張 彥 劉孟華 石碧銳 張 麗

產(chǎn)后抑郁癥(postpartum depression，PPD)是指產(chǎn)婦分娩后出現(xiàn)的一系列精神異常與行為障礙，其病因較為復雜。與其他生理階段相比，產(chǎn)后的女性不論是激素、神經(jīng)遞質還是代謝水平都和其他時期不同，這就使PPD病因呈現(xiàn)出復雜性，與單純的抑郁癥有明顯區(qū)別[1]。目前，藥物與心理治療是PPD主要的治療手段。鑒于產(chǎn)婦身心情況特殊，PPD在人體上的研究很難順利開展，存在著許多局限性，所以PPD發(fā)病相關機制的闡明和藥物研發(fā)都十分依賴于模型的成功構建。常用PPD模型包括激素誘導模型、應激模型和轉基因動物模型，不同PPD模型優(yōu)缺兼具，如何選用合適的模型為PPD臨床治療和病因闡明提供基礎值得研究者深入探討。本文針對PPD研究現(xiàn)狀，綜述了PPD病因、臨床治療、常用的動物模型及其評價方法，為進一步研究PPD提供參考。

1 PPD的病因

1.1 性腺類固醇激素分泌失調 持續(xù)給予嚙齒類動物高水平的妊娠相關激素(雌二醇和孕酮)并突然停撤，會在嚙齒類動物中產(chǎn)生“類似抑郁”的癥狀[2]，提示性腺類固醇可能參與PPD的發(fā)生。一些轉位蛋白如18 kDa轉位蛋白(18kDa translocator protein,TSPO)主要位于神經(jīng)系統(tǒng)類固醇合成細胞的線粒體外膜上，其主要功能之一是將膽固醇轉運到線粒體中，這是類固醇合成的先決過程[3]。Li等[4]用TSPO配體治療PPD大鼠，發(fā)現(xiàn)其能提高TSPO水平并減輕大鼠產(chǎn)后的抑郁樣行為；此外，在對入院產(chǎn)婦進行研究中發(fā)現(xiàn)，PPD的發(fā)生可能與血清雌二醇、孕酮水平的急劇降低相關，并且雌二醇、孕酮水平變化越大，產(chǎn)婦越容易患抑郁癥。激素水平迅速下降一方面會直接導致腦內(nèi)兒茶酚胺的作用能力下降，另一方面可引起腦組織中神經(jīng)遞質水平發(fā)生變化，從而引發(fā)相應的抑郁情緒和行為改變[5]。這些結果均提示：PPD的發(fā)生可能是由產(chǎn)前妊娠相關激素維持在高水平狀態(tài)而產(chǎn)后迅速下降導致的。

1.2 下丘腦-垂體-腎上腺軸調節(jié)失調 抑郁癥通常與皮質醇(corticosterone, CORT)增多和下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPAA)功能異常有關[6]，HPAA能釋放皮質醇相關激素，以應對壓力，控制應激反應。給予嚙齒動物高劑量皮質醇對調節(jié)母性行為十分重要，比如產(chǎn)后服用高劑量皮質醇會增加母鼠的抑郁樣行為，且無論是在孕期還是產(chǎn)后使用高劑量的皮質醇都能改變母鼠對仔鼠的護理行為，如減少了筑巢時間和哺乳時間[7]。

1.3 炎癥反應 免疫系統(tǒng)、細胞因子也參與了PPD的發(fā)生和發(fā)展[4,8]。在產(chǎn)后，與嚴重抑郁障礙有關的大腦區(qū)域其細胞因子的水平會發(fā)生顯著變化，如大鼠腦內(nèi)側前額葉皮質區(qū)白細胞介素(interleukin-1β, IL-1β)水平顯著降低，而IL-6和IL-4水平顯著升高[8]，這與是否有額外的應激源無關。NOD樣受體蛋白3(NOD-like receptor protein 3, NLRP3)炎性體的缺乏可改善小鼠抑郁樣行為，并且Caspase-1和NLRP3 mRNA水平在抑郁癥患者血細胞中增加[9]，提示PPD也可能與炎癥反應相關。

