甘彬 劉思陽(yáng) 吳一龍

肺癌作為我國(guó)發(fā)生率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]，一直是藥物研究的攻克重點(diǎn)。近年來(lái)，精準(zhǔn)治療模式的飛速發(fā)展為患者帶來(lái)切實(shí)的臨床獲益，在經(jīng)歷靶向治療和免疫治療兩個(gè)重要的分水嶺后，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的死亡率大大降低[2]。令人振奮的是，驅(qū)動(dòng)基因陰性的程序性細(xì)胞死亡受體配體1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）≥50%的晚期NSCLC患者的5年生存率相較于以往已經(jīng)有了極大提升，為部分NSCLC患者帶來(lái)長(zhǎng)生存獲益。得益于這些治療手段的進(jìn)步，尤其是創(chuàng)新藥物和療法的陸續(xù)獲批上市，NSCLC患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量得到了顯著改善。2021年陸續(xù)有不少重磅研究值得我們共同關(guān)注，這些研究都為推動(dòng)肺癌”慢病化“發(fā)展歷程做出了貢獻(xiàn)。

1 改變臨床實(shí)踐的重要研究

1.1 早期NSCLC的研究進(jìn)展 早期NSCLC患者可以接受手術(shù)治療，但仍有部分患者在術(shù)后會(huì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，病理分期為Ib期/IIa期/IIb期/IIIa期的患者的5年總生存（overall survival, OS）率分別為68%、60%、53%和36%，IIIb期的患者則為26%[3]。因此患者術(shù)后獲得長(zhǎng)期生存至關(guān)重要的是降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，尤其是遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。

1.1.1 圍手術(shù)期免疫治療 以程序性死亡受體1（programmed death 1, PD-1）/PD-L1抑制劑為代表的免疫治療已經(jīng)改變了晚期NSCLC患者的治療格局，而早期NSCLC患者機(jī)體免疫功能更好，理論上免疫治療有望帶來(lái)更好的療效，因此免疫治療關(guān)口前移、應(yīng)用于早期可手術(shù)患者成為了近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。IMpower010和CheckMate 816兩項(xiàng)III期研究結(jié)果證實(shí)了免疫治療在早期肺癌圍手術(shù)期治療中應(yīng)用的前景。

IMpower010是一項(xiàng)全球多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)III期研究，共入組1,280例完全性切除的Ib期（≥4 cm）-IIIa期［國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control,UICC）第7版］NSCLC患者[4]。術(shù)后接受至多4個(gè)周期含鉑化療，1,005例患者后續(xù)隨機(jī)1:1分配，分別接受16個(gè)周期的阿替利珠單抗（1,200 mg,q21d）或最佳支持治療。主要研究終點(diǎn)為研究者評(píng)估的無(wú)病生存期（disease-free survival, DFS），次要終點(diǎn)包括OS。研究結(jié)果顯示，對(duì)于完全切除的II期-IIIa期NSCLC患者，輔助化療后使用阿替利珠單抗相比最佳支持治療顯著改善了PD-L1表達(dá)≥1%患者的DFS。據(jù)此美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)阿替利珠單抗用于PD-L1≥1%的II期-IIIa期NSCLC的免疫輔助治療。盡管IMpower010在PD-L1腫瘤陽(yáng)性比例評(píng)分（tumor proportion score, TPS）≥1%的II期-IIIa期人群中達(dá)到了主要終點(diǎn)，但DFS的改善主要由PD-L1 TPS≥50%的人群驅(qū)動(dòng) （HR=0.43; 95%CI:0.27-0.68），而在PD-L1 TPS 1%-49%的人群中，輔助免疫治療的DFS獲益有限（HR=0.87; 95%CI: 0.60-1.26）。盡管這種事后分析須謹(jǐn)慎看待，但這結(jié)果與過(guò)往轉(zhuǎn)移性NSCLC的研究結(jié)果一致[5,6]。因此臨床實(shí)踐可能更多用在PD-L1 TPS≥50%的II期-III期患者。此外值得注意的是，在IMpower010的復(fù)發(fā)模式分析中，免疫治療沒(méi)有影響局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)以及腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。因此免疫治療在輔助治療中到底起到什么作用、如何起作用還需要進(jìn)一步的研究和探索。目前另一個(gè)III期隨機(jī)對(duì)照的輔助免疫治療研究KEYNOTE-091[7]已宣布達(dá)到陽(yáng)性結(jié)果，具體結(jié)果將在2022年的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布，讓我們拭目以待。

