三陰性乳腺癌精準(zhǔn)治療研究的新進(jìn)展與未來展望

肖玉鈴，朱秀之，江一舟，邵志敏

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科/復(fù)旦大學(xué)乳腺癌研究所，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)最新發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌現(xiàn)已取代肺癌成為全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤［1］。三陰性乳腺癌（triplenegative breast cancer，TNBC）是威脅人類健康的“粉紅殺手”中最“毒”的一種，是指雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表達(dá)均呈陰性的乳腺癌［2］。TNBC發(fā)生率較高，占乳腺癌的10%～ 20%，與激素受體陽性或HER2過表達(dá)乳腺癌相比，具有發(fā)病年齡小、侵襲性高、預(yù)后差等特點(diǎn)［2］。由于TNBC獨(dú)特的生物學(xué)行為，其對內(nèi)分泌治療及傳統(tǒng)抗HER2靶向治療不敏感，化療仍被認(rèn)為是TNBC的主要系統(tǒng)治療手段，但臨床上有相當(dāng)一部分患者對化療耐藥［3］。因此，尋找TNBC精準(zhǔn)治療的靶點(diǎn)和更加有效的治療方式是臨床亟待解決的難點(diǎn)和重點(diǎn)。

隨著組學(xué)研究的蓬勃發(fā)展和生物信息分析技術(shù)的進(jìn)步，癌癥研究逐漸向大樣本、多組學(xué)、精細(xì)化方向發(fā)展。近年來，從基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)、微生物組學(xué)等方面挖掘的潛在治療靶點(diǎn)層出不窮，其中相當(dāng)多的研究成果具有較強(qiáng)的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值，引起了廣泛的關(guān)注。因此，根據(jù)每1例TNBC患者獨(dú)特而復(fù)雜的腫瘤分子特征和生物學(xué)特性制訂相應(yīng)的治療方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化診療干預(yù)，并提高臨床療效和改善生存結(jié)局，是未來的研究方向。本文將總結(jié)歸納TNBC精準(zhǔn)治療研究的最新進(jìn)展，以期為今后確立TNBC精準(zhǔn)治療策略提供參考。

1 TNBC分子分型

TNBC并不是一種單一性腫瘤，而是一類具有高度異質(zhì)性的混合型腫瘤，不同患者的腫瘤生物學(xué)行為和藥物敏感性存在顯著差異［4］。隨著測序和檢測技術(shù)的革新，研究者可以從越來越多的維度解析腫瘤的惡性生物學(xué)特征，如基因序列、基因表達(dá)譜、蛋白表達(dá)譜、代謝與微環(huán)境等。根據(jù)尋找到的特定的生物學(xué)特征挖掘其關(guān)鍵治療靶點(diǎn)，為“一類”具有相同特征的腫瘤提供對應(yīng)的有效治療策略，進(jìn)而找到“不同類”腫瘤相匹配的精準(zhǔn)治療策略。因此，明確TNBC的分子分型，將為進(jìn)一步尋找關(guān)鍵治療靶點(diǎn)、開發(fā)靶向藥物、確立精準(zhǔn)治療策略奠定基礎(chǔ)。

基于不同的分子特征，已有多種方法對TNBC進(jìn)行了細(xì)致的分型。2011年，Lehmann等［5］對公共數(shù)據(jù)庫的587例TNBC患者的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)進(jìn)行聚類分析，將TNBC分為6種亞型，分別為基底樣1型（basal-like 1，BL1）、基底樣2型（basal-like 2，BL2）、免疫調(diào)節(jié)型（immunomodulatory，IM）、腔面雄激素受體型（luminal androgen receptor，LAR）、間質(zhì)型（mesenchymal，M）及間質(zhì)干細(xì)胞型（mesenchymal stem-like，MSL）。2016年，同一團(tuán)隊(duì)利用組織病理學(xué)定量和激光捕獲顯微切割技術(shù)，確定先前的IM亞型和MSL亞型分別起源于腫瘤微環(huán)境中的淋巴細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞，因此將這兩型融入M亞型，重新將亞型分類調(diào)整為4類，即BL1、BL2、M和LAR，并證實(shí)各型在診斷年齡、局部和遠(yuǎn)處疾病進(jìn)展和組織病理學(xué)等方面存在差異，較原先的分型更具臨床價(jià)值［6］。2015年，Burstein等［7］對198例TNBC患者的DNA和mRNA分子特征進(jìn)行分析，將之分為穩(wěn)定的與臨床相關(guān)的4個(gè)亞型，分別是LAR、間充質(zhì)型（mesenchymal，MES）、基底樣免疫抑制型（basal-like immune-suppressed，BLIS）和基底樣免疫激活型（basal-like immune-activated，BLIA）。2019年，Jiang等［2］基于465例中國TNBC標(biāo)本的全轉(zhuǎn)錄組分析，將TNBC分為4種亞型，即“復(fù)旦分型”：BLIS、IM、LAR和MES，并在此基礎(chǔ)上揭示了各亞型關(guān)鍵的分子靶標(biāo)，提出基于“復(fù)旦分型”的精準(zhǔn)治療策略。

