張寧，彭琨

1.山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，山西 太原 030001；2.太原鋼鐵（集團(tuán)）有限公司總醫(yī)院核磁共振室，山西 太原 030008；*通信作者 彭琨 pengkun_962010@163.com

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）的主要特征是睡眠期間上呼吸道部分或全部堵塞反復(fù)發(fā)作、反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫?；虻屯猓瑢?dǎo)致間歇性低氧血癥、夜間睡眠碎片化、白天嗜睡等[1]。OSAHS的患病率呈升高趨勢，全球30～69歲成年人中約9.36億人患有OSAHS，中國的患病率最高，其次是美國、巴西和印度[2]。受肥胖及人口老齡化的影響，OSAHS很可能在未來幾年成為一個(gè)日益嚴(yán)重的全球性問題。OSAHS除引起心血管疾病和代謝并發(fā)癥外，還表現(xiàn)為腦部改變，引起認(rèn)知功能障礙，導(dǎo)致工作效率和生活質(zhì)量下降[3]。OSAHS引起神經(jīng)認(rèn)知障礙的病理生理機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為間歇性低氧血癥和睡眠碎片化是其主要機(jī)制，介導(dǎo)低灌注、內(nèi)皮功能障礙、神經(jīng)炎癥等病理過程，導(dǎo)致腦白質(zhì)完整性受損和灰質(zhì)丟失等，從而引起神經(jīng)認(rèn)知缺陷的發(fā)展或加重[4]。

MRI是研究OSAHS大腦結(jié)構(gòu)和功能變化的有力工具，還可以提供治療干預(yù)后的反饋。以往主要通過基于體素的形態(tài)學(xué)測量或皮質(zhì)厚度分析研究OSAHS患者大腦結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)變化[5]。磁共振擴(kuò)散成像（diffusion magnetic resonance imaging，dMRI）的出現(xiàn)為探討OSAHS患者的認(rèn)知功能提供了新的研究角度。微結(jié)構(gòu)環(huán)境的任何破壞均可能導(dǎo)致水?dāng)U散的變化，用dMRI可以檢測并以此表征腦組織結(jié)構(gòu)的病理改變，而傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)MRI則不能實(shí)現(xiàn)。目前已經(jīng)有許多可用的數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)模型改善dMRI結(jié)果，借助各種dMRI可以更好地觀察OSAHS患者大腦早期微結(jié)構(gòu)的變化，提供與組織微結(jié)構(gòu)變化相關(guān)的擴(kuò)散參數(shù)，從影像學(xué)角度闡述OSAHS患者神經(jīng)認(rèn)知改變的病理生理機(jī)制。

1 dMRI在OSAHS患者認(rèn)知功能損害中的研究

1.1 擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI） DWI采用單指數(shù)模型，假設(shè)水分子運(yùn)動(dòng)環(huán)境為均勻介質(zhì)，通過表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）對水分子的隨機(jī)熱運(yùn)動(dòng)進(jìn)行定量評估，間接反映組織微結(jié)構(gòu)的變化。ADC值升高提示組織含水量增加，水分子擴(kuò)散速度加快；反之，水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)受限。

