楊雪 趙軍

1 引言

1.1 表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）外顯子20插入突變陽性非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）分子流行病學EGFR外顯子20插入突變占所有NSCLC腺癌突變的約2%，該突變頻率在中西方NSCLC人群中相當[1-6]。繼外顯子19缺失和外顯子21 L858R點突變（即兩種“經典”EGFR激活突變），EGFR外顯子20插入為第三種常見的EGFR突變類別，約占所有攜帶EGFR突變的NSCLC病例的5%-12%，該突變頻率在中國EGFR突變陽性NSCLC人群中的報告結果低于西方人群（4.8%-5.1%vs9%-12%）[1-4,6]。與野生型或其他EGFR突變相比，EGFR外顯子20插入突變更常見于女性、亞裔、非吸煙者、年長者以及NSCLC腺癌亞型，與EGFR常見突變臨床特征相似[7]。在國內外指南中，EGFR外顯子20插入突變已作為獨立的分子分型進行治療選擇[8,9]。

EGFR外顯子20插入突變以α-C-螺旋附近密碼子761與775之間框內插入和（或）復制為特征，進而導致EGFR通路構象性激活[10,11]。就插入位點與氨基酸序列而言，EGFR外顯子20插入突變異質性高，少部分位于α-C-螺旋的C末端（761-766），大多數（幾乎90%的病例）發(fā)生在α-C-螺旋后的Loop環(huán)結構區(qū)（圖1）[11]。而且，EGFR外顯子20 Loop環(huán)結構區(qū)內插入突變可進一步分為：Loop環(huán)近端（767-772）與Loop環(huán)遠端（773-775），占比分別為66%-72%、27%-28%[12]。前者代表性突變?yōu)镾768dupSVD、A767dupASV、D770insNPG以及D770delinsGY，后者包括H773insNPH、H773dupH、V774insAV以及V774insPR。根據幾項大樣本量（腫瘤或液體活檢樣本9142-24468例）分析[3,5,6]，最常報告的插入突變亞型為D770_N771＞ASVDN（A767_V769dupASV），突變頻率21%-28%（圖2）。

1.2EGFR外顯子20插入突變的異質性 目前已知EGFR外顯子20插入突變的NSCLC對既往已批準的EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）原發(fā)性耐藥（除A763_Y764insFQEA和A763_Y764insLQEA之外），而這種TKI耐藥機制是多因素的[8]。EGFR外顯子20插入突變誘導的剛性構象導致顯著的空間位阻形成以及藥物結合口袋變得小巧緊湊，進而阻止EGFR-TKI的有效結合[13]。不同于“經典”EGFR突變，EGFR外顯子20插入突變通常能夠在不高于ATP與野生型激酶親和力的情況下激活EGFR[10]，使得ATP競爭抑制劑失去了靶向突變體而非野生型EGFR的選擇性優(yōu)勢。這成為靶向EGFR外顯子20插入突變的主要挑戰(zhàn)。

除了插入亞型的多樣性，EGFR外顯子20插入突變對既往批準的EGFR-TKI的治療反應也存在異質性。α-C-螺旋內（氨基酸761-766）的一些EGFR外顯子20插入亞型對已獲批的EGFR-TKI敏感（如A763_Y764insFQEA）[10]，而Loop環(huán)區(qū)內插入突變則治療反應較差。此外，多項研究[14-16]表明，Loop環(huán)近端結構區(qū)內的插入突變類型的緩解率高于Loop環(huán)遠端插入類型，P值分別為0.002,5及0.027，但樣本量相對較小。這些數據進一步提示EGFR外顯子20不同結構域的插入類型對治療方案的敏感性也存在差異，這些特征為EGFR外顯子20插入突變NSCLC的臨床治療提供了思路。