CheckMate 816是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)III期研究[8]，旨在評(píng)估相比傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療化療，納武利尤單抗聯(lián)合化療用于可切除NSCLC新輔助治療是否可以改善患者生存結(jié)局的全球III期臨床研究。研究納入358例Ib期-IIIa期的可切除NSCLC患者，隨機(jī)分為三個(gè)臂：①納武利尤單抗聯(lián)合化療組；②單純化療組；③納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組。研究的主要終點(diǎn)是BICR評(píng)估的完全病理緩解（complete pathological response, pCR）率和無(wú)事件生存期（event free survival, EFS）。結(jié)果顯示，納武利尤單抗聯(lián)合化療對(duì)比化療可提高患者的pCR率和主要病理緩解（major pathologic response, MPR）率。另一研究終點(diǎn)EFS在年末時(shí)也已經(jīng)提前宣布獲得陽(yáng)性結(jié)果?；诖隧?xiàng)研究，F(xiàn)DA于2022年3月批準(zhǔn)納武利尤單抗聯(lián)合化療的NSCLC新輔助治療適應(yīng)證。

在IMpower010和CheckMate 816取得陽(yáng)性結(jié)果后，便有個(gè)顯而易見(jiàn)但仍無(wú)定論的問(wèn)題需要解答：對(duì)于NSCLC患者，究竟應(yīng)接受術(shù)后輔助免疫治療還是新輔助免疫治療？目前筆者認(rèn)為對(duì)于具有一定手術(shù)難度的患者可考慮新輔助免疫治療，而對(duì)于較易手術(shù)的患者可采取輔助免疫治療?？傮w而言，新輔助免疫治療似乎更容易被接受，期待未來(lái)能有更多研究和探索解答這個(gè)問(wèn)題。

1.1.2 術(shù)后輔助靶向治療 表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）用于EGFR突變NSCLC患者術(shù)后輔助治療的策略已納入中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）、美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）等中外診療指南，無(wú)論是EVAN[9]、ADJUVANT/CTONG1104[10]、IMPACT[11]等一代EGFR-TKI的臨床研究，還是ADAURA[12]等三代EGFR-TKI的臨床試驗(yàn)，除IMPACT外，都顯示了輔助靶向治療為EGFR突變的NSCLC患者帶來(lái)了良好獲益。但在ADJUVANT/CTONG1104中可以看到，盡管吉非替尼輔助治療EGFR突變的可切除II期-IIIa期（N1-N2）NSCLC的無(wú)病生存期（disease-free survival, DFS）相對(duì)優(yōu)于化療（中位DFS：30.8 monvs19.8 mon；HR=0.56；95%CI：0.40-0.79；P=0.001）[13]。然而，并不是所有的患者都獲得滿意的臨床結(jié)局，其OS并無(wú)顯著差異，且部分患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，導(dǎo)致生存曲線有所下降，這表明有進(jìn)一步生物標(biāo)志物評(píng)估的必要性。

廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授團(tuán)隊(duì)對(duì)ADJUVANT/CTONG1104臨床研究進(jìn)行的生物標(biāo)志物探索性結(jié)果展示了一個(gè)新的評(píng)估模型[14]。該研究人群為隨機(jī)入組ADJUVANT/CTONG1104的II期-IIIa期（N1-N2）、EGFR突變型NSCLC、接受了完全手術(shù)切除的其中171例患者，對(duì)其組織進(jìn)行422個(gè)癌癥相關(guān)基因分析，結(jié)合DFS識(shí)別預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，進(jìn)一步探索對(duì)于EGFR突變的患者存在哪些預(yù)測(cè)輔助治療療效的基因變異。結(jié)果顯示，攜帶NKX2-1、CDK4和MYC擴(kuò)增、TP53外顯子4/5錯(cuò)義突變的EGFR突變患者術(shù)后輔助TKI的生存相對(duì)更好，而RB1變異的患者輔助化療相對(duì)更好。研究者據(jù)此構(gòu)建了MINERVA評(píng)分模型（Multi-gene INdex to Evaluate the Relative benefit of Various Adjuvant therapies），能綜合評(píng)估腫瘤的個(gè)體化治療反應(yīng)。通過(guò)該模型評(píng)分能將患者分為三組：TKI高度優(yōu)先組（HTP）患者：輔助吉非替尼治療無(wú)論DFS和OS均具有顯著優(yōu)勢(shì)，亞組特征為富集了NKX2-1、CDK4和MYC擴(kuò)增、TP53外顯子4/5錯(cuò)義突變；TKI優(yōu)先組（TP）患者：輔助吉非替尼DFS具有顯著優(yōu)勢(shì)，缺乏富集的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物；化療優(yōu)先組（CP）：患者盡管攜帶EGFR突變，但對(duì)化療反應(yīng)更好且有DFS獲益，其亞組特征為存在RB1變異。利用II期新輔助研究CTONG1103的數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證該模型，觀察到類(lèi)似的預(yù)后分層結(jié)果。MINERVA通過(guò)生物標(biāo)志物對(duì)患者進(jìn)行分組，讓精準(zhǔn)治療更精準(zhǔn)，為個(gè)性化輔助治療發(fā)展提供了新視角。