Akkoyunlu等[6]應(yīng)用DWI研究OSAHS患者繼發(fā)于缺氧狀態(tài)下的腦改變，顯示與認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)功能、學(xué)習(xí)等相關(guān)的14個(gè)特定腦區(qū)的ADC值明顯升高，最低血氧飽和度（lowest oxygen saturation，LSaO2）與海馬和杏仁核ADC值呈負(fù)相關(guān)，表明可能是缺氧導(dǎo)致大腦特定區(qū)域發(fā)生血管源性水腫。Nakamura等[7]研究發(fā)現(xiàn)，LSaO2值與雙側(cè)額中回、扣帶回、小腦前部等的ADC值呈正相關(guān)，與Akkoyunlu等[6]的研究不一致，可能是腦區(qū)不同或選擇對象的疾病嚴(yán)重程度的差異所致。Algin等[8]研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者與對照組大腦特定區(qū)域之間的DWI測量結(jié)果無差異，推測DWI不能有效評價(jià)初診OSAHS患者的腦結(jié)構(gòu)改變，可能是因?yàn)樾略\斷的OSAHS患者間歇性缺氧未導(dǎo)致明顯水腫，ADC值在中重度OSAHS中才會(huì)產(chǎn)生顯著改變。Kacar等[9]研究發(fā)現(xiàn)，重度OSAHS患者丘腦ADC值升高，與呼吸暫停低通氣指數(shù)呈正相關(guān)，由此得出丘腦神經(jīng)元損傷程度隨病情加重而加重，表明ADC值測量有助于評估疾病嚴(yán)重程度和規(guī)劃治療方案。

1.2 體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)（intra-voxel incoherent motion，IVIM）成像 IVIM采用雙指數(shù)模型，較單指數(shù)模型可以更準(zhǔn)確地反映組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散情況，因?yàn)閱沃笖?shù)模型僅關(guān)注水分子擴(kuò)散情況，未考慮體素內(nèi)微循環(huán)灌注對擴(kuò)散測量的影響。IVIM實(shí)現(xiàn)了體素內(nèi)水分子擴(kuò)散和微循環(huán)灌注的分離，可以得到擴(kuò)散參數(shù)D及灌注參數(shù)D*、f。D值反映組織中真實(shí)水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)；D*取決于毛細(xì)血管的血流速度，反映毛細(xì)血管網(wǎng)的微循環(huán)灌注對圖像信號衰減的影響；f為灌注分?jǐn)?shù)，是體素內(nèi)毛細(xì)血管容積與體素容積的比值[10]。

IVIM能夠提供擴(kuò)散和灌注兩個(gè)方面的信息，且無需注射對比劑，已廣泛應(yīng)用于各種疾病中。OSAHS患者的腦血流灌注會(huì)發(fā)生慢性改變，出現(xiàn)腦部微循環(huán)異常，可能會(huì)造成缺血性損傷，導(dǎo)致腦微結(jié)構(gòu)改變。然而，目前IVIM在OSAHS中的應(yīng)用不多，Thiel等[11]首次報(bào)道IVIM的OSAHS研究，提供了血壓正常OSAHS患者的腦IVIM值，但該研究主要探討了堅(jiān)持治療的高血壓組和血壓正常的OSAHS組之間的IVIM差異，未與非OSAHS的健康對照組進(jìn)行比較，未來可以在此基礎(chǔ)上研究OSAHS患者與健康對照組間IVIM指數(shù)的差異，從而評估OSAHS患者的腦微血管結(jié)構(gòu)和功能改變。

1.3 擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）DTI是假設(shè)水分子擴(kuò)散近似于高斯分布，通過施加6個(gè)以上方向的擴(kuò)散敏感梯度場，量化水分子在不同方向上的擴(kuò)散情況和各向異性程度，從而反映白質(zhì)纖維完整性、纖維束走行、連接情況等。DTI多用以下參數(shù)反映白質(zhì)纖維微結(jié)構(gòu)改變：平均擴(kuò)散率（mean diffusivity，MD）、各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）、軸向擴(kuò)散系數(shù)（axial diffusivity，AD）、徑向擴(kuò)散系數(shù)（radial diffusivity，RD）。FA反映腦組織中水分子運(yùn)動(dòng)的方向性，衡量腦組織微結(jié)構(gòu)的完整性；MD測量水分子總體的平均擴(kuò)散速度，與腦束方向無關(guān)；RD和AD分別反映髓鞘和軸突的改變[12]。