1.3EGFR外顯子20插入突變檢測 除了了解EGFR外顯子20插入的分子流行病學特征及其不同亞型治療反應的異質性之外，基因檢測也是NSCLC治療管理的關鍵環(huán)節(jié)，確切識別特異性序列亞型尤為重要。最常用的檢測手段包括聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction, PCR）和下一代測序（next-generation sequencing, NGS）等[8]。然而，PCR易漏檢，需要相對較大的組織樣本，通常用于識別最常見的遺傳變異[17]，在EGFR外顯子20插入突變等分子異質性突變檢測方面能力不足[3,18,19]。NGS作為識別分子異質性序列改變的診斷工具，不但很快得出檢測結果，而且使用單個組織樣本即能夠同時進行數千種基因檢測，目前已檢出NSCLCEGFR外顯子20插入突變40種-102種亞型，敏感性更高，可靠性更強，因而更具價值[17,19]。研究[19]顯示，NGS識別的EGFR外顯子20插入突變中有48.6%是PCR無法識別的。在美國，2011年-2019年臨床上EGFR外顯子20插入突變測序技術分析顯示，在EGFR外顯子20插入突變陽性的NSCLC中，采用PCR檢測的比例從67%降至16%，NGS檢測比例從0%升至64%[20]。上述檢測手段的轉變提高了NSCLC中EGFR外顯子20插入突變人群的檢出率，從而使得精準治療成為可能。中國NSCLC患者數量龐大，更需要全面而準確的腫瘤基因診斷手段?！抖鷾y序技術在NSCLC中的臨床應用中國專家共識（2020版）》建議，應優(yōu)先使用國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）批準的傳統或NGS檢測產品，在NMPA批準的檢測產品無法滿足臨床需求的情況下，可以考慮使用美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準的NGS檢測產品[21]。盡管作為首選的推薦檢測手段，臨床實踐上NGS在中國EGFR外顯子20插入突變陽性的NSCLC患者中的應用情況仍不清楚。

2 化療、免疫腫瘤治療及傳統EGFR-TKI在EGFR外顯子20插入突變NSCLC中的研究與探索

在Amivantamab（JNJ-6372）與Mobocertinib（TAK-788）獲得FDA批準之前，攜帶EGFR外顯子20插入突變的NSCLC患者最常用的治療方案為含鉑化療等方案，其次為傳統EGFR-TKI和免疫腫瘤治療。一直以來，上述治療手段因敏感性低、療效差等，無法滿足這類人群的臨床需求。

2.1 化療和免疫腫瘤治療 據美國癌癥電子病歷Flatiron Health數據庫截至2020年2月記錄[22]，化療及化療聯合方案是EGFR外顯子20插入突變陽性NSCLC最常用的一線治療，約占全部治療手段的60%，獲得的總緩解率（overall response rate, ORR）接近20%（n=57），中位無疾病進展生存期（progression-free survival, PFS）為4.5個月-5.7個月。免疫腫瘤治療作為單藥一線方案時，確認的ORR僅為9.1%，PFS為3.1個月（n=11）；作為鉑類經治后≥二線治療時，ORR為5.0%，PFS為2.2個月（n=20）。傳統EGFR-TKI作為單藥一線方案時，ORR僅為2.7%，PFS為3.3個月（n=37）；作為鉑類經治后≥二線治療時，ORR為10.0%，PFS為3.4個月（n=10）[22]。

2.2 傳統EGFR-TKI 根據Flatiron Health數據庫2011年1月-2020年5月記錄[23]，與攜帶“經典”EGFR突變相比，傳統EGFR-TKI在EGFR外顯子20插入突變人群中的療效不理想。新確診EGFR外顯子20插入突變陽性的轉移性NSCLC患者真實世界中位總生存期（overall survival, OS）為16.2個月，低于EGFR外顯子19缺失/L858R突變的25.5個月[23]。一代/二代EGFR-TKI厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼一線治療EGFR外顯子20插入突變陽性晚期NSCLC的小樣本研究[24]顯示，中位PFS＜3個月。ECOG-ACRIN 5162研究評估了三代EGFR-TKI奧希替尼160 mg在EGFR外顯子20插入突變陽性晚期NSCLC中作為≥二線治療的結果。ORR為25%[5/20，包含1例完全緩解（complete response, CR）]，疾病控制率（disease control rate, DCR）85%（17/20），中位PFS為9.7個月[25]（表1）。該結果在隨后的POSITION20研究[26]中得到證實。奧希替尼160 mg獲得的ORR為28%（7/25），中位PFS為6.8個月，中位OS為15.2個月。然而，韓國（n=15）和日本（n=12）的小規(guī)模單臂研究[27,28]均顯示，標準劑量奧希替尼80 mg未能為EGFR外顯子20插入突變陽性NSCLC患者帶來臨床緩解（ORR為0）。應在更大規(guī)模人群中深入探索。