在TNBC分型的臨床轉(zhuǎn)化方面，Zhao等［8］開發(fā)了免疫組織化學(xué)分型試劑盒，基于AR、CD8、FOXC1和DCLK1的免疫組織化學(xué)染色快速判斷患者分型，在臨床上易于使用且便于推廣。為進(jìn)一步證實(shí)“復(fù)旦分型”對精準(zhǔn)治療的臨床價(jià)值，針對多線治療失敗的TNBC患者開展了名為“FUTURE（FUSCC-TNBC-Umbrella）”的精準(zhǔn)治療傘形臨床試驗(yàn)［9］。該試驗(yàn)以“復(fù)旦分型”為基礎(chǔ)，將患者分為7個(gè)不同的治療臂，分別采取對應(yīng)的精準(zhǔn)治療策略。入組的69例患者總體客觀緩解率（objective response rate，ORR）達(dá)到29.0%，其中C臂（IM亞型患者接受免疫治療）的ORR達(dá)到52.6%?；贔UTURE研究IM亞型的突出療效，將C臂的治療策略推進(jìn)至晚期TNBC的一線治療，開展了名為“FUTUREC-Plus”的臨床試驗(yàn)，總體ORR進(jìn)一步提升至81.3%，中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）延長至13.6個(gè)月［10-11］。這些成果體現(xiàn)了精準(zhǔn)分型下的治療優(yōu)勢，具有臨床指導(dǎo)意義。同時(shí)，該團(tuán)隊(duì)目前正開展以“FUTURE-SUPER”為代表的系列臨床試驗(yàn)，嘗試將FUTURE研究的治療方案推向一線，為更多TNBC患者更早提供個(gè)體化治療新選擇。

2 TNBC靶向治療

2.1 多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly(ADPribose) polymerase，PARP］抑制劑

TNBC患者中具有較高的BRCA1/2突變率，導(dǎo)致同源重組修復(fù)功能缺陷，使DNA修復(fù)高度依賴保真度較低的單鏈斷裂替代修復(fù)。PARP是DNA單鏈損傷修復(fù)的關(guān)鍵酶，在BRCA功能缺陷基礎(chǔ)上，利用PARP抑制劑抑制其活性，阻斷DNA損傷修復(fù)，造成DNA損傷積累過量，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，即PARP抑制劑會(huì)導(dǎo)致BRCA1/2缺陷的腫瘤細(xì)胞“合成致死”［12］。目前兩類PARP抑制劑olaparib和talazoparib已被美國食品藥品管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）正式批準(zhǔn)用于攜帶BRCA突變、HER2陰性晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床治療［13］。

