劉玉容 楊梅△ 田新才 黃鑫 黃娜 陳菁瑩 趙琦 周潔 黃敬

(1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽 550025；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550003)

1 流行病學(xué)

近年來NAFLD的發(fā)病人數(shù)日漸增加，國(guó)外一項(xiàng)meta分析顯示NAFLD的全球患病率為24%，我國(guó)為20.09%，發(fā)病率呈逐年上升且呈低齡[4-6]。由于種族差異、經(jīng)濟(jì)水平、城市發(fā)展程度以及飲食習(xí)慣的不同，各國(guó)家和地區(qū)NAFLD的流行病學(xué)特征有所差異，NAFLD發(fā)病率最高的是南美和中東，其次是亞洲、美國(guó)和歐洲，而非洲較不常見[7]。NAFLD與T2DM、心腦血管疾病、多種惡性腫瘤、內(nèi)分泌疾病、慢性腎臟病等肝外疾病的高發(fā)密切相關(guān)[8-10]，所以NAFLD仍然是個(gè)全球關(guān)注的重要公共衛(wèi)生問題。報(bào)告如下。

2 非酒精性脂肪肝病與2型糖尿病

糖尿病是由遺傳和環(huán)境因素引起的代謝紊亂，導(dǎo)致胰島素不敏感性、胰島素缺乏和生物學(xué)功能受損。由于該疾病的高發(fā)率以及相關(guān)的殘疾和死亡率，該疾病已成為全球范圍內(nèi)至關(guān)重要的健康問題[11]。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)的糖尿病地圖集，中國(guó)是世界上患DM最多的國(guó)家，占全球DM患者的24%[12]，且近年來患病率呈現(xiàn)明顯增長(zhǎng)[13-14]。其中2型糖尿病是我國(guó)糖尿病主要發(fā)病類型，2013年全國(guó)調(diào)查T2DM平均患病率達(dá)10.4%，其全球患病率亦迅速增加，2030年預(yù)計(jì)增加到5.52億，約占DM患者的90～95%[15]。其高發(fā)與肥胖或超重、血脂異常、IR、高血壓等危險(xiǎn)因素高發(fā)密切相關(guān)[16-17]。據(jù)調(diào)查，T2DM以其隨之而來的代謝綜合征發(fā)病率不斷上升，其中T2DM患者中NAFLD高發(fā)最為多見。NAFLD在普通人群患病率為20～33%，而在T2DM患者中的NAFLD發(fā)病率高達(dá)70～80%[18-19]。

據(jù)報(bào)道證實(shí)，T2DM的誘發(fā)因素如肥胖、超重、血脂異常、IR抵抗、高血壓等也增加NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且IR是T2DM合并NAFLD高發(fā)的主因[20-22]。加之T2DM長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，使患者體內(nèi)未吸收的葡萄糖在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化成肝糖原，過多的肝糖原在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化成脂肪儲(chǔ)存于肝細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致肝細(xì)胞的炎癥，誘發(fā)NAFLD[23-24]。同時(shí)，NAFLD病變以肝細(xì)胞彌漫性大泡性脂肪性變?yōu)橹饕±硖卣鳎且环N與IR、遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷[25]，是肝酶異常和慢性肝損害的主要病因之一，其肝損害可進(jìn)展為肝纖維化和肝細(xì)胞癌，增加糖尿病發(fā)病[26]。因此，T2DM合并NAFLD患者血糖、血脂等代謝更加紊亂，使血糖更加難以控制并且心腦血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加，甚至增加腫瘤發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)[27-29]。

最新版的國(guó)際專家共識(shí)聲明中指出，NAFLD是多因素共同作用導(dǎo)致的涉及多系統(tǒng)一種與代謝紊亂有關(guān)的疾病，可能與多種內(nèi)分泌代謝疾病，病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病等共同存在，85%的NAFLD患者中至少有1/3患者存在代謝風(fēng)險(xiǎn)因素，建議將NAFLD更名為代謝相關(guān)性脂肪性肝病(MAFLD)，此概念的提出更加強(qiáng)調(diào)了NAFLD與T2DM之間的相關(guān)性[30-31]。