此外，體內外研究[29]證實阿法替尼或奧希替尼聯合西妥昔單抗對EGFR外顯子20插入突變的有效性高于任一單藥。少數病例報告顯示阿法替尼[30]或奧希替尼[31]聯合西妥昔單抗后線或二線治療有一定療效，但需要進一步臨床研究證實EGFR-TKI+EGFR單抗的有效性。

3 EGFR外顯子20插入突變陽性NSCLC治療新策略

如前文所述，EGFR外顯子20插入突變陽性NSCLC患者治療面臨著相當大的挑戰(zhàn)，長期以來，化療、EGFRTKI、免疫腫瘤治療等方案獲益有限，患者生存結局差，亟需全新的靶向藥物來填補該類人群未被滿足的臨床需求。

靶向藥物Amivantamab和Mobocertinib先后于2020年3月與4月被美國FDA授予突破性治療藥物資格，用于既往接受含鉑化療時或之后疾病進展的EGFR外顯子20插入突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。2021年5月與9月，Amivantamab和Mobocertinib先后通過美國FDA優(yōu)先審評程序，獲得該適應證加速批準，成為針對EGFR外顯子20插入突變NSCLC的靶向藥物。同時，上述兩種藥物均于2020年被NMPA納入了“突破性治療藥物”程序。Mobocertinib已正式獲得NMPA藥品審評中心受理，并獲準納入“優(yōu)先審評”審批程序，將有望成為國內首個獲批上市的針對EGFR外顯子20插入突變陽性患者治療的口服靶向藥物。目前已有成熟的有效性與安全性數據的臨床研究匯總于表1。

表1 針對EGFR外顯子20插入突變陽性NSCLC的藥物臨床數據匯總[14,15,25-28,40,41,44,47,50]Tab 1 Summary of clinical data of treatment for EGFR exon 20 insertion mutation positive NSCLC[14,15,25-28,40,41,44,47,50]

3.1 EGFR-TKI

3.1.1 Mobocertinib Mobocertinib是首個專門設計的選擇性靶向EGFR外顯子20插入突變的口服TKI，通過靶向α-C-螺旋附近的蛋白來獲得選擇性，通過在嘧啶環(huán)上的取代來發(fā)揮抗腫瘤活性，而奧希替尼不能利用該結合位點。Mobocertinib在嘧啶環(huán)上引入了異丙酯，能夠與該空置口袋的守門殘基相互作用。這種結構設計使得Mobocertinib對外顯子20突變的親和力強于奧希替尼，并且對外顯子20激活突變的選擇性和抑制力高于野生型EGFR[32]。

Mobocertinib的獲批依據基于一項I期/II期臨床研究（NCT02716116）（圖3）。將既往接受過含鉑化療的114例患者[即鉑類經治人群（platinum-pretreated patient,PPP），包括劑量遞增研究（n=6）、擴展隊列（n=22）以及EXCLAIM延展隊列（n=86）]進行合并分析，PPP人群的治療方案為Mobocertinib 160 mg，每日1次（其中35%的患者基線伴腦轉移，59%的患者既往接受過≥二線治療，43%的患者既往接受過免疫治療）[15]。主要研究終點顯示，獨立審查委員會（Independent Review Committee, IRC）評估確認的ORR為28%（32/114），研究者（investigator, INV）評估確認的ORR為35%（40/114）；IRC評估的中位緩解持續(xù)時間（duration of response, DOR）為17.5個月，INV評估的DOR為11.2個月；INV與IRC評估確認的DCR[≥部分緩解（partial response, PR）+疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）≥ 6周）]均為78%（89/114）；IRC評估確認的中位PFS為7.3個月，中位OS為24.0個月[15]。

95例檢出確切插入序列的患者中，發(fā)現＞30種獨立的EGFR外顯子20插入突變類型，無論突變亞型頻率還是距離C-螺旋區(qū)的位置如何，所有EGFR外顯子20插入突變亞型均觀察到緩解[ORR：ASV/SVD/NPH亞組31.9%（15/47）vs其他25.0%（12/48）；Loop環(huán)近端（767-772）28.6%（20/70）vsLoop環(huán)遠端（773-775）25.0%（6/24）]（圖4）[15]。對于既往EGFR-TKI治療時獲得客觀緩解或疾病穩(wěn)定≥6個月后疾病進展的難治性EGFR外顯子20插入突變人群（隊列5；n=20），ORR為40%（基于IRC評估；8/20）或20%（基于INV評估；4/20），DCR為90%（基于IRC或INV評估），中位PFS為7.3個月（基于IRC評估），中位OS尚未達到[33]。對于EXCLAIM隊列，治療2個月后NSCLC核心癥狀改善，患者報告的整體健康相關生活質量在Mobocertinib治療期間保持穩(wěn)定[34]。

