宋琳 李玉佳 王健 李寧寧 杜燕燕 賀蘭 徐樨巍

（1.清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院兒科，清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，北京 102218；2.北京京都兒童醫(yī)院消化科，北京 102208）

周期性嘔吐綜合征（cyclic vomiting syndrome，CVS）是一種特發(fā)性功能性胃腸道疾病，臨床以反復(fù)、固定特征的發(fā)作性劇烈嘔吐為主要表現(xiàn)，發(fā)作具有刻板性，呈突發(fā)突止，2次發(fā)作間歇期可長(zhǎng)達(dá)數(shù)周至數(shù)月，發(fā)作間期恢復(fù)至基礎(chǔ)健康狀態(tài)。CVS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能是一組異質(zhì)性疾病，目前認(rèn)為與胃腸動(dòng)力障礙、線粒體疾病、偏頭痛、自主神經(jīng)功能紊亂、下丘腦-垂體-腎上腺軸高反應(yīng)性、內(nèi)分泌敏感性、社會(huì)心理、遺傳等因素有關(guān)［1］。目前國(guó)內(nèi)已有較多兒童CVS的病例報(bào)道，主要報(bào)道了兒童CVS的臨床特征、治療及預(yù)后隨訪等方面，相關(guān)研究顯示兒童CVS各年齡段均可發(fā)病，無(wú)明顯性別差異，除反復(fù)發(fā)作性嘔吐外常有其他消化道或自主神經(jīng)紊亂相關(guān)癥狀［2］，治療藥物主要有賽庚啶、阿米替林、普萘洛爾、丙戊酸鈉等，聯(lián)合用藥治療CVS有效率高［3］，但關(guān)于CVS內(nèi)鏡下表現(xiàn)鮮有報(bào)道。本研究除對(duì)兒童CVS臨床特征進(jìn)行分析外，還研究了兒童CVS胃鏡下表現(xiàn)及其可能的影響因素。現(xiàn)通過(guò)回顧性分析63例CVS患兒的病例資料，總結(jié)其臨床及胃鏡下表現(xiàn)特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象為2019年8月—2022年3月在清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院住院及門診隨訪的確診為CVS患兒63例。所有病例均進(jìn)行了血尿便常規(guī)、血生化、甲狀腺功能、皮質(zhì)醇、血尿篩查、頭顱影像（MRI或CT）、腦電圖、消化道造影、胃鏡、腹部影像學(xué)（超聲或CT）、泌尿系及腎上腺超聲等檢查排除了神經(jīng)、遺傳代謝、內(nèi)分泌、泌尿系統(tǒng)等消化道以外系統(tǒng)疾病及消化道器質(zhì)性疾病，并滿足北美兒童胃腸肝病營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)CVS診斷標(biāo)準(zhǔn)（必須滿足以下所有條件）［4］：（1）患病以來(lái)至少有5次發(fā)作，或6個(gè)月內(nèi)至少有3次發(fā)作；（2）劇烈的惡心和嘔吐發(fā)作，發(fā)作持續(xù)1 h至10 d，發(fā)作間隔時(shí)間≥1周；（3）每例患兒具有模式化的特征和癥狀；（4）發(fā)作時(shí)嘔吐≥4次/h并至少持續(xù)1 h；（5）發(fā)作間期恢復(fù)到基線健康狀態(tài)；（6）不能歸因于其他疾病。疾病嚴(yán)重程度評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)按照美國(guó)神經(jīng)胃腸病學(xué)和運(yùn)動(dòng)學(xué)會(huì)、周期性嘔吐綜合征協(xié)會(huì)制定的成人CVS管理指南，將CVS疾病嚴(yán)重程度分為輕度和中/重度［5］。輕度標(biāo)準(zhǔn)：（1）不用住院或急診治療；（2）癥狀持續(xù)時(shí)間≤2 d；（3）嘔吐后很快能恢復(fù)正常；（4）發(fā)作次數(shù)＜4次/年。中/重度標(biāo)準(zhǔn)：（1）需要住院或急診治療；（2）癥狀持續(xù)時(shí)間＞2 d；（3）嘔吐后恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)；（4）發(fā)作次數(shù)≥4次/年。

