羥丙基四氫吡喃三醇應(yīng)用于化妝品的研究進展

王麗麗，潘繼飛，陳建英,

（1. 山東省藥學科學院 山東省黏膜與皮膚給藥工程技術(shù)研究中心，山東 濟南 250101；2. 山東福瑞達醫(yī)藥集團有限公司 山東省黏膜與皮膚給藥技術(shù)重點實驗室，山東 濟南 250101）

羥丙基四氫吡喃三醇（hydroxypropyl tetrahydropyranitol），是一種具有抗衰老活性物的木糖衍生物，商品名稱為玻色因（Pro-XylaneTM，PX），其結(jié)構(gòu)見圖1。已有研究[1]表明，玻色因具有廣泛的生物活性，能促進糖胺聚糖（glycosaminoglycan，GAG）的分泌，誘導淺表皮層中GAG和蛋白聚糖（proteoglycan，PG）的生物合成，促進膠原蛋白合成，有效促進表皮-真皮緊密連接，使肌膚更強韌、更有彈性。且PX無毒性，易于生物降解，不會在生物體內(nèi)積累，常用于化妝品中。本文對近年P(guān)X的制備、生物活性及在化妝品領(lǐng)域的應(yīng)用研究進行了綜述，以期為PX的研究和開發(fā)利用提供信息及參考。

圖1 PX結(jié)構(gòu)

1 PX的制備

PX的制備方法主要有兩種，一種是生物合成法，國內(nèi)外僅有少量的文獻報道。李赟高等[2]公開了一種利用生物酶一鍋法制備PX的方法，以木糖及異丙醇為底物，在異丙醇脫氫酶、PX合成酶、羰基還原酶及輔酶煙酰胺腺嘌呤二核苷酸催化作用下生成PX。盡管酶催化專一，產(chǎn)物純度較高，但酶的選擇有一定難度，反應(yīng)過程中可能會引入酶蛋白，且會產(chǎn)生一些生物膠體。

大量文獻報道的生產(chǎn)方法是化學合成法。Cavezza等[3]采用木糖為原料，與乙酰丙酮在堿性水溶液中發(fā)生縮合反應(yīng)，再經(jīng)硼氫化鈉作用還原酮羰基，獲得PX。為避免去除硼酸鹽的復雜程序，Philippe等[4]以D-木糖為原料，在碳酸氫鈉作用下，與乙酰丙酮進行縮合反應(yīng)，轉(zhuǎn)換為C-糖苷，再用催化劑Ru/C對羰基進行還原，合成PX，合成路線見圖2。D-木糖可持續(xù)來源于山毛櫸樹，合成過程主要為C-糖基化和催化氫化兩步工藝，反應(yīng)條件環(huán)保低毒，被譽為綠色化學應(yīng)用于化妝品的第一個成功范例。該方法實現(xiàn)了化妝品中新型環(huán)?；钚猿煞諴X的工業(yè)開發(fā)，成為目前PX的主要生產(chǎn)方法[5-6]。

圖2 PX合成路線

2 PX的生物活性

文獻報道PX為結(jié)構(gòu)特異性化合物[7]，（β, S）構(gòu)型為優(yōu)勢構(gòu)型，其生物活性遠大于（β, S）和（β,R）構(gòu)型的混合物。其立體結(jié)構(gòu)成為目前關(guān)注和研究的重點[8-9]。

2.1 促進GAG合成

GAG為長鏈線性多糖，由重復的二糖單元構(gòu)成，普遍存在于皮膚的細胞內(nèi)、細胞表面和細胞外基質(zhì)（extracelluar matrix，ECM）內(nèi)，包括透明質(zhì)酸（HA）、硫酸軟骨素（CS）、硫酸皮膚素（DS）、硫酸角質(zhì)素（KS）、硫酸乙酰肝素（HS）和肝素（HP）等多種類型[10]。GAG能吸濕水分，起到防止肌膚水分散失的作用；也可與PG形成GAG-PG結(jié)合體，影響細胞的增殖、分化及不同生長因子和功能蛋白的生物學功能[10]，因此對于皮膚的修復和再生具有重要意義。