Mobocertinib安全性與已知的EGFR-TKI毒性反應特征一致，以胃腸道與皮膚黏膜不良事件（adverse event,AE）為特征。幾乎全部患者出現治療相關的任何AE，前三位分別為腹瀉（91%）、皮疹（45%）、甲溝炎（38%）。治療相關的任何≥3級AE發(fā)生率為47%，導致減量或停藥的AE發(fā)生率分別為25%、17%。導致停藥的最常見AE包括腹瀉（4%）、惡心（4%）、嘔吐（2%）、食欲減退（2%）以及口腔炎（2%）[15]。因AE而減量的患者ORR（21%,n=29）低于未曾因AE而減量的患者（31%,n=85），中位DOR（5.7個月vs17.5個月）、中位PFS均更短（5.9個月vs7.3個月）。這凸顯了Mobocertinib治療過程中早期識別和積極管理胃腸道與皮膚相關毒性反應的重要性[35,36]。

Mobocertinib一線研究探索正在積極進行中。EXCLAIM-2（NCT04129502）隨機化、開放性、國際多中心、III期臨床研究將比較Mobocertinib與含鉑化療（培美曲塞+順鉑或卡鉑繼以培美曲塞維持）一線治療局部晚期或轉移性EGFR外顯子20陽性NSCLC的有效性及安全性。研究采取頭對頭設計，允許化療組在疾病進展后交叉換組接受Mobocertinib。主要終點為IRC評估的PFS，關鍵次要終點為IRC評估的ORR以及OS。目前正在北美、歐洲以及亞太地區(qū)招募患者，目標樣本量為318例[37]。

3.1.2 DZD9008（Sunvozertinib） DZD9008為針對EGFR/人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2,HER2）外顯子20插入突變設計的選擇性、不可逆EGFR-TKI。I期/II期臨床研究（WU KONG 1和WU KONG 2）（NCT03974022和CTR20192097）匯總分析中，對于59例EGFR外顯子20插入突變陽性患者，DZD9008 50 mg-400 mg均耐受性良好。劑量限制性毒性反應為腹瀉與心律不齊。整體AE可管理，最常見的治療中出現的AE為腹瀉（3級，5.2%）和皮疹（3級，1%）[14]。56例患者有效性可評估，既往治療線數中位值為2（1-10），基線期42.9%的患者伴腦轉移。PR見于≥100 mg劑量水平所有隊列。所有劑量組的ORR為39.3%（22/56）[14]。DZD9008推薦II期劑量為300 mg每日1次，該隊列ORR為48.4%（15/31），DCR為90.3%（28/31）；抗腫瘤活性見于不同突變亞型[38]。2020年12月，DZD9008被NMPA納入“突破性”藥物名單，擬用于治療既往至少接受過一次全身化療的攜帶EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉移性NSCLC。

3.1.3 波奇替尼 波奇替尼為新型第二代EGFR抑制劑，比第一代EGFR-TKI分子更小，結構上更靈活，可繞過外顯子20插入突變誘導的空間位阻，強力抑制EGFR和HER2外顯子20突變[13]。

II期研究（NCT03066206）顯示，40例療效可評估的EGFR外顯子20插入突變陽性NSCLC接受波奇替尼（16 mg，每日1次），其中65.1%的患者既往接受過針對轉移性疾病的≥二線治療。60%的患者出現≥3級AE，最常見的為皮疹（27.5%）和腹瀉（12.5%）。45%的患者需要減量至12 mg，17.5%需減量至8 mg。8周時，ORR為58%（23/40），DCR為90%。中位PFS為5.6個月[39]。