1.2 研究方法

對(duì)63例CVS患兒的病例資料進(jìn)行回顧性分析?？偨Y(jié)患兒臨床表現(xiàn)、胃鏡下表現(xiàn)和組織病理學(xué)特征，并將胃鏡下無(wú)異?；騼H表現(xiàn)為慢性淺表性胃炎/慢性非萎縮性胃炎者設(shè)為對(duì)照組（25例），伴有除慢性胃炎外其他異常表現(xiàn)者為觀察組（38例），比較2組臨床資料，探討胃鏡下異常表現(xiàn)的影響因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）M［（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；等級(jí)資料的比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。胃鏡異常改變的影響因素分析采用二元logistic回歸分析。當(dāng)P＜0.05時(shí)認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

63例CVS患兒中：男30例（48%），女33例（52%）；就診時(shí)平均年齡6.11歲；發(fā)病年齡范圍為生后2 d至13歲（中位數(shù)2.3歲）；確診時(shí)平均年齡5.89歲，從發(fā)病到確診時(shí)間平均2.57年。僅有1例有偏頭痛家族史，21例有食物過(guò)敏史。

2.2 臨床表現(xiàn)

2.2.1 嘔吐63例患兒均表現(xiàn)為發(fā)作性嘔吐，僅6例有明確的誘因，其中3例由呼吸道感染誘發(fā)，2例由乘車誘發(fā)，1例由月經(jīng)誘發(fā)，其余患兒無(wú)明確誘因。嘔吐期最短持續(xù)0.5 d，最長(zhǎng)持續(xù)7～8 d，平均4.04 d；間隔期最短3 d，最長(zhǎng)6個(gè)月。嘔吐均為非噴射性嘔吐。41例（65%）嘔吐物可見(jiàn)黃綠色膽汁樣和/或咖啡色胃內(nèi)容物。疾病程度評(píng)估顯示10例（16%）為輕度，53例為中/重度（84%）。

2.2.2 伴隨癥狀最常見(jiàn)的伴隨癥狀是精神萎靡或嗜睡（55/63，87%），其次是厭食（45/63，71%）、腹痛或腹部不適（40/63，63%）、便秘（19/63，30%）、流 涎（12/63，19%）、惡 心（11/63，17%）、頭痛（11/63，17%）、發(fā)熱（6/63，10%）、皮疹（1/63，2%）。間歇期除部分患兒（4例）仍有便秘外，其余上述癥狀均緩解。2例住院期間合并急性胰腺炎；2例有明顯的生長(zhǎng)發(fā)育遲滯，均存在染色體微缺失，其中1例存在22號(hào)染色體微缺失，1例存在8號(hào)染色體微缺失；4例有情緒障礙（焦慮和/或抑郁）。

2.2.3 營(yíng)養(yǎng)狀況63例患兒中，31例（49%）存在營(yíng)養(yǎng)不良，其中輕度營(yíng)養(yǎng)不良15例，中度營(yíng)養(yǎng)不良9例，重度營(yíng)養(yǎng)不良7例。

2.3 胃鏡下表現(xiàn)

63例患兒均進(jìn)行了≥1次的胃鏡檢查，其中3例（5%）胃鏡下未見(jiàn)異常，22例（35%）表現(xiàn)為單純慢性淺表性胃炎或慢性非萎縮性胃炎，38例（60%）除慢性胃炎外伴有其他異常表現(xiàn)（16例反流性食管炎，12例膽汁反流性胃炎，10例糜爛性胃炎，13例十二指腸炎，5例胃或十二指腸潰瘍）。CVS患兒典型胃鏡下表現(xiàn)見(jiàn)圖1。

圖1 CVS患兒胃鏡下表現(xiàn) A：反流性食管炎，齒狀線上方可見(jiàn)三角形糜爛；B：賁門潰瘍，賁門處可見(jiàn)條狀糜爛及潰瘍；C：糜爛性胃炎，胃竇黏膜充血水腫，散在點(diǎn)狀糜爛；D：膽汁反流性胃炎，黏液池黃綠色，胃體黏膜水腫；E：十二指腸炎，十二指腸降部黏膜粗糙，呈撒鹽樣改變；F：十二指腸潰瘍，十二指腸移行部小潰瘍。箭頭所示為相應(yīng)病變。

