臍血管及華通膠面積與胎兒生長受限相關(guān)性研究*

楊子凌，呂文杰，尹宗智，楊媛媛

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，合肥 230032)

胎兒生長受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)又稱胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩(intrauterine growth retardation，IUGR)，是產(chǎn)科常見并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒死亡的第二大原因，其發(fā)病率約為5%～10%[1-2]。FGR易合并胎兒缺血、缺氧，不僅影響胎兒在宮內(nèi)的生長、發(fā)育，而且與神經(jīng)及認(rèn)知發(fā)育障礙、成人期慢性疾病(如肥胖、冠心病、高血壓、糖尿病)等密切相關(guān)[2-3]。研究指出,FGR可能與母體因素(孕期營養(yǎng)元素?cái)z入不足、妊娠期并發(fā)癥或合并癥等)、胎兒因素(染色體或基因異常、胎兒結(jié)構(gòu)性異常等)及胎盤(小胎盤、副胎盤等)有關(guān)[2]。但是，F(xiàn)GR臍帶因素尚未被重視，有關(guān)華通膠及臍血管面積與FGR的相關(guān)研究不多。臍帶是胎兒與胎盤之間的重要連接，也是胎兒氣體交換、營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)和代謝產(chǎn)物排出的重要通道[4]。正常臍帶長30～100cm，平均長度約55cm，臍帶表面由羊膜覆蓋，其內(nèi)有一條靜脈及兩條動(dòng)脈，臍帶血管周圍是來自胚外中胚層的膠凍樣華通膠組織。文獻(xiàn)報(bào)道，臍帶直徑與FGR顯著相關(guān)[5-6]，推測(cè)FGR發(fā)生可能與臍帶的結(jié)構(gòu)和功能改變有關(guān)。本研究通過觀察FGR的臍帶形態(tài)結(jié)構(gòu)變化，探討臍血管及華通膠面積與FGR的相關(guān)性，以期為FGR的發(fā)病機(jī)制研究及臨床診療提供新的思路。

1 材料與方法

1.1 一般資料及分組 收集2020年8月至2021年12月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院分娩的FGR孕婦共35例。納入標(biāo)準(zhǔn)：≥34孕周、單胎妊娠、血壓正常；符合FGR的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即受病理因素影響，胎兒生長未達(dá)到其應(yīng)有的遺傳潛能，其出生體重低于相應(yīng)胎齡第10百分位數(shù)[1-2]。另選取同期70例正常妊娠孕婦作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：≥34孕周、單胎妊娠、出生體重在同孕周標(biāo)準(zhǔn)的10%～90%；無FGR高危因素，如孕婦偏食、妊娠劇吐、妊娠期高血壓疾病、妊娠合并腎病、妊娠期糖尿病、妊娠合并心臟病等。排除標(biāo)準(zhǔn)：胎兒畸形、遺傳綜合征、單臍動(dòng)脈的新生兒。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理號(hào)PJ2020-12-44)。

1.2 研究方法 胎盤娩出后立即采集臍帶，測(cè)量并記錄臍帶長度及螺旋周數(shù)，計(jì)算螺旋指數(shù)[螺旋指數(shù)=螺旋周數(shù)/臍帶長度(cm)]。于近胎盤處、近胎兒處、臍帶中間段垂直于臍帶長軸分別取2cm臍帶組織。用生理鹽水將臍帶漂洗，測(cè)量不同節(jié)段臍帶的直徑。選取臍帶最細(xì)段，多聚甲醛固定，石蠟包埋，4μm連續(xù)切片，Masson染色。在安裝外置式攝像頭的光學(xué)顯微鏡下拍攝臍帶圖像，采用Image-pro Plus圖像分析軟件測(cè)量并記錄臍帶結(jié)構(gòu)相關(guān)參數(shù)：臍帶橫截面積、臍靜脈橫截面積、臍動(dòng)脈橫截面積、華通膠面積(華通膠面積=臍帶橫截面積-臍動(dòng)靜脈橫截面積)、臍靜脈壁厚、臍動(dòng)脈壁厚、靜脈距羊膜最短距離、動(dòng)脈距羊膜最短距離。每個(gè)臍帶切片由兩個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)人員進(jìn)行測(cè)量，實(shí)驗(yàn)結(jié)果采取測(cè)量的平均值。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 35例FGR患者的FGR相關(guān)因素主要有妊娠合并心臟病(4例)、妊娠合并血液系統(tǒng)疾病(中重度貧血3例、血小板減少3例、再生障礙性貧血1例)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病(甲狀腺功能減退3例、妊娠期糖尿病3例)、妊娠合并腎臟相關(guān)疾病(腎小球腎炎2例、無癥狀蛋白尿2例、腎病綜合征1例)、妊娠合并肝臟相關(guān)疾病(妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥3例、妊娠合并肝炎1例)、自身免疫性疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡2例、抗磷脂綜合征1例、干燥綜合征1例)、兩種及以上合并癥7例、胎盤因素(4例)、臍帶因素(3例)。兩組患者的年齡、產(chǎn)前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、孕次、產(chǎn)次、分娩孕周、性別等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，研究組的新生兒出生體重顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表1。