與其他dMRI相比，DTI在OSAHS腦改變研究中的應(yīng)用較多。以往對DTI參數(shù)值圖的分析多采用基于感興趣區(qū)（ROI）的方法和基于全腦體素的分析（voxel-based analysis，VBA）方法，記錄了多個(gè)腦區(qū)的白質(zhì)完整性改變，如髓鞘和軸突的改變，表現(xiàn)為MRI擴(kuò)散系數(shù)的變化。

然而，以上兩種方法均存在相應(yīng)的問題，ROI方法容易出現(xiàn)主觀誤差，VBA方法存在配準(zhǔn)誤差等。為了提高操作的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性，研究者們將一些新的DTI后處理方法運(yùn)用于OSAHS研究中。秦芳等[13]采用基于纖維束的空間統(tǒng)計(jì)方法（tract-based spatial statistics，TBSS）發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者大部分腦區(qū)改變以FA值減小、MD及RD值增加為主，較少發(fā)生AD值減小，推測OSAHS患者腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)較少發(fā)生軸突損傷，主要以纖維完整性破壞及脫髓鞘改變?yōu)橹?。魏志鵬等[14]通過TBSS方法發(fā)現(xiàn)中青年重度OSAHS患者存在多個(gè)與認(rèn)知相關(guān)的大腦白質(zhì)區(qū)損傷，部分損傷白質(zhì)腦區(qū)與認(rèn)知及多導(dǎo)睡眠監(jiān)測有關(guān)。Zhang等[15]采用確定性纖維追蹤技術(shù)進(jìn)行胼胝體的重建和分區(qū)，發(fā)現(xiàn)胼胝體前部（1區(qū)和2區(qū)）FA減小、MD和RD增加，證實(shí)OSAHS患者的前瞻記憶和持續(xù)注意力較差可能與胼胝體前部的微結(jié)構(gòu)完整性破壞有關(guān)。Koo等[16]通過纖維束特異性統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)右側(cè)鉤束FA值明顯減小，與OSAHS患者的注意力、工作記憶和視覺空間記憶等認(rèn)知能力降低顯著相關(guān)。李丹陽等[17]在OSAHS患者中首次采用纖維自動(dòng)量化技術(shù)實(shí)現(xiàn)了DTI指標(biāo)異常改變部位的準(zhǔn)確定位，有助于發(fā)現(xiàn)纖維束受損的特定部位。Lee等[18]通過DTI構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的左側(cè)扣帶回、扣帶旁回、右側(cè)扣帶后回和杏仁核的白質(zhì)完整性和網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)連接性發(fā)生改變，反映了腦區(qū)之間的信息交互異常、信息整合和分離效率降低，可能是OSAHS患者信息處理能力下降的潛在危險(xiǎn)因素。以上方法實(shí)現(xiàn)了OSAHS中受損部位的準(zhǔn)確定位，使研究者能夠找到受損纖維的特定部位和方向，為OSAHS的白質(zhì)纖維束完整性的破壞提供新的證據(jù)，可以提高對OSAHS神經(jīng)認(rèn)知缺陷的理解。

1.4 擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）DKI是對DTI模型的重大改進(jìn)，受細(xì)胞微環(huán)境、髓鞘和神經(jīng)纖維完整性以及其他組織異質(zhì)性的影響，腦組織的水分子擴(kuò)散本質(zhì)上是非高斯的，導(dǎo)致DTI不能充分評估其擴(kuò)散特性。DKI使用非高斯模型表征水的擴(kuò)散，研究b值＞1 000s/mm2時(shí)水分子偏離高斯分布的程度[19]。DKI除提供擴(kuò)散參數(shù)外，還提供了一組峰度參數(shù)：①平均擴(kuò)散峰度（mean kurtosis，MK），反映組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度；②峰度各向異性分?jǐn)?shù)（kurtosis fractional anisotropy，KFA），測量組織不均勻度的各向異性指數(shù)；③軸向擴(kuò)散峰度（axial kurtosis，AK）和徑向擴(kuò)散峰度（radial kurtosis，RK），分別反映軸突和髓鞘改變。DKI是通過估計(jì)峰度值表征組織內(nèi)的非高斯水?dāng)U散，對組織微觀結(jié)構(gòu)改變更敏感，不僅可以檢測白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變，還可以檢測各向同性的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)改變。

