異常、急性腎功能損傷等ADR，臨床藥師經(jīng)分析認為藥物引起的可能性大，通過排查，及時更換可疑藥物，使ADR得到糾正。

高齡患者常伴有不同程度的慢性基礎疾病，且大多免疫力低下，住院過程中更易發(fā)生耐藥菌重癥感染，使臨床抗感染治療面臨挑戰(zhàn)。在國內(nèi)，多黏菌素B仍為臨床的重要選擇，但因異質性耐藥、劑量不足等原因可能導致療效欠佳。本案例中，患者因長期使用多黏菌素B繼發(fā)C-CRKP肺部感染，且伴隨持續(xù)增加的腎功能損害，臨床藥師及時分析可能原因，調(diào)整給藥方案，選擇CAZ/AVI有效控制了感染，促進了用藥的有效性和安全性。臨床藥師應通過不斷的實踐來提升自身專業(yè)知識水平，為患者提供個體化的優(yōu)質藥學服務。