OlympiAD試驗(yàn)納入具有BRCA突變的、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后化療線數(shù)≤2的HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，結(jié)果顯示，olaparib組的PFS顯著長于標(biāo)準(zhǔn)化療組，且TNBC亞組較激素受體陽性亞組獲益更多［14］。延長隨訪分析結(jié)果顯示，olaparib用于一線治療的患者總生存期（overall survival，OS）較標(biāo)準(zhǔn)化療組顯著延長，在TNBC患者中，olaparib組的中位OS較標(biāo)準(zhǔn)化療組延長但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［15］。另一項(xiàng)OlympiA試驗(yàn)，旨在評(píng)估olaparib對比安慰劑在攜帶BRCA1/2胚系突變、HER2陰性早期乳腺癌患者輔助治療中的有效性和安全性。結(jié)果顯示，olaparib可顯著改善患者的OS，兩組的4年OS率分別為89.8%和86.4%。Olaparib組的無浸潤性疾病生存期（invasive disease-free survival，iDFS）和遠(yuǎn)處無病生存期（distant disease-free survival，DDFS）均較安慰劑組延長，且olaparib組安全性和患者耐受性良好［16］。其中，TNBC亞組的3年iDFS亦優(yōu)于安慰劑組［17］。FDA已批準(zhǔn)olaparib用于攜帶BRCA1/2胚系突變、HER2陰性早期乳腺癌患者的輔助治療［18］。Talazoparib是一種新型口服PARP抑制劑，在EMBRACA試驗(yàn)中，攜帶BRCA1/2胚系突變的晚期乳腺癌患者接受talazoparib或標(biāo)準(zhǔn)單藥化療，結(jié)果顯示，talazoparib組PFS較化療組顯著延長，TNBC亞組的PFS較化療組也顯示出獲益［19］。另外，NEOTALA試驗(yàn)探索了talazoparib單藥用于新輔助治療攜帶BRCA1/2胚系突變的HER2陰性早期乳腺癌患者的有效性與安全性，結(jié)果顯示，可評(píng)估人群和意向治療人群（均為TNBC患者）的主要研究終點(diǎn)病理學(xué)完全緩解（pathologic complete response，pCR）率分別為45.8%和49.2%，且talazoparib耐受性良好［20］。盡管PARP抑制劑呈現(xiàn)出良好的前景，但其在臨床上耐藥現(xiàn)象較為普遍，未來還需深入闡述其耐藥機(jī)制，探索與其他藥物的聯(lián)用方案以克服耐藥［12］。

2.2 人滋養(yǎng)細(xì)胞表面抗原2（trophoblast cellsurface antigen 2，TROP-2）抗體藥物偶聯(lián)物

TROP-2是一種細(xì)胞表面糖蛋白，在90%以上的TNBC中表達(dá)［21］。TROP-2的過表達(dá)在腫瘤生長過程中起著關(guān)鍵作用，也導(dǎo)致較強(qiáng)的侵襲性和較差的預(yù)后［22］。戈沙妥珠單抗（sacituzumab govitecan，SG）是一種抗體藥物偶聯(lián)物，由伊立替康的活性代謝物SN-38與一種靶向TROP-2的人源化IgG抗體連接而成［23］。SG以TROP-2 抗體為載體，將細(xì)胞毒性藥物SN-38精準(zhǔn)高效地遞送至腫瘤細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致雙鏈DNA斷裂，引起腫瘤細(xì)胞死亡，從而達(dá)到高耐受性和低毒性的治療效果。IMMU-132-01試驗(yàn)納入108例既往至少接受過二線治療的轉(zhuǎn)移性TNBC患者接受SG治療，結(jié)果顯示，ORR達(dá)33.3%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response，DOR）達(dá)7.7個(gè)月，中位PFS達(dá)5.5個(gè)月，OS達(dá)13.0個(gè)月［23］。根據(jù)這一結(jié)果，美國FDA加速批準(zhǔn)了SG用于治療既往接受過至少二線治療的轉(zhuǎn)移性TNBC患者［24］。此外，ASCENT試驗(yàn)證實(shí)，SG較標(biāo)準(zhǔn)化療方案可顯著改善轉(zhuǎn)移性TNBC患者的ORR（35%vs5%）、PFS（5.6個(gè)月vs1.7個(gè)月）和OS（12.1個(gè)月vs6.7個(gè)月），且TROP-2高表達(dá)的患者更容易從SG治療中獲益［25,26］。期待隨著研究的繼續(xù)和更多數(shù)據(jù)的公布，以SG為代表的TROP-2抗體藥物偶聯(lián)物能為更多的TNBC患者帶來新的希望。

2.3 磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase，AKT）-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian/mechanistic targets of rapamycin，mTOR）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑

PI3K/AKT/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與控制代謝、運(yùn)動(dòng)、增殖等眾多細(xì)胞生命過程，是乳腺癌常見的活化通路之一，且與不良預(yù)后相關(guān)，PIK3CA、PIK3R1、PTEN、AKT、TSC1、TSC2、LKB1、mTOR等一系列關(guān)鍵基因的突變能夠?qū)е翽I3K/AKT/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常激活［27-28］。據(jù)報(bào)道，TNBC中PI3KCA的突變頻率約為10%，且在LAR、MES亞型中更為常見，因此針對PI3K/AKT/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的相關(guān)靶點(diǎn)的治療可能成為TNBC新的治療策略［2］。常見的PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑有capivasertib、ipatasertib、alpelisib等［29］。NCI-MATCH試驗(yàn)EAY131-Y亞組的結(jié)果表明，capivasertib在一系列帶有AKT1 E17K突變的轉(zhuǎn)移性腫瘤中具有抗腫瘤活性［30］。LOTUS和PAKT試驗(yàn)分別表明，在轉(zhuǎn)移性TNBC的一線紫杉醇治療中加入AKT抑制劑ipatasertib或capivasertib可顯著延長患者PFS，且攜帶PIK3CA/AKT1/PTEN突變的患者臨床獲益更為明顯［31-32］。在Ⅱ期FAIRLANE研究中也檢測了新輔助ipatasertib聯(lián)合紫杉醇在早期TNBC中的療效，在具有PI3K/AKT/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路突變的患者中pCR率ipatasertib組高于安慰劑組［33］?？傊?，多項(xiàng)臨床前證據(jù)證實(shí)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑對于攜帶PI3K/AKT/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路關(guān)鍵基因突變的患者有著良好的療效。盡管取得了可喜的成果，但該領(lǐng)域仍存在一些不足，如藥物引起的不良反應(yīng)、旁路激活等，還需進(jìn)一步針對性探索。

2.4 血管生成抑制劑

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與其相應(yīng)受體結(jié)合，可以促進(jìn)腫瘤血管生成，增加血管通透性，促進(jìn)腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移［34］。研究發(fā)現(xiàn)，TNBC患者（尤其是BLIS型）VEGF的表達(dá)水平顯著高于非TNBC患者，因此抗血管生成藥可以有效阻止腫瘤發(fā)展，常用的有阿帕替尼、貝伐珠單抗等［8］。GeparQuinto試驗(yàn)［35］發(fā)現(xiàn)，在蒽環(huán)類藥物聯(lián)合紫杉類藥物化療基礎(chǔ)上加入貝伐珠單抗新輔助治療TNBC，可以顯著提高pCR率。CALGB 40603試驗(yàn)結(jié)果顯示，早期TNBC患者在紫杉醇治療的基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗，隨后序貫多柔比星和環(huán)磷酰胺可顯著提高pCR率，但是未改善患者長期預(yù)后［36］。在輔助治療方面，BEATRICE研究［37］發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助化療中聯(lián)合應(yīng)用貝伐珠單抗不能改善患者的預(yù)后，所以不推薦在輔助化療中聯(lián)合貝伐珠單抗。E5103試驗(yàn)［38］結(jié)果顯示，將貝伐珠單抗納入序貫的含蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物的輔助治療并不能改善HER2陰性乳腺癌患者的iDFS或OS。此外，由于早期停藥率較高，治療持續(xù)時(shí)間較長，貝伐珠單抗治療的臨床應(yīng)用推廣受到一定程度的影響。腫瘤血管生成是一個(gè)復(fù)雜的過程，要實(shí)現(xiàn)通過抗血管生成治療腫瘤，還需要一系列的分子機(jī)制和精確靶點(diǎn)研究的支持，也需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)評(píng)估抗血管生成治療的效果和不良反應(yīng)。