PX由連接到糖苷配基上的木糖組成，能為可溶性GAG提供結(jié)合位點，可在不依賴內(nèi)源性核心蛋白的情況下啟動GAG 的生成和組裝[11]，大大提高了游離GAG水平。Pineau等[1]在皮質(zhì)類固醇誘導的體外3D 重建皮膚萎縮模型中發(fā)現(xiàn)，PX可誘導萎縮人類皮膚中細胞膜上HA受體——CD44的表達增加。PX也可作用于角質(zhì)形成細胞，增強其GAG的合成，促進成纖維細胞生長因子10（FGF-10）依賴性細胞的增殖和遷移，在上皮修復中具有積極作用[12]。Emilie等[11]使用重建真皮組織作為模型，證明PX能增加GAG的合成，利于維持皮膚穩(wěn)態(tài)和促進皮膚組織再生。

2.2 促進膠原蛋白再生

皮膚的表皮和真皮的連接處被稱為真皮表皮連接（dermal epidermal junction，DEJ），皮膚老化導致ECM降解和DEJ發(fā)生變化，引起皮膚的機械性能退化和真皮損傷。PX能在DEJ處發(fā)揮作用，可誘導基底膜帶（basement membrane zone，BMZ）的蛋白沉積和DEJ結(jié)構(gòu)功能蛋白的表達，以及增加膠原蛋白IV、VII型表達，使GAG填充在IV型膠原蛋白的網(wǎng)絡(luò)中，改善因年齡增長出現(xiàn)的皮膚松弛現(xiàn)象，進而減輕皺紋。

Juliette等[13]評估了PX在體外3D重建全層皮膚模型中對DEJ的關(guān)鍵蛋白和真皮上層成分的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PX能上調(diào)DEJ關(guān)鍵蛋白如IV型膠原蛋白、層粘連蛋白5和VII型膠原蛋白的沉積。其中IV型膠原蛋白是BMZ致密板的主要成分，能使基底膜維持正常養(yǎng)分與水分的正常傳送；層粘連蛋白5是BMZ主要組成蛋白之一，對上皮細胞與基底膜之間的穩(wěn)定結(jié)合起著重要的作用；VII型膠原蛋白是BMZ錨原纖維的主要成分，起到連接真皮與表皮的附屬結(jié)構(gòu)的作用[14-15]。此外還觀察到I型前膠原蛋白和原纖維蛋白1的上調(diào)。研究表明，PX除了刺激GAG和硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HS-PG）的表達外，可誘導DEJ形態(tài)結(jié)構(gòu)更為規(guī)則，從而對內(nèi)源性和外源性皮膚老化起到改善作用。

3 PX在化妝品領(lǐng)域的應(yīng)用

PX應(yīng)用于皮膚具有抗衰、保濕和修復三大功效。皮膚老化的生物學現(xiàn)象可分為內(nèi)源性老化和外源性老化兩大類[16]。內(nèi)在的衰老是由內(nèi)部生理因素引起的，表現(xiàn)為年齡增長引起的細紋、表皮變薄、真皮萎縮。外在老化是所有外在因素對皮膚造成的影響，如紫外線、污染和香煙煙霧暴露導致皮膚出現(xiàn)深皺紋、皮膚松弛、毛細血管擴張[17-18]。過去20年里，美容醫(yī)學在對抗與年齡相關(guān)的皮膚衰老領(lǐng)域取得了重大進展，目前有效的治療方法包括注射肉毒桿菌、皮膚激光治療和局部皮膚護理。后者側(cè)重于小分子或天然提取物如視黃醇、雌激素、生長因子和抗氧化劑等的研究較多。PX作為一種以天然木糖為起始物合成的化妝品原料，被廣泛用于多種護膚產(chǎn)品中，包括普通的乳膏劑及特殊的納米制劑，其效果已被多項研究證實。

3.1 PX的保濕修復功效

絕經(jīng)后婦女除皮膚自然老化外，雌激素的缺乏導致膠原蛋白合成減少，皮膚萎縮[19]，皮膚彈性降低和皮膚干燥度增加[20]。Anne等[21]制備含3 %PX、1 %己二酮、5 %羥乙基尿素(hydrovance)、5 % 4-羥乙基哌嗪乙磺酸（HEPES）和保濕成分（水，甘油，環(huán)己硅氧烷，硬脂酸，丁二醇）的面霜，絕經(jīng)婦女使用此組合產(chǎn)品與單獨的保濕成分60 d后進行臨床評價。結(jié)果表明，使用此組合產(chǎn)品后，與只使用保濕霜相比，更年期受試者的皮膚皮膚硬度、密度、膚色均勻度和整體外觀得到更好改善。Lee等[22]研究發(fā)現(xiàn)GAG和PG含量顯著下降與皮膚皺紋的產(chǎn)生密切相關(guān)，而PX可刺激GAG的產(chǎn)生和HS-PG的表達，達到促進真皮修復、改善皮膚彈性和增加皮膚緊致度的效果。