表1 兩組病例的基本情況

2.2 臍帶結(jié)構(gòu)變化

2.2.1 兩組臍帶組織形態(tài)結(jié)構(gòu)變化 Masson染色下，對(duì)照組臍帶華通膠組織豐富，臍靜脈管腔較大，間質(zhì)細(xì)胞排列整齊，形態(tài)規(guī)則;FGR組臍帶橫截面積較小，血管距羊膜層較近，臍血管周圍華通膠組織減少，臍靜脈橫截面積減少，管腔變窄，間質(zhì)細(xì)胞排列紊亂，細(xì)胞扭曲變形，細(xì)胞核固縮，組織結(jié)構(gòu)欠清晰(圖1)。

圖1 兩組臍帶組織形態(tài)學(xué)觀察

2.2.2 兩組臍帶形態(tài)測(cè)量特征 FGR組的臍帶橫截面積、華通膠面積、臍靜脈橫截面積、靜脈距羊膜最短距離、動(dòng)脈距羊膜最短距離均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，兩組的臍動(dòng)脈橫截面積、臍靜脈壁厚、臍動(dòng)脈壁厚比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 臍帶和血管的形態(tài)測(cè)量特征

2.3 臍血管及華通膠變化與FGR相關(guān)性分析 多因素logistic回歸分析校正了年齡、BMI及孕次后，結(jié)果顯示華通膠面積(aOR=0.368,95%CI為0.20～0.66，P=0.001)及臍靜脈橫截面積(aOR=0.250,95%CI為0.13～0.47，P<0.001)與FGR的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，而臍帶橫截面積、臍動(dòng)脈橫截面積、臍靜脈壁厚、臍動(dòng)脈壁厚、臍帶螺旋指數(shù)及出生孕周均與FGR無明顯相關(guān)性(P>0.05)，見表3。

表3 多因素logistic回歸分析臍帶組成部分的結(jié)構(gòu)變化與FGR的相關(guān)性

3 討 論

FGR是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒患病和死亡的重要原因之一，目前尚無有效的方法促進(jìn)胎兒生長，密切監(jiān)測(cè)胎兒健康狀況和適時(shí)終止妊娠是FGR的主要管理方法[7]。國內(nèi)外大量學(xué)者致力于FGR子宮胎盤循環(huán)及營養(yǎng)物質(zhì)交換等機(jī)制研究[8-9]，而對(duì)于臍帶因素研究較少。本研究初步探索了FGR的臍帶因素相關(guān)機(jī)制，結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比，生長受限胎兒的臍帶結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著變化，其中華通膠及臍靜脈橫截面積減少與FGR發(fā)病獨(dú)立相關(guān)，為FGR的臨床診療及機(jī)制研究提供了一條新的思路。