結(jié)合目前已有的臨床研究證據(jù)[9-11]，一代EGFR-TKI用作NSCLC輔助靶向治療的臨床結(jié)局幾乎相同：用藥兩年后停藥，仍可以持續(xù)獲益2年。而且，在一項(xiàng)真實(shí)世界研究[15]中顯示，無(wú)論EGFR突變狀態(tài)和術(shù)后階段如何，輔助化療并沒(méi)有改善生存結(jié)果，提示NSCLC術(shù)后輔助化療似乎不是必須。當(dāng)然還需要思考一代EGFR-TKI在輔助治療中的作用，例如一代和三代EGFR-TKI的最佳序貫治療策略、治療時(shí)間、耐藥機(jī)制以及疾病復(fù)發(fā)后的后續(xù)治療；生物標(biāo)志物和微小病灶殘留（minimal residual disease, MRD）可能是突破目前困境的潛在途徑，指導(dǎo)輔助靶向治療，使患者的生存獲益最大化。

目前早期NSCLC的多學(xué)科治療模式可總結(jié)如下：對(duì)于Ia期的患者，手術(shù)是最優(yōu)選擇，部分情況可選擇體部立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy, SBRT）；對(duì)于可手術(shù)的Ib期-III期患者，術(shù)后需檢測(cè)EGFR基因突變和PD-L1蛋白表達(dá)兩個(gè)指標(biāo)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，若為EGFR陽(yáng)性則可采用輔助靶向治療，若為PD-L1陽(yáng)性則可考慮在輔助化療后增加免疫鞏固治療；對(duì)于有潛在手術(shù)可能的III期患者，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果可考慮術(shù)前進(jìn)行新輔助治療。

1.2 局部晚期NSCLC的研究進(jìn)展 25%-30%的NSCLC患者診斷時(shí)便處于不可手術(shù)的IIIa期-IIIc期[16]。過(guò)往III期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療只有同步放化療（concurrent chemoradiotherapy, cCRT）[17]，且研究進(jìn)展緩慢。PACIFIC研究[18]結(jié)果在公布之初被稱(chēng)為“海嘯”，首次證實(shí)了同步放化療后加入免疫鞏固治療可顯著改善不可切除的III期NSCLC患者的生存，隨之便改變了臨床實(shí)踐進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)治療。近期更新的5年生存率達(dá)到42.9%，切實(shí)為患者帶來(lái)顯著的生存獲益[19]。然而在真實(shí)世界中，由于同步放化療的毒性較大，很多患者都無(wú)法耐受[20]。在中國(guó)多數(shù)會(huì)采取序貫放化療（sequential chemoradiotherapy, sCRT）方案作為替代，因此這部分患者的免疫鞏固治療亟需臨床證據(jù)支持。

GEMSTONE-301是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的III期研究[21]，旨在評(píng)估舒格利單抗作為鞏固治療在同步或序貫放化療后未發(fā)生疾病進(jìn)展的、不可切除的III期NSCLC患者中的有效性和安全性。研究共納入來(lái)自50家中心的381例患者，其中33.3%的患者之前接受序貫放化療，69.6%的患者美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）體力狀況評(píng)分為1分，69.0%的患者為鱗狀細(xì)胞癌，IIIa期、IIIb期、IIIc期患者分別占28%、55%、16%?；颊甙?:1隨機(jī)接受舒格利單抗或安慰劑鞏固治療。研究結(jié)果顯示，舒格利單抗組相較于安慰劑組能顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS） （9.0 monvs5.8 mon;HR=0.64, 95%CI: 0.48-0.85,P=0.002,6）。而且，無(wú)論同步還是序貫放化療后的患者均顯示出臨床獲益。