然而，此后的多隊列、多中心、I I期研究ZENITH20[40]中，隊列1與3子研究均未達主要終點。ZENITH20-1入組115例EGFR外顯子20插入突變陽性NSCLC，既往治療中位線數為2。波奇替尼（16 mg，每日1次）獲得的ORR為14.8%（17/115），DCR為68.7%，DOR為7.4個月，中位PFS為4.2個月。88例可評估患者中經過確認的ORR為19.3%（17/88），未經過確認的ORR為25%（22/88）。最常見的≥3級AE為皮疹（28%）、腹瀉（26%）。ZENITH20-3入組79例EGFR外顯子20插入突變陽性NSCLC初治患者，波奇替尼一線治療（16 mg，每日1次）獲得的ORR為27.8%（22/79），但95%置信區(qū)間下限（18.4%）低于預先設定的20%。91%的患者出現腫瘤縮小。中位PFS為7.2個月。≥3級皮疹發(fā)生率33%，腹瀉為23%[41]。ZENITH20研究[41,42]開放了隊列5（n=40）以評估波奇替尼低劑量（16 mgvs12 mgvs10 mg）和新方案（每日2次取代每日1次）對經治或初治EGFR或HER2外顯子20插入突變陽性NSCLC的耐受性，初步結果提示每日2次方案使皮疹、腹瀉、口腔炎等AE發(fā)生率減少（n=122）。

ZENITH20-2研究[43]中波奇替尼二線治療HER2外顯子20插入突變NSCLC達到了有效性終點。目前已就該適應證獲得FDA快速審批資格。而對于EGFR外顯子20插入突變NSCLC，波奇替尼對初治患者有一定臨床活性，每日2次減量方案可改善安全性，避免因耐受問題而帶來的對完成用藥周期的干預，需結合未來有效性數據來明確該方案的臨床價值。

3.1.4 CLN-081（TAS6417） CLN-081是一種新型抗EGFRTKI，對外顯子20插入突變具有相對于野生型EGFR的高選擇性。I期/IIa期研究（NCT04036682）在劑量遞增階段探索了CLN-081劑量水平30 mg、45 mg、65 mg、100 mg以及150 mg，每日2次。有效性擴展隊列包括30 mg、65 mg、100 mg劑量組。在達到研究方案設定的安全性與有效性標準后，在100 mg劑量組啟動IIa期擴增研究[44]。主要終點為全部隊列治療中出現的AE發(fā)生率和嚴重程度、劑量限制性毒性反應發(fā)生率和嚴重程度、實驗室結果異常發(fā)生率、生命指征異常發(fā)生率以及IIa期劑量擴增隊列中的ORR[44]。

截至中期數據分析時，入組45例EGFR外顯子20插入突變NSCLC，既往均接受過≥一線含鉑系統性化療，73%的患者既往治療線數≥2。45例安全性可評估患者中，最常見的藥物相關AE為皮疹（76%）、腹瀉（22%）、甲溝炎（22%）。44%的患者發(fā)生3級AE且伴肝損傷。CLN-081在42例療效可評估患者中的總體ORR為50%（21/42），DCR為64%[44]。

3.2 雙特異性抗體 Amivantamab為全人源EGFR-間質表皮轉化因子（mesenchymal-epithelial transition, MET）雙特異性抗體，與EGFR和MET的細胞外結構域相結合，具有多重抗癌機制。Amivantamab通過阻斷配體誘導的激活以及誘導受體降解而抑制EGFR和MET信號通路，還引導免疫效應細胞靶向攜帶激活和耐藥EGFR/MET突變與擴增的腫瘤[45]。由于EGFR與MET通路之間存在信號干擾，MET通路激活為EGFR-TKI耐藥的重要的替代或旁路機制，對EGFR與MET的雙重抑制使得Amivantamab能夠在活性位點繞過對TKI的原發(fā)性與繼發(fā)性耐藥[45,46]。

Amivantamab的獲批基于多中心、開放性、多隊列、I期CHRYSALIS研究（NCT02609776）隊列4的結果（圖5）。中位隨訪9.7個月時，共81例攜帶EGFR外顯子20插入突變的晚期NSCLC成人患者納入有效性分析。這些患者既往均在接受含鉑化療期間或之后疾病進展，40%為亞裔，22%基線期伴腦轉移。既往治療中位線數為2（1-7），25%的患者既往接受過EGFR-TKI治療，46%接受過免疫治療[47]。主要觀察指標報告顯示，對于有效性人群（n=81），基于盲法獨立中心審查（blinded independent central review, BICR）評估的ORR為40%（32/81），CR為4%，PR為36%；INV評估的ORR為36%（29/81）。基于BICR評估的DOR為11.1個月，63%的患者DOR≥6個月?；贐ICR的臨床獲益率（≥PR+SD≥11周）為74%，基于INV的臨床獲益率（≥PR+SD ≥11周）為73%[47]。