3.2 PX的抗衰功效

Claire等[23]將安慰劑和含10 % PX的乳膏涂抹在60～75歲絕經(jīng)后婦女的前臂外側(cè)，3個月后，從前臂收集皮膚活檢，通過透射電子顯微鏡觀察真皮層的皮膚超微結(jié)構(gòu)變化，發(fā)現(xiàn)使用10 %PX乳膏與安慰劑處理的皮膚區(qū)域相比，真-表皮連接的致密板變得更加均勻和規(guī)則，DEJ的形態(tài)外觀表現(xiàn)出明顯的改善。

Pineau等[1]通過人類皮膚細胞培養(yǎng)物或外植體模型，研究了PX在合成硫酸化GAG和HS-PG中的作用。在人真皮成纖維細胞培養(yǎng)物中，PX可使GAG的合成增加，增加的程度與其劑量相關(guān)。將PX用于皮質(zhì)類固醇萎縮性皮膚模型的研究表明，模型皮膚中HS-PG的表達和合成顯著增加，接近正常皮膚水平，表皮和真皮表皮連接處的內(nèi)聚力提高，從而緩解老化跡象，保持年輕的外觀。

Zoe等[24]研究將含PX的產(chǎn)品用于20名55歲以上患II型糖尿病女性的手、手臂和面部皮膚，每天兩次，持續(xù)12周。研究發(fā)現(xiàn)，面部和手部有輕至中度細紋、皺紋和色素沉著過度的受試者使用該產(chǎn)品后，面部和手臂皮膚厚度顯著增加，細紋、緊致度、膚色、皮膚光滑度和整體外觀顯著改善，產(chǎn)品抗衰老功效顯著。寧繼彬等[25]制備含PX、HA和/或其鹽、水解HA和/或其鹽、乙酰殼糖胺（HA前體）、去離子水、具有防腐作用的成分或防腐劑的復配物，通過適當?shù)呐浔缺壤?，充分發(fā)揮各組分在功效方面的協(xié)同性，使該復配物能夠強化皮膚DEJ、提升真皮層中成纖維細胞對ECM成分如膠原蛋白、PG、GAG的表達和含量，提高皮膚彈性和緊致度，從而實現(xiàn)肌膚抗老化的功能。

黃偉[26]制備了一種含PX的護膚膏霜，具有性質(zhì)穩(wěn)定、對皮膚親和性優(yōu)良、吸收快的特點，長期使用可提高皮膚彈性，減少細紋，改善整體皮膚衰老情況。

納米技術(shù)可通過減小化妝品中功效成分的粒徑，促進其滲透至皮膚深層，從而更好發(fā)揮其功效。魏維等[27]制備了含PX、視黃醇視黃酸酯和大豆異黃酮等活性成分的納米制劑。該制劑表現(xiàn)出了明顯的抗衰老、祛皺效果。李赟高等[28]制備了一種粒徑小于200 nm的納米乳，能提高PX生物利用率。此外，由于PX被油脂包裹，并在膠原蛋白肽存在條件下，形成了納米脂質(zhì)體，減少了活性成分與皮膚中酶的接觸，使其不易被水解，提高了其作用的時間和效果。

4 展望

目前，隨著化妝品行業(yè)的快速發(fā)展，安全、環(huán)保的化妝品原料日益受到重視。PX作為一種以天然木糖為起始物合成的化妝品原料，被廣泛用于多種護膚產(chǎn)品中。然而現(xiàn)階段，PX的安全性研究鮮見報道，Haudrey等[29]報告了一例含PX抗老面霜引發(fā)的接觸性皮炎的案例。PX的安全性、有效性、生物相容性有待進一步更全面的研究，與現(xiàn)代分子生物技術(shù)、免疫技術(shù)等多學科相結(jié)合，PX的性能研究將會更加完善，其應(yīng)用前景也更加廣闊。