2.4 胃組織病理學(xué)檢查

63例中42例進(jìn)行了黏膜病理學(xué)檢查，其中胃竇黏膜無(wú)明顯異常改變的有5例，提示輕度慢性胃炎34例，中度慢性胃炎2例，重度慢性胃炎1例。3例幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）檢測(cè)陽(yáng)性，其中1例為重度慢性胃炎。

2.5 觀察組和對(duì)照組臨床資料的比較

觀察組入組年齡和診斷年齡均大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2組其他臨床資料的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組和觀察組臨床資料的比較

2.6 胃鏡下異常改變的多因素分析

以胃鏡下除慢性胃炎外是否伴有其他異常改變?yōu)橐蜃兞浚匀虢M年齡及診斷年齡為自變量，進(jìn)行二元logistic回歸分析，結(jié)果顯示入組年齡和診斷年齡均不是胃鏡下表現(xiàn)的獨(dú)立影響因素（表2）。

表2 影響胃鏡下表現(xiàn)的多因素分析

2.7 胃鏡下表現(xiàn)與24 h食管pH監(jiān)測(cè)結(jié)果的關(guān)系

63例患兒中有15例在發(fā)作間期進(jìn)行了24 h食管動(dòng)態(tài)pH監(jiān)測(cè)，其中9例陽(yáng)性，即存在病理性酸反流。這9例患兒中，7例胃鏡下表現(xiàn)為反流性食管炎或膽汁反流性胃炎。6例患兒24 h食管pH監(jiān)測(cè)無(wú)異常，其中1例胃鏡下表現(xiàn)為反流性食管炎或膽汁反流性胃炎。15例患兒中，胃鏡顯示8例存在反流性食管炎或膽汁反流性胃炎，定義為異常組，另外7例沒(méi)有反流表現(xiàn)，定義為正常組。異常組24 h食管動(dòng)態(tài)pH監(jiān)測(cè)陽(yáng)性率高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 胃鏡下表現(xiàn)與24 h食管pH監(jiān)測(cè)結(jié)果的關(guān)系［n（%）］

3 討論

CVS可發(fā)生于任何年齡段，但以兒童為主，因CVS診斷困難，兒童CVS患病率沒(méi)有確切的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。在0～48個(gè)月的哥倫比亞兒童初級(jí)保健橫斷面研 究 中，約0.5%～7%的 兒 童 診 斷 為CVS［6］。Boronat等［7］研究顯示，4～18歲兒童CVS的患病率為0.2%～6.2%。美國(guó)早期研究發(fā)現(xiàn)，CVS出現(xiàn)癥狀和診斷的平均年齡分別為（5.7±0.3）歲和（8.0±0.3）歲［8］。國(guó)內(nèi)近期研究顯示兒童CVS發(fā)病年齡中位數(shù)為5.5歲，診斷年齡中位數(shù)為8.3歲［2］。本組病例發(fā)病年齡中位數(shù)為2.3歲，確診時(shí)平均年齡為5.89歲，均早于之前的研究［2，8］，可能與臨床醫(yī)生及患兒家長(zhǎng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)提高有關(guān)。至少75%的CVS患兒可找到觸發(fā)因素，情緒壓力（通常是興奮性的）和感染是最常見(jiàn)的觸發(fā)因素，某些食物（如巧克力、奶酪和咖啡因）、禁食、發(fā)熱、睡眠不足、過(guò)敏、飲食和月經(jīng)也是常見(jiàn)的觸發(fā)因素［4］。本組病例大多數(shù)無(wú)明確誘因，僅6例有明確誘因。目前研究顯示CVS與線粒體功能障礙有關(guān)，CVS個(gè)體也可能存在單基因突變，包括RYR2（染色體1q43）、SCN4A（染色體17q23.3）、CNR1（染色體6q15）基因等［9-10］。本研究中2例患兒存在染色體微缺失，提示染色體異?？赡芎虲VS發(fā)病有關(guān)。按照美國(guó)神經(jīng)胃腸病學(xué)和運(yùn)動(dòng)學(xué)會(huì)、周期性嘔吐綜合征協(xié)會(huì)制定的成人CVS管理指南中疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)［5］進(jìn)行評(píng)價(jià)，本組病例絕大多數(shù)（84%）為中/重度。有研究顯示，除嘔吐外，兒童通常伴嗜睡（91%）、蒼白（87%）、腹痛（80%）、厭食（74%）和惡心（72%）［11］。本研究顯示CVS最常見(jiàn)的伴隨癥狀是精神萎靡或嗜睡（87%），其次是厭食（71%）、腹痛或腹部不適（63%），與既往報(bào)道［11］基本一致。除此之外，部分患兒還有便秘、流涎、頭痛、發(fā)熱等表現(xiàn)，可能與自主神經(jīng)功能紊亂有關(guān)。