2.5 雄激素受體（androgen receptor，AR）抑制劑

A R 在7 0%～ 9 0%的乳腺癌中表達(dá)，10%～ 35%的TNBC過表達(dá)AR［39］。在TNBC的LAR亞型中，AR的表達(dá)水平是其他TNBC亞型的近9倍，故而靶向AR可能是LAR亞型患者的有效治療方法［5］。目前常見的AR抑制劑有enzalutamide、bicalutamide等［40］。TBCRC011Ⅱ期臨床研究［41］納入了51例AR陽性、ER/PR陰性的晚期乳腺癌患者，分析口服bicalutamide 6個(gè)月以上的療效，結(jié)果顯示，患者的臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）為19%，中位PFS為12周，且耐受性良好，表明bicalutamide在晚期乳腺癌患者中的應(yīng)用有一定價(jià)值。Enzalutamide是第二代非甾體類AR抑制劑，其抑制活性強(qiáng)于bicalutamide［40］。MDV3100-11 Ⅱ期臨床研究［42］共納入118例AR陽性轉(zhuǎn)移性TNBC患者，其中78例患者可評(píng)估療效，連續(xù)enzalutamide治療16周后，可評(píng)估組患者16周時(shí)的CBR為33%，中位PFS為3.3個(gè)月，證實(shí)enzalutamide在AR陽性TNBC中具有更高的應(yīng)用價(jià)值。目前AR靶向療法已在TNBC中顯示出初步效果，但其在FUTURE試驗(yàn)［8］中與CDK4/6抑制劑的聯(lián)用未能在多線治療失敗的TNBC患者中顯示很好的療效。未來仍需要研究AR與其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的相互作用以及AR靶向治療的潛在預(yù)測標(biāo)志物，以確定最有可能從AR靶向治療中受益的TNBC患者。

2.6 Trastuzumab deruxtecan

新型抗體藥物偶聯(lián)物trastuzumab deruxtecan（DS-8201a，T-DXd）是由HER2靶向抗體曲妥珠單抗、四肽可裂解連接子和新型細(xì)胞毒性藥物DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑德盧替康（deruxtecan，DXd）的結(jié)合物［43］。DS-8201a具有高藥物抗體比、高細(xì)胞膜通透性和強(qiáng)效旁觀者效應(yīng)的特點(diǎn)［44］。Ⅱ期臨床試驗(yàn)DESTINY-Breast 01、Ⅲ期臨床試驗(yàn)DESTINY-Breast 03已證實(shí)，DS-8201a在HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中顯示出可靠的抗腫瘤活性，并已被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌的治療［45-46］。

與傳統(tǒng)抗HER2藥物只作用于HER2過表達(dá)腫瘤不同，DS-8201a對HER2低表達(dá)的腫瘤也能發(fā)揮作用［44］。HER2低表達(dá)乳腺癌被定義為免疫組織化學(xué)1+或2+且原位雜交（in situhybridization，ISH）陰性，約占全部乳腺癌的55%，目前可用的HER2靶向療法不能改善該類患者的臨床預(yù)后，因此，HER2低表達(dá)乳腺癌一直以來被歸類為“HER2陰性”，患者根據(jù)激素受體狀態(tài)被分為腔面型或TNBC，根據(jù)相應(yīng)的治療方案進(jìn)行治療［47］。最近發(fā)布的DESTINYBreast 04試驗(yàn)撼動(dòng)了這一傳統(tǒng)認(rèn)知，試驗(yàn)結(jié)果顯示，DS-8201a與化療相比可顯著改善HER2低表達(dá)晚期乳腺癌患者的PFS和OS，在激素受體陰性亞組中，DS-8201a治療組相較于化療組中位PFS延長5.6個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低54%；中位OS則延長9.9個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低52%［48］?？傊珼S-8201a治療擴(kuò)展到HER2低表達(dá)領(lǐng)域具有開創(chuàng)性意義，顛覆了HER2表達(dá)的傳統(tǒng)定義，并且未來可能為TNBC帶來新的治療選擇。

2.7 表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑

EGFR具有配體誘導(dǎo)的酪氨酸激酶活性，在細(xì)胞周期中起重要作用，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分裂、增殖、遷移，在一系列惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用［49］。EGFR在TNBC中的表達(dá)明顯高于非TNBC，并與臨床預(yù)后呈負(fù)相關(guān)［50］。目前臨床上應(yīng)用的EGFR抑制劑主要有：①小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI），如厄洛替尼、吉非替尼等；② 單克隆抗體，如EMD7200、SCT-200、西妥昔單抗等［49］。在一項(xiàng)ER陰性早期乳腺癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，給予患者新輔助化療表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺，分別添加吉非替尼或安慰劑，結(jié)果顯示，吉非替尼組與安慰劑組的pCR率分別為17%和12%，且TNBC患者與非TNBC患者的pCR率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示TNBC對吉非替尼更為敏感［51］。一項(xiàng)在轉(zhuǎn)移性TNBC患者中進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，在單藥順鉑治療中加入西妥昔單抗后，順鉑聯(lián)合西妥昔單抗組的ORR由10%升高至20%［52］。TBCRC 001研究是一項(xiàng)在Ⅳ期TNBC患者中開展的西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，西妥昔單抗聯(lián)合順鉑治療優(yōu)于單獨(dú)使用西妥昔單抗治療。EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路分析表明，大多數(shù)TNBC參與EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，而西妥昔單抗僅在少數(shù)患者中阻斷EGFR通路的表達(dá)，提示通路激活可能有其他替代機(jī)制，EGFR抑制劑治療TNBC的效果仍需臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估［53］。

