孫 雪,陳新瑜

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué),湖南 長沙 410007;2.重慶市中醫(yī)院,重慶 401002)

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cirrhosis,PBC)是由自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的慢性進(jìn)行性膽汁淤積性肝病[1],多見于中年女性,以50～60歲居多,年輕人較少見[2]。PBC患病率在我國呈上升趨勢,已成為近幾年臨床研究的熱點(diǎn)問題。PBC的發(fā)病機(jī)制尚不明確,目前仍在不斷探索中,主要認(rèn)為與免疫損傷有關(guān)。熊去氧膽酸是目前公認(rèn)治療PBC的一線臨床用藥,但研究表明約40%的患者對其反應(yīng)不靈敏[3]。中醫(yī)藥治療自身免疫疾病有一定的優(yōu)勢,可延緩疾病進(jìn)展,與西醫(yī)協(xié)同作用可以減少不良反應(yīng)發(fā)生。本文概述中西醫(yī)治療PBC的研究進(jìn)展如下。

1 PBC的發(fā)病原因

1.1 中醫(yī)認(rèn)識 PBC屬于中醫(yī)“脅痛”“積聚”“黃疸”等范疇,癥狀表現(xiàn)多樣,故現(xiàn)代中醫(yī)對本病的認(rèn)識有各自的見解。盧秉久教授認(rèn)為,PBC病機(jī)以虛實(shí)為綱,疾病早期以虛為主,多表現(xiàn)為肝腎虧虛,中期或偏實(shí)或偏虛,多表現(xiàn)為濕熱、血瘀[4]。王彥剛認(rèn)為PBC為本虛標(biāo)實(shí)之證,認(rèn)為肝腎陰虛、濕熱瘀阻是常見的證型[5]。劉貝等[6]認(rèn)為PBC可從肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、肝膽濕熱證、瘀血阻絡(luò)證和瘀熱互結(jié)證進(jìn)行論治。程良斌教授總結(jié)PBC患者的中醫(yī)證型主要有肝腎陰虛型、脾腎陽虛型、肝郁脾虛型、濕熱蘊(yùn)結(jié)型、濕滯血瘀型及脾陽不振型,而濕熱蘊(yùn)結(jié)型患者的肝功能損害較其他證型更明顯[7]。藍(lán)柏釗等[8]認(rèn)為,先天稟賦胎毒伏藏于少陰為PBC的宿根,患者由于免疫功能不全,一些隱蔽的自身抗原得以潛伏,形成“伏邪”,PBC在中年以后發(fā)病是“伏邪”引動(dòng)所致,與伏邪溫病的病機(jī)一致。研究表明,PBC與肝、脾、腎有密切聯(lián)系,病性主要與氣滯、血瘀、濕熱、氣虛有關(guān),主要證型有肝郁脾虛證、肝腎陰虛證,其他證型包括脾胃氣虛證、濕毒瘀阻證等,其中濕毒瘀阻證患者的抗核抗體(A N A)、抗線粒體抗體(AMA)陽性率較高[10]。

1.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的認(rèn)識 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,PBC發(fā)病主要與環(huán)境、免疫機(jī)制、遺傳因素有關(guān)[10]。有問卷調(diào)查顯示,居住在噪音環(huán)境、城市高架橋、吸收二手煙的人們更易患PBC[11],證明環(huán)境與PBC的發(fā)病率有一定的關(guān)系。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),PBC有一定的家族聚集性,在PBC患者一、二代親屬中該病的發(fā)生率更高[12]。免疫機(jī)制被認(rèn)為是引發(fā)PBC的主要原因,研究表明PBC的發(fā)生與雌激素調(diào)控信號通路導(dǎo)致肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞炎癥、T淋巴細(xì)胞失衡、血清細(xì)胞因子高水平表達(dá)有關(guān)[13-14]。

2 治療

2.1 中醫(yī)治療 現(xiàn)代中醫(yī)總結(jié)了多種理論體系治療PBC。盧秉久教授提出整體辨證、分期論治的治療原則,疾病早期主要以肝氣郁滯為主,治以疏肝理氣、健脾化濕,常用柴胡疏肝散加減;疾病中期以濕濁困阻為主,偏于濕熱者,治以清熱利濕,常用茵陳蒿湯為基礎(chǔ)方加減;偏于寒濕者,治以溫腎助陽、化氣行水,多以真武湯為基礎(chǔ)方加減;疾病末期,治以活血祛瘀、行氣利水、軟堅(jiān)散結(jié)兼補(bǔ)虛[15]。張瑋教授在臨床治療中常用補(bǔ)虛化瘀法治療PBC患者,自擬調(diào)免Ⅰ號方,組方藥物包括黃芪、生地黃、當(dāng)歸等[16]。王靈臺(tái)教授認(rèn)為PBC病機(jī)為正虛邪戀、臟腑虛損、氣血失和,自擬調(diào)免方[黨參(或黃芪)、丹參(或當(dāng)歸)、生地黃、白花蛇舌草、蛇六谷、梔子、仙鶴草、牡蠣、白術(shù)、白芍、龜板(或鱉甲)、鹿角(或淫陽藿)、靈芝、青皮、石斛、枸杞子]治療,在組方用藥上多取調(diào)和陰陽之品[17-18]。劉鐵軍教授認(rèn)為PBC的主要病機(jī)為肝腎陰虛、肝膽濕熱,用藥以清熱藥、利水滲濕藥、補(bǔ)虛藥為主[19]。