CVS內(nèi)鏡下表現(xiàn)鮮有報(bào)道。國(guó)外曾報(bào)道1例成人CVS合并嚴(yán)重的氣腫性胃炎，內(nèi)鏡檢查可見(jiàn)胃體有大片的壞死組織［12］。本研究發(fā)現(xiàn)95%（60/63）的CVS患兒有慢性胃炎表現(xiàn)，35%（22/63）表現(xiàn)為單純慢性淺表性胃炎，60%（38/63）合并反流性食管炎、膽汁反流性胃炎、糜爛性胃炎、十二指腸炎等改變，少數(shù)（8%，5/63）有胃或十二指腸潰瘍。Hp感染是成人慢性胃炎最主要的病因［13］。本研究中42例患兒進(jìn)行了黏膜組織病理學(xué)檢查，39例（93%）不存在Hp感染，絕大多數(shù)（81%，34例）病理學(xué)檢查提示為輕度慢性胃炎，與疾病程度不成正比，僅1例為重度慢性胃炎，與Hp感染有關(guān)。這提示胃鏡下表現(xiàn)與Hp感染無(wú)明顯關(guān)系。本研究單因素分析顯示胃鏡下改變與入組年齡和確診年齡有關(guān)，但多因素分析顯示入組年齡和確診年齡并不是胃鏡下表現(xiàn)的獨(dú)立影響因素。

15例患兒進(jìn)行了24 h食管pH監(jiān)測(cè)，9例顯示存在病理性酸反流，其中7例胃鏡顯示存在反流性食管炎或膽汁反流性胃炎，提示24 h食管pH監(jiān)測(cè)顯示的病理性胃食管反流與胃鏡下反流性食管炎或膽汁反流性胃炎相關(guān)。胃食管反流病是由于胃內(nèi)容物反流到食管引起消化道不適癥狀的一種疾病，發(fā)病機(jī)制與暫時(shí)性食管下括約肌松弛、食管下括約肌壓力降低、食管清除障礙、胃腸動(dòng)力障礙等有關(guān)［14］。CVS合并胃食管反流病的原因尚不清楚，可能與兩者均可能存在胃腸動(dòng)力障礙有關(guān)。膽汁反流性胃炎是由于十二指腸液反流引起，精神心理因素可能與膽汁反流程度有一定關(guān)系［15］。雖然本組病例中僅4例患兒報(bào)告存在焦慮或抑郁，但大多數(shù)患兒并未進(jìn)行心理會(huì)診及評(píng)估，因此對(duì)于CVS的患兒，建議進(jìn)行精神心理評(píng)估。

綜上所述，本研究顯示，兒童CVS臨床以反復(fù)發(fā)作性嘔吐為主要癥狀，多數(shù)伴隨嗜睡或精神萎靡、厭食、腹痛等表現(xiàn)，內(nèi)鏡下主要表現(xiàn)為慢性胃炎，約60%的患兒伴有反流性食管炎、膽汁反流性胃炎、糜爛性胃炎等改變。