1.4 腦電生理變化 PPD婦女在靜息狀態(tài)下(即在沒有任何特定外部刺激的情況下)發(fā)生的大腦活動經(jīng)常出現(xiàn)偏側化[10]，如與健康產(chǎn)后婦女相比，PPD患者左側額葉在靜息狀態(tài)下活動較少，而右側的活動較多。通過磁共振功能成像顯示PPD患者多個腦區(qū)圖像中峰值t較低，說明在靜息狀態(tài)下PPD患者各個腦區(qū)之間的連通性降低，其中包括皮質和皮質邊緣，杏仁核(amygdala,AMG)、前扣帶回皮質(anterior cingulate cortex, ACC)、前額葉背外側皮質(Dorsolateral Prefrontal Cortex, DLPFC)和海馬之間的連接明顯減弱。海馬體容易受到壓力的影響，并在抑郁癥中發(fā)揮重要作用；抑郁癥患者可能表現(xiàn)為海馬體積減小[11]。在成人中，慢性應激和高水平的皮質酮都抑制海馬神經(jīng)發(fā)生，提示在神經(jīng)發(fā)生、皮質酮和抑郁癥之間存在聯(lián)系[12]。

1.5 遺傳因素 目前，關于PPD的發(fā)病傾向于多基因遺傳模式。與正常人相比，PPD患者有雌激素受體α基因、單胺氧化酶A等多個基因表達具有差異[13-14]。陳麗華等[15]發(fā)現(xiàn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)基因和兒茶酚-O-甲基轉移酶(catechol-Omethyl transferase, COMT)基因的某些位點發(fā)生突變與高領產(chǎn)婦PPD存在明顯的相關性。

1.6 其他因素 妊娠時期各方面的應激壓力也被證明可以誘導母親產(chǎn)后出現(xiàn)抑郁樣行為、改變母親的護理行為，并對幼崽產(chǎn)生有害的影響[16-18]。慢性壓力應激主要包括婚姻問題、社會經(jīng)濟地位低、缺乏社會支持、婆媳關系不佳、對產(chǎn)后母親照顧減少、生活環(huán)境差等一系列負性生活事件及家庭社會方面的因素[19]，均與PPD發(fā)生相關[14,20]。另外，分娩方式比如剖宮產(chǎn)會增加PPD的發(fā)生率[21]。

2 PPD的治療

2.1 心理治療 由于藥物有從乳汁進入嬰兒體內(nèi)的風險，并且哺乳期女性一般不會輕易選擇給孩子斷奶，所以對于輕至中度的PPD，可優(yōu)先選擇心理治療，無需轉診到精神科即可處理。心理治療主要包括支持性心理治療、認知行為治療、家庭治療等[14]，其中認知行為療法最為常用。認知行為治療的重點是改變患者不健康的思維習慣、思維觀念或是思維推理方式并落實到行為上，逐步調整。何雪雪等[22]研究表明，采用多種心理干預手段，如音樂治療、認知行為治療、團體心理治療及心理健康教育可以有效減輕孕產(chǎn)婦的焦慮、抑郁情緒。如果經(jīng)心理治療后癥狀無改善或治療應答效果不佳，更嚴重者出現(xiàn)傷害自己或他人的觀念、躁狂及精神病性癥狀時，則需轉診至精神科并使用藥物治療。

2.2 藥物治療 由于藥物很可能通過哺乳期婦女的乳汁傳遞給嬰兒，用藥前需對藥物的潛在風險和好處進行嚴格的評估。目前，針對PPD治療藥物主要包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRIs)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥、雌激素等[14]。SSRIs為治療此類患者的一線藥物，代表藥物有氟西汀、帕羅西汀、舍曲林等，對于使用母乳喂養(yǎng)的健康足月兒而言，此類藥物一般可與母乳兼容。針對新發(fā)的PPD患者，通常推薦使用舍曲林為一線治療藥物。舍曲林是強效、選擇性的神經(jīng)元5-羥色胺再攝取抑制劑，其服用后進入乳汁的量較少?？紤]到產(chǎn)后生理的變化對藥物消除速率的影響，專家建議從低劑量開始，慢慢增加劑量，并仔細監(jiān)測新生兒的不良反應，靶劑量應該是最低有效劑量[23]，待到療效滿意后，繼續(xù)服用舍曲林還可有效地防止疾病的復發(fā)和再發(fā)。對藥物的選擇需要考慮個體化差異，比如對于復雜或耐藥的病例，可能需要使用苯二氮類藥物、抗精神病藥物和情緒穩(wěn)定劑進行增強治療[24]。