總結(jié)大多數(shù)醫(yī)家治療PBC的治則,早期滋養(yǎng)肝腎,中期清熱利濕,晚期活血化瘀,疏肝健脾貫穿治療全程。瘙癢是早期PBC患者的主要癥狀,并且性質(zhì)較頑固,不易治愈,西醫(yī)常采用利福平等藥物治療,效果并不理想。中醫(yī)認(rèn)為,PBC患者大多為中年女性,疾病早期病機(jī)為肝腎虧虛,陰液不足,不能化生血液,血虛生風(fēng),故而出現(xiàn)瘙癢,治療上需滋補(bǔ)肝腎。馬亞麗等[20]采用加味犀角地黃湯治療PBC皮膚瘙癢,取得較好的治療效果。陸定波等[21]采用地五養(yǎng)肝方(熟地黃、茵陳、五味子、姜黃)治療PBC,可延緩疾病導(dǎo)致的肝纖維化進(jìn)程。肖玲輝等[22]采用利膽?zhàn)B肝方(熟地黃、白芍、北沙參、郁金、當(dāng)歸、麥冬、枸杞子等)治療,可降低PBC患者的轉(zhuǎn)氨酶水平。PBC中期患者開始出現(xiàn)黃疸癥狀,此階段主要與濕熱有關(guān),病機(jī)為濕邪困阻,導(dǎo)致脾胃運(yùn)化失司,肝膽疏泄異常,膽汁外溢。陳建杰教授[23]治療PBC以健脾祛濕為主,以涼血化瘀、清熱利濕退黃為輔,可選用生地黃、赤芍、牡丹皮、水牛角、黃芩炭等,以透邪外出;茵陳清利濕熱,炒梔子清熱瀉火、通利三焦。李素領(lǐng)教授應(yīng)用化濕潤燥活血養(yǎng)正法(茵陳、黃芪、茜草、黃芩、天花粉、赤芍等)治療PBC,可有效改善患者的臨床癥狀[24]。趙文霞教授運(yùn)用茵芍二黃湯治療PBC,可改善患者的肝功能[25]。PBC晚期患者會(huì)進(jìn)展為肝硬化,肝絡(luò)壅塞不通導(dǎo)致肝臟血流量減少,產(chǎn)生瘀血,病機(jī)主要為氣滯血瘀,臨床治療以活血化瘀為治則。白志芹等[26]采用補(bǔ)氣活血湯(黃芪、川芎、桃仁、紅花、當(dāng)歸、牛膝等)治療原發(fā)性膽汁性肝硬化,可保護(hù)肝臟,抑制肝纖維化。許樹才[27]認(rèn)為清營活血湯(水牛角、丹參、玄參、生地黃、麥冬等)能明顯增強(qiáng)中晚期原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的免疫功能。

綜上所述,PBC病位主要在肝,但從“見肝之病,知肝傳脾”可知,肝與脾密切相關(guān),故PBC治療過程中應(yīng)注意肝的疏泄功能及脾的運(yùn)化功能。

2.2 西醫(yī)治療

(1)熊去氧膽酸 熊去氧膽酸是經(jīng)過美國食品和藥品管理局(F D A)和歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)(E A S L)公認(rèn)的治療PBC的有效藥物,一般推薦劑量為13～15m g/(k g·d)。雖然熊去氧膽酸能在一定程度上阻止PBC的病情進(jìn)展,且能改善患者的肝功能,但無法徹底改善患者的病情[28-29]。臨床上對于熊去氧膽酸應(yīng)答效果不佳的患者,會(huì)選用其他藥物聯(lián)合熊去氧膽酸進(jìn)行治療,如苯扎貝特聯(lián)合熊去氧膽酸治療PBC可以調(diào)節(jié)患者的T細(xì)胞亞群水平和降低肝臟彈性硬度[30];復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合熊去氧膽酸可以明顯降低PBC患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(A L T)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(A S T)、堿性磷酸酶(A L P)等指標(biāo)水平[31];異甘草酸鎂聯(lián)合熊去氧膽酸可以緩解PBC患者的膽鹽毒性,改善機(jī)體膽酸代謝[32]。