華通膠的生理功能是保護(hù)臍帶血管，防止其受外力擠壓，如子宮收縮、胎兒活動(dòng)等引起的血管受壓、扭轉(zhuǎn)，使得流向胎兒的血流阻力減小，從而保障正常的臍帶血流[10]。2020年Debebe等[11]研究發(fā)現(xiàn)，華通膠總量與胎兒出生體重呈正相關(guān)，證明了胎兒出生體重隨著華通膠量增加而增加。Sharony等[12]研究表明，F(xiàn)GR患者臍帶華通膠面積顯著減少。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，F(xiàn)GR組臍帶華通膠面積減少，且與FGR發(fā)病呈顯著負(fù)相關(guān)(aOR=0.368，P=0.001)。這可能是由于華通膠保護(hù)的薄弱處，臍血管極易扭曲變窄，導(dǎo)致臍血流阻力增大甚至完全阻斷，導(dǎo)致FGR發(fā)生，也可能是華通膠內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞外分泌異常，導(dǎo)致臍血中促進(jìn)胎兒生長發(fā)育的mRNA、miRNA、生物活性脂質(zhì)和蛋白等物質(zhì)變化，最終導(dǎo)致FGR發(fā)生[13]，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

胎兒的存活和生長發(fā)育主要依賴于母體-胎盤-胎兒循環(huán)的功能完整性。多普勒超聲顯示，F(xiàn)GR的胎兒臍帶血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生顯著變化[1-2]。臍帶血管包含2條動(dòng)脈和1條靜脈，臍動(dòng)脈將胎兒體內(nèi)含氧低、代謝廢物濃度高的血液運(yùn)至胎盤的絨毛毛細(xì)血管內(nèi)，與絨毛間隙內(nèi)的母體血液進(jìn)行物質(zhì)交換，然后匯成臍靜脈，將含氧量高、營養(yǎng)豐富的血液輸送至胎兒體內(nèi)，因此臍靜脈形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變會(huì)影響胎兒的氧氣及營養(yǎng)的供應(yīng)[4-5]。本研究顯示，F(xiàn)GR組與對(duì)照組的動(dòng)脈壁厚、靜脈壁厚及臍動(dòng)脈橫截面積比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，臍靜脈橫截面積顯著減少可能與臍血中調(diào)控血管舒縮的因子表達(dá)紊亂相關(guān)[14]。臍帶血管結(jié)構(gòu)改變可能是胎盤功能不全的直接結(jié)果，也可能在潛在FGR病理改變中發(fā)揮主導(dǎo)作用，從而使母胎交換減少，最終導(dǎo)致FGR。

本研究的局限性是沒有統(tǒng)計(jì)胎兒縱向生長及超聲多普勒測(cè)量信息并進(jìn)行亞分類比較。妊娠期高血壓合并FGR的發(fā)病機(jī)制與非妊娠期高血壓FGR不同[15]，因此本研究未納入妊娠期高血壓合并FGR病例。本研究的創(chuàng)新性在于關(guān)注并研究FGR的臍帶結(jié)構(gòu)改變。以往研究多集中于胎盤病理與FGR的關(guān)系[8-9]，對(duì)FGR的臍帶研究多基于臍血流的多普勒超聲測(cè)量，而關(guān)于臍帶病理變化的研究較少。本研究首次將臍帶各組成部分，如臍帶華通膠、臍靜脈、臍動(dòng)脈、血管壁厚度、螺旋指數(shù)等與正常對(duì)照組進(jìn)行比較及分析，并采用多因素相關(guān)分析探索臍帶結(jié)構(gòu)變化中影響FGR發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立相關(guān)因素，為FGR的臍帶相關(guān)機(jī)制研究初步奠定了基礎(chǔ)。FGR的臍靜脈血流動(dòng)力學(xué)變化、血管舒縮相關(guān)機(jī)制、華通膠成分變化、間充質(zhì)干細(xì)胞分泌變化等機(jī)制仍需進(jìn)一步深入研究。此外，將胎兒生物測(cè)量與超聲臍靜脈及華通膠面積測(cè)量相結(jié)合應(yīng)用于產(chǎn)前FGR的篩查，可能提高FGR篩查的敏感性，但仍需進(jìn)行前瞻性的隊(duì)列研究來證明其可行性和準(zhǔn)確性。

綜上所述，臍靜脈和華通膠面積減少與FGR發(fā)病具有顯著相關(guān)性，這可能導(dǎo)致FGR的發(fā)生與發(fā)展。FGR的臍血循環(huán)、華通膠異常相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步研究，為FGR的臨床診療提供新思路。