GEMSTONE-301研究擴(kuò)展了PACIFIC研究的入組人群，在PACIFIC模式基礎(chǔ)上增加對(duì)sCRT的評(píng)估，使其治療模式能涵蓋超過(guò)90%的III期NSCLC患者。鑒于東亞人群中EGFR突變率更高，且免疫治療對(duì)EGFR/ALK/ROS1突變?nèi)巳旱淖饔脴O為有限，研究明確排除了驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者，極大程度減少了基因突變異質(zhì)性對(duì)治療效果的影響。盡管GEMSTONE-301相較于PACIFIC的IIIb期、IIIc期患者比例更高、鱗癌患者更多，但關(guān)鍵結(jié)果非常接近，同時(shí)也為序貫放化療后接受免疫鞏固治療能獲益提供了堅(jiān)實(shí)的臨床證據(jù)。

近年來(lái)，免疫治療在局部晚期NSCLC領(lǐng)域除了免疫鞏固治療的不斷探索，還有免疫同步放化療的研究。真實(shí)世界調(diào)查[22,23]顯示，接受cCRT的不可切除III期NSCLC患者中，22%-30%患者因出現(xiàn)進(jìn)展或不能耐受毒性而無(wú)法進(jìn)行免疫維持治療。開(kāi)放標(biāo)簽、非隨機(jī)、全球多中心的II期研究KEYNOTE-799[24]將免疫治療的時(shí)機(jī)提前，共納入216例初治不可切除IIIa期-IIIc期NSCLC患者，其中112例患者進(jìn)入隊(duì)列A（鱗癌和非鱗癌NSCLC），104例患者進(jìn)入隊(duì)列B（非鱗癌NSCLC），在同步放化療期間進(jìn)行2或3周期帕博利珠單抗治療，后續(xù)給予14個(gè)周期免疫治療。主要研究終點(diǎn)為客觀緩解率（objective response rate, ORR）和3級(jí)以上間質(zhì)性肺炎發(fā)生率。研究結(jié)果顯示這種模式有一定獲益，ORR約為70%，提示帕博利珠單抗同步cCRT對(duì)III期不可切NSCLC有良好的抗腫瘤療效，期待進(jìn)一步的III期臨床研究驗(yàn)證結(jié)果。

目前有不少針對(duì)III期NSCLC的免疫治療與放化療聯(lián)合的大型臨床研究正在開(kāi)展，如PACIFIC 2、PACIFIC 5、SKYSCRAPER-3、CheckMate 73L等，但研究設(shè)計(jì)均較為保守，希望有更具突破性的研究能顛覆當(dāng)前的治療模式，為患者帶來(lái)更顯著的生存獲益提升。

目前不可手術(shù)局部晚期NSCLC的多學(xué)科治療模式可總結(jié)如下：對(duì)于III期患者，同樣需要檢測(cè)EGFR基因突變和PD-L1蛋白表達(dá)兩個(gè)指標(biāo)，若為EGFR陽(yáng)性的患者，不主張選擇包含免疫治療的方案；若為PD-L1陽(yáng)性的患者，無(wú)論同步還是序貫放化療后，建議考慮采用免疫鞏固治療。

1.3 晚期NSCLC的研究進(jìn)展 抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate, ADC）是一種能夠?qū)⒓?xì)胞毒性藥物直接遞送至腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤治療方式，由三部分組成：細(xì)胞毒素（payload）、單克隆抗體（mAb）與連接子（Linker）[25]。主要機(jī)制為抗體結(jié)合靶抗原、內(nèi)化后連接子斷裂，釋放細(xì)胞毒素，最終達(dá)到腫瘤殺傷最大化以及全身毒性最小化的目的[26]。