2.8 其他靶向治療

隨著TNBC分子特征的探索不斷深入，一系列有開發(fā)潛力的新靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，豐富了TNBC靶向治療的范疇。這些新靶點(diǎn)大多還在臨床前研究和臨床試驗(yàn)階段，包括MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、JAK2/STAT3通路、Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、Src信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，以及腫瘤干細(xì)胞、非編碼RNA等［54］。目前，已有多款新型靶向藥物在臨床試驗(yàn)中取得了初步成效，另有多款藥物在研，有望在未來投入臨床，服務(wù)于患者，改變TNBC靶向治療的格局。

3 TNBC免疫治療

隨著對腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移分子機(jī)制的深入探索和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，免疫治療逐漸成為乳腺癌的新型治療手段。研究表明，巨噬細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等可以通過高表達(dá)程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PDL1）等免疫檢查點(diǎn)分子抑制免疫細(xì)胞效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)腫瘤的免疫逃逸。相比其他類型乳腺癌，TNBC具有更高的腫瘤突變負(fù)荷、更高的PD-L1表達(dá)水平和腫瘤微環(huán)境中更多的免疫細(xì)胞浸潤，是最具免疫原性的一種亞型，因此TNBC也是最可能從免疫治療中獲益的乳腺癌亞型［55］。IM亞型約占整體TNBC的24%，由于其免疫調(diào)節(jié)通路激活特征，更有可能對免疫治療敏感［2］。

3.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）抑制劑、PD-L1抑制劑和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）抑制劑等，臨床上常用的有pembrolizumab、atezolizumab、durvalumab、nivolumab等［56］。新的治療靶點(diǎn)如LAG3、ICOS、VISTA等對應(yīng)的藥物也在持續(xù)開發(fā)中［57］。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)正在改變TNBC的治療格局，并且引領(lǐng)著腫瘤治療的方向。

3.1.1 Pembrolizumab

Pembrolizumab是一種PD-1抑制劑，Ⅰb期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-012和Ⅱ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-086證實(shí)，pembrolizumab單藥治療轉(zhuǎn)移性TNBC中顯示出有潛力的抗腫瘤活性和可控的安全性［58-60］。KEYNOTE-119研究［61］提示pembrolizumab單藥使用相比化療并未顯著延長轉(zhuǎn)移性TNBC患者OS，但在pembrolizumab治療組中，隨著PD-L1表達(dá)增加，藥物療效增加，證明PD-L1表達(dá)可能與pembrolizumab臨床獲益相關(guān)。KEYNOTE-355是一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估pembrolizumab聯(lián)合化療作為轉(zhuǎn)移性TNBC患者一線治療的效果，結(jié)果顯示，與單純化療相比，pembrolizumab聯(lián)合化療在PD-L1高表達(dá)組（CPS≥10）中的PFS達(dá)到了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善［62-63］。該項(xiàng)研究表明，免疫治療在乳腺癌領(lǐng)域中值得嘗試，且聯(lián)合治療是值得探索的方向。FDA已批準(zhǔn)pembrolizumab聯(lián)合化療用于PD-L1高表達(dá)（CPS≥10）的局部復(fù)發(fā)、不可切除或轉(zhuǎn)移性TNBC患者的治療［64］。