(2)奧貝膽酸 奧貝膽酸是法尼醇X受體(F X R)激動(dòng)劑,主要作用是通過激活F X R,間接抑制膽固醇7-羥化酶的基因表達(dá),降低糖異生和三酰甘油循環(huán),增強(qiáng)胰島素敏感性,抑制膽汁酸的生物合成,保護(hù)肝細(xì)胞[33-34]。研究表明,較低劑量奧貝膽酸聯(lián)合凋亡抑制劑可有效抑制肝星狀細(xì)胞激活,是一種新的抗肝纖維化治療策略[35]。

(3)免疫抑制劑 因PBC是自身免疫系統(tǒng)疾病,所以免疫抑制劑是最早被用于治療PBC的藥物,對改善患者的肝臟組織學(xué)與血清學(xué)有一定作用。

(4)貝特類藥物 貝特類藥物可通過下調(diào)膽汁酸合成的限速酶膽固醇7 α-羥化酶水平以影響膽汁酸代謝,這類藥物不僅可降低總膽固醇、低密度脂蛋白水平,也可降低血液黏稠度和抗血栓形成。對于PBC合并脂肪肝的患者,選擇貝特類藥物治療有效,如苯扎貝特、非諾貝特等。

(5)糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素屬于治療PBC的常規(guī)藥物之一,代表藥物有布地奈德、潑尼松龍等。因使用潑尼松龍會(huì)產(chǎn)生骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng),所以臨床上以布地奈德作為首選糖皮質(zhì)激素。布地奈德是一種合成高效的皮質(zhì)類固醇糖皮質(zhì)激素,其受體活性強(qiáng),但目前尚無研究證實(shí)布地奈德可以提高PBC生存率。

(6)對癥治療 PBC患者常伴有并發(fā)癥,對于這些并發(fā)癥,臨床上常給予對癥治療。如皮膚瘙癢選用利福平、納洛酮等藥物;高脂血癥選用他汀類降脂藥物;骨質(zhì)疏松則適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑和加強(qiáng)鍛煉;脂溶性維生素缺乏可補(bǔ)充缺乏的維生素。

(7)肝移植 對于藥物治療無法取得理想效果的終末期PBC患者,肝移植手術(shù)是可選用的一個(gè)治療手段,但移植后的排異問題和復(fù)發(fā)問題亟待解決。

2.3 中西醫(yī)結(jié)合 中藥復(fù)方聯(lián)合熊去氧膽酸治療PBC能提高臨床療效[36]。如楊磊等[37]在熊去氧膽酸基礎(chǔ)上聯(lián)合養(yǎng)陰通絡(luò)湯(白芍、西洋參、赤芍、丹參、五味子、桃仁、女貞子、墨旱蓮、炙甘草等)治療PBC,張曉艷[38]采用通膽湯(瓜蔞皮、絲瓜絡(luò)、橘絡(luò)、青皮、明礬、生地黃等)聯(lián)合熊去氧膽酸治療PBC,均可促進(jìn)患者生化指標(biāo)、肝功能的恢復(fù),結(jié)果顯示聯(lián)合治療方案的療效優(yōu)于單用熊去氧膽酸。霞曉燕等[39]觀察清肝利膽方配合非諾貝特治療熊去氧膽酸應(yīng)答不佳PBC患者的療效,發(fā)現(xiàn)其皮膚瘙癢、腹脹等癥狀均有好轉(zhuǎn)。

綜上所述,中西醫(yī)聯(lián)合治療PBC可取得較好的療效,但臨床規(guī)范化設(shè)計(jì)、療效標(biāo)準(zhǔn)化評價(jià)體系尚需進(jìn)一步完善,以明確中西藥聯(lián)用的療效優(yōu)勢與作用特點(diǎn),能更好地改善患者的癥狀、體征和肝功能,延緩疾病進(jìn)展,提高患者的生活質(zhì)量。

3 小結(jié)

PBC是一種可以導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭的疾病,目前臨床對本病的治療尚缺乏特效方法。熊去氧膽酸是現(xiàn)今治療PBC常用的一線藥物,臨床上搭配其他新型藥物聯(lián)合使用,在改善患者的癥狀和預(yù)后方面效果更好,但新型治療藥物的遠(yuǎn)期療效及安全性尚需大規(guī)模臨床研究驗(yàn)證。中醫(yī)雖然缺乏統(tǒng)一的診療規(guī)范,但可采用辨證論治的方法治療,且中藥的療效在近年來的臨床研究中已逐漸得到證實(shí)。作為一名中醫(yī)學(xué)者,應(yīng)積極探索PBC的病因病機(jī),總結(jié)并完善診療方案,以更好地指導(dǎo)臨床。