3 胰島素抵抗與糖脂代謝

胰島素抵抗是T2DM和NAFLD的共同病理生理特征。NAFLD主要受遺傳、代謝、應(yīng)激等相關(guān)因素的影響，目前發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前比較接受的是“多重打擊”學(xué)說[32]，而其中IR是NAFLD主要的發(fā)病機(jī)制之一，目前認(rèn)為占主導(dǎo)地位[33]，同樣也是T2DM的發(fā)病機(jī)制之一。

非酒精性脂肪肝患者在其合并2型糖尿病的情況下IR現(xiàn)象更為嚴(yán)重。肝臟是胰島素發(fā)揮作用的主要靶組織，也是調(diào)節(jié)機(jī)體糖、脂質(zhì)代謝平衡的關(guān)鍵器官。胰島素抵抗加重是大多數(shù)肝臟脂質(zhì)的來源，IR使胰島素抑制脂肪酶的活性下降，外周組織脂肪分解增多，游離脂肪酸水平增高，大量的游離脂肪酸氧化和利用不足，從而脂化致三酰甘油升高，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪運(yùn)肝的能力受限,肝細(xì)胞內(nèi)堆積大量脂肪造成肝損傷，而脂肪肝使胰島素抵抗現(xiàn)象進(jìn)一步加重,形成惡性循環(huán),導(dǎo)致病情逐漸惡化[34-35]。肝內(nèi)脂肪的積累在肝臟水平上改變胰島素信號(hào)，促進(jìn)糖異生，然后促進(jìn)高血糖并增加T2DM的風(fēng)險(xiǎn)。

3.1炎癥、IR與糖脂代謝 NAFLD合并T2DM的發(fā)生和發(fā)展與炎癥密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)涉及多種轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)通路[36-39]，如NF-κB、JNK、SIRT1/UCP2、SIRT1/FoxO1、AMPK/TFEB、SREBP-1c/Cidea、AMPK/FOXA2/MCAD等信號(hào)通路。T2DM患者的高血糖狀態(tài)及NAFLD的肝臟脂肪積聚可分別通過多種促炎因子如腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素1(IL-1)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等，或模式識(shí)別受體如TLR-4、或FFA激活的各種蛋白激酶C亞型等激活相應(yīng)炎癥途徑[40-43]，從而激活炎癥細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)，阻斷靶組織細(xì)胞內(nèi)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，引發(fā)IR，從而加重糖脂代謝紊亂，促進(jìn)T2DM及NAFLD的發(fā)生發(fā)展。

3.2肝細(xì)胞因子、IR與糖脂代謝 肝細(xì)胞因子(hepatokines)是一類是由肝細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)，可以通過自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌信號(hào)影響葡萄糖和脂質(zhì)的代謝過程，參與調(diào)節(jié)肝臟及肝外組織的糖與脂質(zhì)代謝?？稍谘装Y、胰島素抵抗、葡萄糖耐量異常、全身能量平衡和代謝性疾病中起調(diào)節(jié)作用[44-45]。肝細(xì)胞因子分泌水平的變化參與代謝功能障礙的發(fā)生，與NAFLD、IR及T2DM有聯(lián)系的肝細(xì)胞因子包括胎球蛋白A(Fetuin-A)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(fibroblast growth factor 21,FGF21)、血管生成素樣蛋白3(angiopoietin-like protein 3,ANGPTL3)、硒蛋白P、視黃醇結(jié)合蛋白4(retinol-binding protein 4,RBP4)等[46-47]。