Tummala等[20-21]使用DKI發(fā)現(xiàn)與認(rèn)知功能相關(guān)的多個(gè)腦區(qū)的MK、RK、AK值增加，這可能是軸突和髓鞘損傷急性期的指征，而MK值測量可以評估損傷程度、有助于區(qū)分急性和慢性損傷，且與MD值變化相比，MK顯示了更廣泛的損傷，表明MK值比MD更敏感地檢測異常，RK、AK也發(fā)現(xiàn)了一致的結(jié)果，表明峰度參數(shù)對損傷更敏感。此外，RK值比AK值顯示的腦區(qū)改變更廣泛，表明髓鞘可能更容易受到間歇性缺氧的影響。李文風(fēng)等[22]研究了兒童OSAHS的腦實(shí)質(zhì)改變，通過基于TBSS的DKI發(fā)現(xiàn)胼胝體壓部、內(nèi)囊、頂葉等多個(gè)腦區(qū)的FA值、KFA值降低，推測這可能是OSAHS患者認(rèn)知功能降低的神經(jīng)機(jī)制。Vyas等[23]的前瞻性研究通過使用具有更高客觀性和一致性的MNI空間中的全腦圖譜分析模板發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者的MK、AK、RK、KFA這4個(gè)峰度參數(shù)指標(biāo)在許多大腦解剖區(qū)域均發(fā)生了改變，且與其他MRI技術(shù)相比，DKI明顯顯示出更多的細(xì)微組織結(jié)構(gòu)異常，對腦組織微觀結(jié)構(gòu)異常方面的顯示更為敏感，有助于早期發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的神經(jīng)結(jié)構(gòu)變化。

1.5 擴(kuò)散譜成像（diffusion spectrum imaging，DSI）DSI由Wedeen等[24]于2005年首次提出，與DTI、DKI等不同，它不基于任何模型，通過計(jì)算體素水平的概率密度函數(shù)描述擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的空間分布，可以同時(shí)對k-空間和q-空間采樣，得到了真正意義上的6D擴(kuò)散影像?；贒TI的纖維束成像不能直接成像單個(gè)體素內(nèi)的多個(gè)纖維方向，而基于DSI的纖維束成像能夠?qū)ι窠?jīng)組織中的交叉纖維進(jìn)行成像，不僅能夠顯示白質(zhì)內(nèi)的交叉纖維，而且能夠顯示大腦和小腦皮質(zhì)內(nèi)以及皮質(zhì)下核團(tuán)內(nèi)的交叉纖維[25]。

Chang等[26]研究遺忘型輕度認(rèn)知障礙各亞型的局部灰質(zhì)體積和扣帶回的完整性及其與神經(jīng)心理功能的關(guān)系，DSI顯示左側(cè)前扣帶回和下扣帶回的通用各向異性值顯著減小、白質(zhì)完整性降低，而灰質(zhì)體積測量方面缺乏顯著差異，這可能表明在灰質(zhì)萎縮發(fā)生之前，白質(zhì)的軸突和髓鞘損傷即已經(jīng)存在。Chang等[27]采用DSI研究伴輕度認(rèn)知功能障礙的老年人記憶意識減退的潛在白質(zhì)通路特性，發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知功能障礙-意識較差組雙側(cè)額-紋狀體纖維、左側(cè)丘腦前皮質(zhì)輻射和連接雙側(cè)頂下區(qū)的胼胝體纖維的完整性較差。越來越多的研究表明，白質(zhì)退化可能在認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。目前在OSAHS中鮮有關(guān)于DSI的應(yīng)用研究，期望以后可以借助DSI對腦纖維結(jié)構(gòu)的精確顯示研究OSAHS患者的腦微結(jié)構(gòu)改變，為理解其認(rèn)知功能改變提供更多的神經(jīng)影像標(biāo)志。