對于心理治療及藥物治療都無效的重度PPD，建議進行長期住院治療。由于重度PPD患者容易出現(xiàn)自殺甚至殺嬰現(xiàn)象，所以需要在醫(yī)院進行系統(tǒng)性的積極治療，可聯(lián)合藥物、心理及物理康復治療，并及時調整生活及飲食狀態(tài)。物理治療包括經(jīng)顱磁刺激技術(transcranial magnetic stimulation,TMS)、電休克治療(electroconvulsive therapy, ECT)等。

2.3 其他治療 研究[24-25]表明，富含Ω-3的人工魚油可改善PPD大鼠的抑郁樣行為，并顯著降低體內(nèi)皮質酮及促炎細胞因子含量。產(chǎn)時、產(chǎn)后護理，如生產(chǎn)時由丈夫及助產(chǎn)士陪伴、產(chǎn)后讓家庭成員理解關心產(chǎn)婦等也可改善產(chǎn)后抑郁癥狀[26]。

3 PPD的主要動物模型及評價指標

3.1 激素誘導模型

3.1.1 激素模擬妊娠(hormone-simulated pseudopregnancy, HSP)后激素停撤模型 該模型的方法是對母鼠進行去卵巢手術，術后每天注射不同比例生殖激素(低劑量的苯甲酸雌二醇2.5 μg和高劑量的黃體酮4 mg)連續(xù)16 d，從第17天到第23天，雌二醇的劑量增加到50 μg，并于術后第24天(生產(chǎn)第1天)突然停撤注射[20,27]。其優(yōu)點是母鼠體內(nèi)的雌性激素在一個相對可控的水平里，重復性好，個體差異較小；缺點是不能很好地模仿臨床上社會關系導致的PPD癥狀，操作難度相比于社會應激模型更高。另外，停用雌二醇可使大鼠出現(xiàn)快感減退，而對人類無影響，所以復雜的生殖激素環(huán)境不能僅靠停用雌二醇來模擬[28]。

3.1.2 持續(xù)給予高水平的皮質醇模型 該模型是由Brummelte等[7,12,29]發(fā)展起來。高水平皮質醇的長期治療對產(chǎn)婦保健、海馬細胞增殖和抑郁樣行為有負面影響，可作為PPD的有效動物模型。建立該模型一般是在母鼠分娩后2～24 d，每天皮下注射CORT[27]，或者自受孕第1天起，每天皮下注射1 mL/(kg·d)的生理鹽水，受孕第15天起，皮下注射0.2 mg/(kg·d)的地塞米松磷酸鈉，直到22或23天后產(chǎn)崽[30]。其優(yōu)勢是能更好地控制母鼠體內(nèi)的激素水平，減少個體差異性。

3.2 應激模型

3.2.1 慢性社會應激(chronic social stress，CSS)模型 Carini等[31]利用雄性入侵者作為應激源來觀察其對哺乳期大鼠的影響，建立慢性社會應激的PPD模型。此模型也可結合其他壓力應激如適當禁食和水、改變生存環(huán)境(潮濕墊料、明暗交替)、電擊或束縛等刺激來誘導建立PPD模型[32]。有些研究者可能會采用與CSS相似的慢性不可預知的輕度應激模型(chronic unpredictable mild stress,CUMS)或者是慢性不可預測應激模型(chronic unpredictable stress,CUS)，CUMS和CUS的應激源與CSS類似，包括明暗交替、鼠籠傾斜、飲食剝奪、通宵照明、生存空間縮小等[33]，小鼠被暴露于各種隨機安排的、低強度的社會和環(huán)境應激源中，每天2～3次，持續(xù)4～8周[9,11]。其強調所有的應激源都是單獨和連續(xù)施加的，貫穿整個白天和夜晚，并且為了防止習慣性和確保應激源的不可預測性，所有應激源被隨機安排在1周的時間內(nèi)，并在整個實驗期間重復[34]。單純的妊娠應激模型、CUMS模型、CUS模型與CSS模型的不同之處在于CSS主要是利用引入雄性入侵者來模仿社會應激并結合其他刺激作為輔助，這種模型的優(yōu)勢是引入社會影響因素，能較真實地模擬PPD患者的某些病因。