其中，F(xiàn)etuin-A是一種血清糖蛋白，在人體內(nèi)主要由肝臟分泌，是胰島素受體酪氨酸激酶的天然抑制劑，是TLR4的內(nèi)源性配體，使FFA激活TLR4，誘導(dǎo)脂質(zhì)相關(guān)的IR。與肝臟脂肪堆積成正相關(guān)，也是T2DM的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[48]。FGF-21主要在肝臟表達(dá)，對(duì)肝臟有重要的保護(hù)作用，F(xiàn)GF-21可激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)通路，調(diào)控糖脂代謝[49]。其通過增加長(zhǎng)鏈脂肪酸活化、β-氧化，促進(jìn)脂肪酸處理，減輕肝細(xì)胞脂肪酸積累，減少肝臟脂肪含量，減輕脂毒性及NAFLD與T2DM進(jìn)展[50]。ANGPTL3具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和促進(jìn)血管生成的作用，可與脂肪組織特異結(jié)合，通過促進(jìn)脂肪細(xì)胞脂解釋放脂肪酸和甘油，并轉(zhuǎn)移到肝臟用于合成甘油三酯和葡萄糖完成能量從脂肪細(xì)胞到肝臟的轉(zhuǎn)移，從而增加血中游離脂肪酸的水平。ANGPTL3與胰島素抵抗互為因果，形成惡性循環(huán)，在糖尿病并發(fā)高脂血癥中可能起著重要的病理生理作用。是糖尿病與脂代謝紊亂的一個(gè)連接點(diǎn)，與T2DM及NAFLD糖脂代謝及關(guān)系密切[51-52]。硒蛋白P具有清除活性氧和自由基的能力，硒蛋白表達(dá)量增高，機(jī)體細(xì)胞POS就過量被清除，降低腺苷磷酸活化蛋白激酶(AMPK)的磷酸化水平，繼而導(dǎo)致胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中磷酸化過程異常，導(dǎo)致胰島素表達(dá)與分泌代償性增高而敏感性逐漸下降，影響IR，從而影響T2DM及NAFLD發(fā)生發(fā)展[53-54]。

3.3脂肪細(xì)胞因子、IR與糖脂代謝 脂肪組織能分泌數(shù)量可觀的脂肪細(xì)胞因子,與NAFLD合并T2DM的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。脂肪細(xì)胞因子如脂聯(lián)素(APN)、抵抗素、瘦素、內(nèi)脂素、趨化素、視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)、絲氨酸蛋白酶抑制劑等，當(dāng)其水平改變或者基因受損，胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受損，誘導(dǎo)IR[55-57]，進(jìn)一步促進(jìn)肝臟脂肪變性、炎性反應(yīng)及纖維化的發(fā)生及發(fā)展。同時(shí)改變肝星狀細(xì)胞(HSC)中相關(guān)脂肪細(xì)胞因子的表達(dá)，影響HSC活化和增殖，影響NAFLD合并T2DM的發(fā)生和發(fā)展。

由于NAFLD患者肝臟發(fā)生肝脂肪變性，釋放的細(xì)胞因子改變可擾亂正常的糖代謝，促進(jìn)IR及T2DM的發(fā)生與發(fā)展。T2DM患者存在IR，影響脂質(zhì)代謝的同時(shí)影響炎癥因子水平及炎癥通路，從而導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生與發(fā)展。糖與脂質(zhì)代謝紊亂在NAFLD、IR及T2DM的相互交錯(cuò)過程中形成惡性循環(huán)，影響NAFLD合并T2DM的發(fā)生和發(fā)展。

4 展 望

近20年隨著NAFLD、T2DM的高發(fā)，肝是糖代謝、脂類代謝的樞紐，因糖與脂質(zhì)代謝紊亂在NAFLD、IR及T2DM的相互交錯(cuò)過程中形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致NAFLD合并T2DM患者嚴(yán)重的肝損壞，以至病情逐漸惡化。研究非酒精性脂肪肝與2型糖尿病的相關(guān)關(guān)系，可為NAFLD合并T2DM患者提供早期干預(yù)手段及治療方向，盡管關(guān)于炎癥、細(xì)胞因子、IR、糖脂代謝關(guān)系的研究已有很多報(bào)道，但其相關(guān)病因及調(diào)節(jié)異常機(jī)制較為復(fù)雜，需要更深層次的探索和研究，我們期望未來為NAFLD合并T2DM的診療提供新的策略，降低其致殘及致死率。