基于BICR評估的抗腫瘤活性見于全部預先設定以及事后分析亞組，包括基線期是否伴腦轉移[ORR: 39%(7/18)vs40% (25/63)]，既往是否接受過免疫治療[ORR:46% (17/37)vs34% (15/44)]、既往是否接受過EGFR-TKI[ORR: 50% (10/20)vs36% (22/61)][47]。全部81例患者均進行了ctDNA或腫瘤樣本中心實驗室檢測，其中63例ctDNA可檢出，共發(fā)現25種外顯子20插入突變亞型。無論插入發(fā)生在α-C-螺旋區(qū)[ORR為100%（1/1）]、Loop環(huán)近端[ORR為41%（22/54）]或Loop環(huán)遠端結構區(qū)[ORR為25%（2/8）]，均觀察到不同程度的緩解（圖6）[47]。

安全性數據集共納入114例患者。安全性特征與EGFR和MET通路抑制劑一致。幾乎全部患者出現治療相關的任何AE，前三位分別為皮疹（86%）、輸液反應（infusion-related reaction, IRR）（66%）、甲溝炎（45%）?！?級治療相關的任何AE發(fā)生率為16%，導致減量的AE發(fā)生率為13%，導致中斷治療的AE發(fā)生率為21%，導致停藥的AE發(fā)生率為4%。94%的輸液反應出現在首次輸注，而后續(xù)治療很少發(fā)生IRR。此外，MET相關AE包括低白蛋白血癥（27%，其中3級為3%）和外周水腫（18%，其中3級為0%）[47]。對于輸液反應，首次出現指征時需暫停輸注。1級-2級情況下，可調整劑量，并在下一次輸注前給予皮質類固醇預處理。當出現3級-4級反應時，根據嚴重程度減緩輸注速度或永久性停藥[45]。

多項Amivantamab研究正在積極開展中。全球多中心、隨機、開放性、III期研究PAPILLON（NCT04538664）將評估Amivantamab聯合卡鉑與培美曲塞vs卡鉑與培美曲塞一線治療EGFR外顯子20插入突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC的安全性和有效性[48]。該研究允許交叉給藥，有助于為單藥Amivantamab能否最終取代化療的一線地位提供線索。CHRYSALIS-2（NCT04077463）將探索Amivantamab聯合Lazertinib用于攜帶EGFR突變的經治NSCLC，其中包括外顯子20插入突變隊列。該研究設計的理論基礎建立在CHRYSALIS劑量擴增組數據之上，這一聯合方案在奧希替尼治療復發(fā)后的患者中顯示了有效性[49]。

3.3 熱休克蛋白90（heat shock protein, Hsp90）抑制劑Hsp90抑制劑Luminespib（NVP-AUY922）抑制外顯子20插入突變共選擇的Hsp90伴侶系統，以防止泛素介導的蛋白降解。

Luminespib在EGFR外顯子20插入突變陽性IV期NSCLC中的II期研究（NCT01854034）中，入組的患者既往治療線數中位值為1（1-5）。5例患者達到PR，ORR為17%（5/29）；中位PFS為3.3個月，中位OS為12.8個月（n=27）。最常見的藥物相關AE為腹瀉（任何等級83%，無3級）、眼毒性反應（任何等級76%，3級3%）。所有3級AE均為可逆的。59%的患者因藥物相關AE需中斷或推遲給藥[50]。

3.4 其他藥物 其他處于研發(fā)早期階段的藥物包括：①Tarloxotinib：為缺氧激活前體藥物，能夠在病理生理缺氧情況下釋放Tarloxotinib-E，后者可能對大多數EGFR外顯子20插入突變陽性NSCLC有療效，包括奧希替尼前線治療失敗的患者。耐藥機制受到基線期EGFR外顯子突變亞型的影響，T790M或C797S可導致對Tarloxotinib-E耐藥[51]；②JS 111（AP-L1898）：為EGFR-TKI，I期/II期研究（NCT04993391）將評估JS 111在攜帶EGFR外顯子20插入突變或其他罕見EGFR突變且不適合根治性化放療的局部晚期或轉移性NSCLC中的安全性、耐受性、藥物代謝動力學特征以及有效性；③BDTX-189：為EGFR與HER2抑制劑，MasterKey-01臨床前模型預測人體內活性劑量為400 mg-800 mg，每日1次。該研究仍在進行中，包括改良劑量方案和確定推薦的II期劑量等[52]；④吡咯替尼：為泛HER-TKI，II期研究（NCT04063462）將評估吡咯替尼在攜帶EGFR或HER2外顯子20插入突變且既往接受過≥一線治療的局部晚期或轉移性NSCLC中的緩解率等；⑤JMT101：為全人源單抗。Ib期研究（NCT04448379）將評估JMT101聯合阿法替尼或奧希替尼在攜帶EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉移性NSCLC且既往一線治療失敗或初治患者中的有效性和安全性；⑥Alflutinib（AST2818/Furmonertinib）：為第三代EGFR-TKI。Ib期研究FAVOUR（NCT04858958）將評估不同劑量Furmonertinib在EGFR外顯子20插入突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC中的初步有效性和安全性，初步結果顯示出良好的抗腫瘤活性和耐受性[53]；⑦BLU-451：為共價小分子EGFR外顯子20插入突變抑制劑，能夠滲透中樞神經系統，將在攜帶EGFR外顯子20插入突變腫瘤的II期研究（NCT05241873）中進行評估（表2）。