目前ADC在肺癌治療領(lǐng)域的研發(fā)非?；馃?，尤其是應(yīng)用于HER2靶點(diǎn)。Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）是一種新出現(xiàn)、靶向HER2的ADC，由人源化抗HER2 IgG1單抗（曲妥珠單抗）與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑DXd通過(guò)可裂解的四肽連接子連接而成。DESTINY-Lung01是一項(xiàng)全球多中心的II期研究[27]，旨在評(píng)估DS-8201治療HER2過(guò)表達(dá)/突變的晚期NSCLC療效。研究入組了91例攜帶HER2突變的晚期非鱗肺癌患者（90例既往接受過(guò)抗腫瘤治療），接受DS-8201 6.4 mg/kg，每3周1次。主要研究終點(diǎn)是ICR評(píng)估的客觀緩解率（objective response rate, ORR）。研究結(jié)果顯示，DS-8021用于經(jīng)治HER2突變晚期NSCLC的ORR為55%，OS為17.8個(gè)月。與之對(duì)照的是，同樣報(bào)道于ESMO 2021的ZENITH20-4研究[28]，小分子TKI波奇替尼（Poziotinib）的一線ORR為43.8%，與ADC藥物的數(shù)據(jù)相比遜色不少。但是不是就意味著ADC就全面占優(yōu)呢？事實(shí)并非如此，我們需要注意到DS-8201的安全性問(wèn)題，3級(jí)以上的藥物相關(guān)不良事件占46%，5級(jí)致死性不良事件則達(dá)14.3%，均提示DS-8201的安全性需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

在ADC仍在探索的階段，被視為下一代ADC的免疫刺激偶聯(lián)藥物（immune stimulating antibody conjugate,ISAC）已經(jīng)出發(fā)[29]。BDC-1001由HER2靶向的曲妥珠單抗生物類(lèi)似物與TLR7/8激動(dòng)劑偶聯(lián)而來(lái)，通過(guò)曲妥珠單抗介導(dǎo)的機(jī)制直接殺死腫瘤細(xì)胞，激活的髓系A(chǔ)PC局部吞噬和清除HER2表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，以及T細(xì)胞對(duì)腫瘤相關(guān)抗原或新抗原的持久的免疫反應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤活性?？上R床結(jié)果令人失望，BDC-1001治療的40例可評(píng)估患者中，ORR僅為2.5%，疾病控制率（disease control rate, DCR）為32.5%[30]。更可惜的是這并非孤例，同期報(bào)道于ESMO-IO 2021的ISAC SBT6050的I期臨床數(shù)據(jù)顯示，其ORR僅為7%[31]?？梢?jiàn)，聯(lián)合細(xì)胞毒素的ADC是任重道遠(yuǎn)，而其他的聯(lián)合方案是困難重重。

晚期NSCLC值得關(guān)注的另一研究是ORIENT-31[32]。過(guò)往EGFR突變的NSCLC患者被認(rèn)為無(wú)法從免疫治療中獲益[33]，但在IMpower150亞組分析發(fā)現(xiàn)[34]，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療相較于貝伐珠單抗聯(lián)合化療可以改善EGFR突變?nèi)巳旱腛S，但樣本量較小且為亞組分析，需前瞻性大樣本臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。ORIENT-31是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲III期臨床研究，旨在評(píng)估信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療對(duì)EGFR-TKI治療失敗的非鱗狀NSCLC的療效與安全性。首次中期分析顯示，與單純化療組相比，信迪利單抗的四藥組合顯著延長(zhǎng)中位PFS（6.9 monvs4.3 mon;HR=0.464, 95%CI: 0.337-0.639;P＜0.000,1）。期待該研究報(bào)道更多成熟的數(shù)據(jù)，推動(dòng)臨床實(shí)踐的改變。

2 重要的陰性結(jié)果研究

往往我們大家以為陽(yáng)性結(jié)果的研究才會(huì)改變臨床決策，但其實(shí)部分陰性結(jié)果同樣能產(chǎn)生重要影響。

奧希替尼不宜與貝伐珠單抗一線聯(lián)合使用：WJOG 9717L是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽隨機(jī)II期試驗(yàn)[35]，該研究旨在比較奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)比奧希替尼單藥治療初治晚期EGFR突變非鱗NSCLC患者的臨床療效。結(jié)果顯示相比奧希替尼單藥治療，奧希替尼與貝伐珠單抗聯(lián)用后，未能改善mPFS（22.1 monvs20.2 mon; HR=0.862, 95%CI:0.531-1.397;P=0.213），且顯著增加不良反應(yīng)，尤其是高血壓（8.3%vs34.4%）、蛋白尿（6.7%vs54.1%）、鼻血（8.3%vs36.1%），提示奧希替尼不宜與貝伐珠單抗一線聯(lián)合使用。