3.2.2 習得性無助(learned helplessness，LH)模型 LH模型是經(jīng)多次給予實驗動物難以忍受的不可逃避的刺激(如電擊)，即便在可逃避的環(huán)境中，也呈現(xiàn)出逃避行為缺失。LH行為和抑郁癥有非常類似的表現(xiàn)，而且多種抗抑郁藥也被證明可改善實驗動物LH的行為[35]。Kurata等[36]在研究LH模型產(chǎn)后抑郁狀態(tài)對子代的影響中發(fā)現(xiàn)，LH大鼠在哺乳期對幼崽的關愛行為減少，抑郁樣行為增加，這說明了LH模型在PPD動物模型中的可用性。此模型與人類長期受到輕中度應激(外來刺激傷害事件)患抑郁癥的疾病發(fā)展歷程相似，也能很好地模仿PPD患者的病因。

3.2.3 母子分離模型(maternal separation models，MS) 母嬰分離模型被廣泛應用于對母鼠和仔鼠的研究，每次母嬰分離的時間長短和持續(xù)天數(shù)的不同都對母鼠和雌性/雄性仔鼠有不同程度的影響[37-39]。具體操作一般是在仔鼠出生后的2～14 d或2～21 d，每天將仔鼠與母鼠分離3～6 h不等。該模型的優(yōu)點是能較真實地模擬社會壓力應激而導致的社會關系破裂，且該模型也多用于研究早期應激對后代的影響。

3.3 轉基因抑郁動物模型 目前，轉基因抑郁大鼠有Wistar Kyoto(WKY)大鼠、Flinders Sensitive line(FSL)大鼠等[40-42]。FSL模型是通過選擇性飼養(yǎng)對膽堿能激動劑敏感的SD大鼠而建立的，其在與抑郁癥相關的中樞神經(jīng)化學物質和外周激素系統(tǒng)方面不同于普通大鼠；WKY大鼠則表現(xiàn)出對壓力的敏感性，同時表現(xiàn)出非源于壓力的特征性抑郁樣行為，并且在神經(jīng)化學系統(tǒng)和外周激素方面不同于普通大鼠[41]。轉基因抑郁動物模型的優(yōu)點是模型穩(wěn)定、個體差異小、重現(xiàn)性較高。

3.4 評價指標

3.4.1 行為學指標評價 由于臨床上確診產(chǎn)后抑郁主要是通過產(chǎn)后婦女自身的心理情感描述和異常行為的表達以及產(chǎn)后抑郁篩查量表來評定，所以評判產(chǎn)后抑郁模型是否建立成功，動物的行為學評價是極其重要的一個指標。行為學指標主要包括糖水偏愛實驗、曠場實驗、強迫游泳實驗、懸尾實驗等(表1)。需要注意的是，不論是人類還是實驗動物，其在抑郁樣行為上的表達都是有高度異質性的，患者表現(xiàn)出不同的抑郁情緒或快感缺乏癥狀，但不一定所有癥狀都有[43]。

表1 PPD動物模型行為學評價方法

3.4.2 生理學指標評價 目前，關于PPD的生理學指標研究較少，主要有4類：①與HPA軸相關激素，包括促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin releasing hormone, CRH)、促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)和CORT；②雌性激素，如雌二醇和孕酮；③中樞單胺神經(jīng)遞質，如五羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺和體內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；④一些與炎癥反應相關的細胞因子，如IL-1β、IL-6及腫瘤壞死因子-α等，對具有特異性的生理學指標尚需進一步研究。

4 小結與展望

PPD發(fā)病率高，不管是對母親還是胎兒都有諸多不良的影響。然而，人類對于其病因和相關生物學機制知之甚少。該疾病的研究也主要取決于動物模型，因此成功的模型構建是研究該疾病的前提。但目前各種動物模型發(fā)生的病理、生理機制各異，且實驗動物存在個體差異，很難保證不出現(xiàn)假陽性的結果，且每種模型可能只能表現(xiàn)出抑郁癥的某一方面癥狀，存在局限性[27,33]，所以將多種模型結合來提高實驗結果的可信性值得考慮。對于行為學評價指標，每種試驗也只能評判出某一方面行為特征，也存在著較大的局限性，故目前傾向于用多種測試來分析最終結果，但要考慮測試相互之間的影響。如何合理的結合多種模型和行為學評價指標是目前研究的難點，并且由于實驗動物品系、時間、實驗環(huán)境等各種因素不同，實驗結果差異也很大，特別是對于某些造模方法和行為學測試需要建立一套完整的標準操作程序。

隨著臨床對新型的抗產(chǎn)后抑郁藥物需求的不斷增加，動物模型構建和行為評價指標的不斷改進對PPD的病因和機制研究具有重要意義，也將為新型PPD藥物的開發(fā)和研究提供較大的幫助。