表2 針對EGFR外顯子20插入突變陽性NSCLC的藥物研發(fā)進展[51-53]Tab 2 Research and development of drugs for EGFR exon 20 insertion mutation positive NSCLC[51-53]

4 當前指南推薦

美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）與美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）總體意見原則上一致，對于EGFR外顯子20插入突變陽性的晚期或轉移性NSCLC，推薦起始治療參考無驅動基因的NSCLC系統性治療策略，即含鉑兩聯化療±貝伐珠單抗，后續(xù)治療為Mobocertinib或Amivantamab。鑒于Amivantamab和Mobocertinib尚未在中國上市，2021年中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）推薦一線參考無驅動基因的NSCLC一線治療；進展后，推薦參考無驅動基因的NSCLC的后線治療（Amivantamab于2021年5月經FDA獲批，作為3類推薦），此外，指南注釋中也列出了Mobocertinib（2021年9月在FDA獲批，2021版CSCO指南更新僅納入2021年6月前在FDA獲批的藥物）的I期/II期研究結果[8,9,54]。

此外，NCCN指南推薦起始、維持以及后續(xù)治療均可包含免疫治療，而ASCO指南認為一線治療不應單用免疫治療，而免疫治療聯合化療和/或貝伐珠單抗帶來的額外獲益仍不明確[8,65]。

歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology, ESMO）未針對EGFR外顯子20插入突變的NSCLC進行用藥推薦[55]。

5 展望和結論

EGFR外顯子20插入突變NSCLC異質性高、預后差、對傳統治療不敏感，未滿足的臨床需求很高。近年來，EGFR外顯子20插入突變陽性NSCLC靶向治療出現了里程碑式的進步，Amivantamab為首個針對這種突變的EGFR/MET雙特異性抗體，Mobocertinib為首個特異性設計的新型EGFR-TKI，二者先后獲得美國FDA批準以及NCCN指南推薦。兩種藥物均在樣本量相對較大（Mobocertinib研究N=114，Amivantamab研究N=81）的EGFR外顯子20插入突變陽性NSCLC中證實帶來臨床意義上的持續(xù)緩解，抗腫瘤活性見于全部亞組與不同插入部位的突變亞型。Mobocertinib與Amivantamab在藥物機制與給藥途徑方面均不同，這為患者創(chuàng)造了更多可能的治療選擇。

針對EGFR外顯子20插入突變陽性NSCLC的其他藥物也有望為患者創(chuàng)造更多的治療機會，但當前研究樣本量都比較小，對結果的解讀需要謹慎。需要指出的是，波奇替尼先前研究結果令人鼓舞，但之后研究數據不佳，推測可能歸于該藥AE發(fā)生率較高，因而影響了治療依從性，該藥減量方案的有效性結果值得期待。

對于EGFR外顯子20插入突變陽性NSCLC，當前臨床實踐或臨床研究背景下的治療手段仍有相當大的進步空間。EGFR外顯子20插入尚未納入常規(guī)篩查范圍，這可能

導致診斷不確切與病例漏報，進而難以達到針對驅動基因陽性的精準治療。臨床醫(yī)生應在完善的實驗室條件下為新確診NSCLC患者進行生物標志物檢測，在可及范圍內為患者制定最可能獲益的治療策略，包括參與臨床研究。

聲明：本文由武田公司提供部分寫作支持。作者聲明無利益沖突。