納武利尤單抗不宜用于EGFR-TKI耐藥后治療：WJOG 8515L研究是一項(xiàng)多中心隨機(jī)II期研究[36]，其評(píng)估了納武利尤單抗對(duì)比卡鉑聯(lián)合培美曲塞用于EGFR-TKI治療失敗的EGFR陽(yáng)性NSCLC患者的療效。主要研究終點(diǎn)結(jié)果顯示，納武利尤單抗組的mPFS差于化療組（1.7 monvs5.6 mon;HR=1.92, 95%CI: 1.27-2.90;P=0.008），提示免疫單藥治療無(wú)法應(yīng)用于EGFR-TKI耐藥后的治療。

免疫聯(lián)合抗血管藥物一線治療應(yīng)慎重：III期研究LEAP-007采取隨機(jī)雙盲的臨床設(shè)計(jì)，入組既往未經(jīng)治療的PD-L1 TPS≥1%的無(wú)EGFR、ROS1或ALK突變的IV期NSCLC患者，旨在進(jìn)一步探索PD-L1陽(yáng)性晚期NSCLC患者一線接受帕博利珠單抗±侖伐替尼治療的臨床獲益[37]。結(jié)果表明，盡管PFS和ORR有改善，但該聯(lián)合模式未能為患者帶來(lái)OS的獲益。大相徑庭的是，信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼的Ib期研究結(jié)果顯示出良好信號(hào)，ORR達(dá)72.7%，mPFS達(dá)15個(gè)月[38]。而Sebastian教授等[39]則在同期評(píng)述中起了《Too Good to be True?》的題目表達(dá)疑慮。因此目前對(duì)于免疫聯(lián)合抗血管藥物應(yīng)用在一線治療NSCLC應(yīng)該慎重，需要更多的大型臨床證據(jù)來(lái)驗(yàn)證。

Canakinumab治療肺癌前景堪憂：Canakinumab是一種人源單克隆抗體，與人白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）具有高親和力和選擇性結(jié)合，并通過(guò)阻斷其與受體的相互作用來(lái)中和IL-1β的活性，從而抑制促腫瘤炎癥（protumor inflammation, PTI），增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，達(dá)到抗腫瘤目的。III期研究CANOPY-1[40]旨在評(píng)估Canakinumab聯(lián)合帕博利珠單抗和含鉑雙藥化療一線治療晚期NSCLC的療效，結(jié)果顯示未能達(dá)到OS和PFS共同研究終點(diǎn)。評(píng)估Canakinumab聯(lián)合多西他賽二、三線治療的III期CANOPY-2[41]也同樣失敗。這些結(jié)果無(wú)法驗(yàn)證PTI抗腫瘤的概念，應(yīng)評(píng)估這類(lèi)藥物的發(fā)展和應(yīng)用前景。

3 值得關(guān)注的研究

COAST研究（開(kāi)放標(biāo)簽隨機(jī)II期）在PACIFIC模式上繼續(xù)創(chuàng)新，以PACIFIC模式作為對(duì)照組，評(píng)估度伐利尤單抗聯(lián)合新藥Oleclumab或Monalizumab的療效[42]。正常情況下，放療會(huì)誘導(dǎo)CD73和HLA-E（NKG2A配體）的表達(dá)，從而抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)[43-46]。而Oleclumab可以抑制CD73以減少細(xì)胞外腺苷的產(chǎn)生，從而促進(jìn)抗腫瘤免疫力[47]。Monalizumab可以阻斷NKG2A以減少對(duì)自然殺傷（natural killer, NK）細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的抑制[48]。該研究設(shè)計(jì)從免疫循環(huán)的整體角度入手[49]，尋找合適的聯(lián)合治療模式，是非常好的創(chuàng)新思路。研究結(jié)果初步驗(yàn)證了理論假設(shè)，無(wú)論ORR還是mPFS都有顯著提升，期待下一次研究結(jié)果公布。

TACTI-002（開(kāi)放標(biāo)簽II期）顯示出良好的臨床信號(hào)，帕博利珠單抗聯(lián)合新藥Eftilagimod alpha（可溶性LAG-3蛋白）一線治療PD-L1表達(dá)未經(jīng)選擇的晚期NSCLC，mPFS達(dá)8.2個(gè)月，對(duì)于PD-L1 TPS≥50%的患者ORR為54%[50]。該方案已在黑色素瘤中取得成功[51]，期待肺癌領(lǐng)域的進(jìn)一步研究。