2 dMRI對持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）療效監(jiān)測的研究

CPAP是一種有效、無創(chuàng)治療OSAHS的方法，適當(dāng)?shù)腃PAP治療可以改善OSAHS患者的某些認(rèn)知功能[28]。鑒于CPAP對OSAHS癥狀的緩解和逆轉(zhuǎn)，研究者們通過dMRI對CPAP的療效監(jiān)測進(jìn)行了多方面研究。

Salsone等[29]研究發(fā)現(xiàn)，男性O(shè)SAHS在CPAP治療3個(gè)月后胼胝體和右側(cè)內(nèi)囊等腦區(qū)白質(zhì)的FA、AD顯著增加，這可能是CPAP治療的潛在有益影響；此外，白質(zhì)改變的恢復(fù)也可能與神經(jīng)認(rèn)知功能改善有關(guān)。Maresky等[30]的研究也證實(shí)了CPAP治療的積極效果，認(rèn)為CPAP治療可能會(huì)使損傷過程停止，并啟動(dòng)大腦的修復(fù)機(jī)制。盡管已有研究報(bào)道CPAP治療的積極效果，但并非所有OSAHS患者的日間嗜睡和認(rèn)知功能均有所改善，部分患者治療無效可能是由于大腦損傷結(jié)構(gòu)不同。Zhang等[31]使用新的非高斯擴(kuò)散模型和TBSS方法分析，發(fā)現(xiàn)使用高水平CPAP治療后殘余嗜睡患者的白質(zhì)與非嗜睡者相比存在顯著差異，表明OSAHS患者不同程度的白質(zhì)損傷可能是對CPAP治療缺乏反應(yīng)的原因。Xiong等[32]使用DTI基于TBSS分析發(fā)現(xiàn)，殘余嗜睡患者纖維束的MD和RD值較不嗜睡者增加，RD值是MD值增加的主要因素，證實(shí)對CPAP治療無效的患者中可能存在嚴(yán)重的髓鞘損傷，已成為不可逆的損害。該研究認(rèn)為MD、RD所揭示的白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變是阻礙OSAHS患者在CPAP治療后功能恢復(fù)的一個(gè)可能機(jī)制，與Zhang等[31]的結(jié)論相符。

總之，白質(zhì)損傷的可逆性提示疾病處于早期階段，提示尚未發(fā)生萎縮和細(xì)胞死亡。在病情發(fā)展的早期采取CPAP等呼吸干預(yù)措施，可以改善與OSAHS相關(guān)的認(rèn)知缺陷，從而預(yù)防或延緩輕度認(rèn)知障礙和癡呆的發(fā)展。

3 總結(jié)與展望

OSAHS會(huì)引起廣泛的腦結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重時(shí)可能進(jìn)展為癡呆癥。早期、及時(shí)、準(zhǔn)確診斷對延緩病情進(jìn)展、提高患者的生活質(zhì)量、改善預(yù)后具有十分重要的意義?，F(xiàn)有的dMRI研究從不同角度展示了OSAHS患者的腦實(shí)質(zhì)改變及可能會(huì)影響認(rèn)知功能的易受損腦區(qū)，dMRI有助于識別腦損傷的程度、對腦損傷進(jìn)行病理分期。

然而，認(rèn)知功能改變?nèi)绾闻cOSAHS的結(jié)構(gòu)異常相關(guān)尚未明確闡明。因此，未來有必要開展大規(guī)模研究，借助DKI、DSI等成像技術(shù)更精確地評價(jià)OSAHS患者的腦實(shí)質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變，以評估其與功能受損之間的相關(guān)性，為確定OSAHS認(rèn)知功能改變的病理生理機(jī)制提供神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志。