III期ATALANTE-1研究[52]展示了治療性腫瘤疫苗的臨床應(yīng)用價(jià)值，結(jié)果顯示在晚期HLA-A2+NSCLC患者中，OSE2101與化療相比具有良好的臨床獲益。對(duì)于免疫治療耐藥的患者，OS顯著提升，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降（11.1 monvs7.5 mon; HR=0.59, 95%CI: 0.38-0.91;P=0.017），提示疫苗正在走進(jìn)臨床實(shí)踐。

ROS1抑制劑Entrectinib治療ROS1融合陽(yáng)性NSCLC療效顯著，合并分析ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2三個(gè)I期/II期的結(jié)果[53]顯示，ORR達(dá)67.1%，其中顱內(nèi)控制率達(dá)79.2%，希望這令人振奮的療效能很快進(jìn)入臨床實(shí)踐。

DZD9008（選擇性、不可逆的EGFR-TKI）在既往接受過(guò)治療的EGFR外顯子20插入突變的NSCLC患者中顯示了良好的抗腫瘤療效，在200 mg/d和300 mg/d劑量下，ORR分別達(dá)到45.5%和41.9%[54]。EGFR外顯子20突變的異質(zhì)性很強(qiáng)，可細(xì)分為近端（near-loop）和遠(yuǎn)端（farloop）兩個(gè)亞組，其對(duì)EGFR-TKI的敏感性也不相同[55]。而DZD9008在近端的ORR為47.5%，在遠(yuǎn)端的ORR為36.4%。基于此，美國(guó)FDA授予DZD9008突破性療法認(rèn)定，用于治療攜帶EGFR外顯子20插入突變的NSCLC患者。后續(xù)的研究也值得繼續(xù)關(guān)注。

I期CHRYSALIS研究評(píng)估了雙特異性抗體Amivantamab單藥、Amivantamab+Lazertinib用于三代TKI耐藥的EGFR突變NSCLC的安全性和療效，結(jié)果顯示ORR為36%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（duration of overall response,DOR）為9.6個(gè)月[56,57]。I期CHRYSALIS-2研究[58]評(píng)估了Lazertinib單藥療法及與Amivantamab聯(lián)合用藥治療晚期NSCLC患者，在既往接受了2線-3線治療的29例患者中ORR為41%，既往接受了4線及以上治療的47例患者中ORR為21%。為三代EGFR-TKI耐藥進(jìn)展后的患者提供了新的治療希望，這種治療方案或能進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的生存獲益，期待有更多樣本量的臨床研究驗(yàn)證。

4 回顧與展望

回顧2021年值得關(guān)注的重要研究，首先，可以發(fā)現(xiàn)最顯著的是早期NSCLC的研究進(jìn)展，靶向輔助治療徹底改變了整個(gè)治療模式，并且是“精準(zhǔn)再精準(zhǔn)”，為個(gè)體化治療提供了全新視角；免疫輔助治療同樣亮眼，不僅能應(yīng)用于術(shù)后輔助治療，而且還能應(yīng)用于序貫放化療后的鞏固治療，對(duì)于可手術(shù)NSCLC，靶向或免疫的輔助治療將成為標(biāo)準(zhǔn)；其次，對(duì)于局部晚期NSCLC，序貫放化療后免疫治療已經(jīng)驗(yàn)證可減少疾病復(fù)發(fā)，為臨床和患者帶來(lái)更多治療選擇；再次，晚期NSCLC的研究進(jìn)展頗多，其中抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate, ADC）作為突破現(xiàn)有治療機(jī)制的藥物可能會(huì)成為新的治療手段；最后，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究繼續(xù)如火如荼，在治療驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC方面已經(jīng)初現(xiàn)曙光。我們共同期待未來(lái)能有更多更堅(jiān)實(shí)的臨床證據(jù)涌現(xiàn)，有更多更好的治療藥物用于臨床實(shí)踐，為NSCLC治療帶來(lái)更多變革，造?；颊?。

致謝 感謝默沙東（中國(guó)）投資有限公司醫(yī)學(xué)部鄭堯杰對(duì)本文提供的數(shù)據(jù)整理及文稿校對(duì)的支持。