對于pembrolizumab治療早期TNBC的系列研究Ⅰb期KEYNOTE-173試驗(yàn)［65］初步結(jié)果顯示，pembrolizumab聯(lián)合化療的新輔助治療（加或不加卡鉑），在局部晚期TNBC患者中都具有良好的抗腫瘤活性，且不會(huì)顯著增加毒性。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)I-SPY2［66］中，接受pembrolizumab聯(lián)合新輔助化療的HER2陰性的乳腺癌患者pCR率高于單獨(dú)使用新輔助化療組。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-522［67-68］表明，在既往未經(jīng)治療的Ⅱ期或Ⅲ期TNBC患者中，與單純新輔助化療相比，pembrolizumab聯(lián)合新輔助化療并在輔助治療階段繼續(xù)使用可顯著提高pCR率，并延長無事件生存期，明顯提高生存獲益，證實(shí)了pembrolizumab在TNBC新輔助治療中的價(jià)值。

3.1.2 Atezolizumab

IMpassion130試驗(yàn)［69-70］是首個(gè)在晚期TNBC中獲得陽性結(jié)果的免疫治療Ⅲ期臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)了在白蛋白結(jié)合型紫杉醇標(biāo)準(zhǔn)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合atezolizumab的療效，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的PFS明顯延長，其中PD-L1陽性亞組獲益更為明顯，且顯著改善OS。繼IMpassion130研究后，開展了類似的方案研究，即紫杉醇聯(lián)合atezolizumab用于一線治療晚期TNBC（IMpassion131試驗(yàn)）。然而atezolizumab聯(lián)合紫杉醇的療法卻未能改善患者PFS和OS［71］。導(dǎo)致二者出現(xiàn)差異的影響因素可能包括化療藥協(xié)同作用不同、TNBC本身異質(zhì)性、紫杉醇治療前激素的預(yù)處理等，抑或是需要一系列比PD-L1表達(dá)更好的生物學(xué)指標(biāo)來遴選優(yōu)勢人群。另外，在早期TNBC新輔助治療方面，Ⅲ期臨床試驗(yàn)IMpassion031［72］證實(shí)，atezolizumab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案可顯著改善早期TNBC患者的pCR率，且具有較好的安全性。

3.1.3 Durvalumab

Durvalumab是一種PD-L1單克隆抗體，SAFIRO2-BREAST IMMUNO試驗(yàn)［73］觀察durvalumab對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效，給予經(jīng)過6～ 8個(gè)化療周期后未進(jìn)展的TNBC患者durvalumab治療或維持化療，結(jié)果顯示，durvalumab組OS顯著延長。GeparNUEVO研究將durvalumab應(yīng)用于TNBC新輔助治療中，觀察到pCR率提高，iDFS、DDFS改善，OS亦有獲益的趨勢［74］。

3.2 細(xì)胞免疫治療

嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）-T細(xì)胞療法是一種過繼性細(xì)胞免疫療法，利用基因工程修飾患者外周血T細(xì)胞，賦予T細(xì)胞靶向識(shí)別腫瘤細(xì)胞的特性，經(jīng)體外擴(kuò)增培養(yǎng)后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而對腫瘤進(jìn)行精準(zhǔn)殺傷［75］。CAR-T細(xì)胞療法已在惡性血液系統(tǒng)腫瘤中取得初步成效，但其在實(shí)體腫瘤中的應(yīng)用仍處于探索階段。以受體酪氨酸激酶樣孤兒受體（receptor tyrosine kinase like orphan receptor，ROR1）為靶點(diǎn)的CAR-T治療晚期TNBC患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)已公布，7例ROR1表達(dá)超過20%的患者中，2例患者疾病穩(wěn)定，分別維持了15和19周；其中1例患者在疾病穩(wěn)定一段時(shí)間后，接受了第2次細(xì)胞回輸，疾病出現(xiàn)部分緩解［76］。另外，TROP2、GD2、MUC1、CD44v6和EpCAM等也是TNBC中較有希望的治療靶點(diǎn)［77］。

3.3 腫瘤疫苗

腫瘤疫苗是抗腫瘤的主動(dòng)免疫治療方式之一，其原理是將腫瘤抗原導(dǎo)入患者體內(nèi)，激活或增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而殺傷或清除腫瘤細(xì)胞［78］。目前正在開發(fā)中的TNBC疫苗主要有肽疫苗、樹突狀細(xì)胞疫苗、HIF-1α疫苗、癌-睪丸抗原疫苗等［79］。腫瘤疫苗可誘導(dǎo)較為持久的免疫，且通常不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，相對安全且能有效地治療癌癥，已成為腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)［80］。

3.4 免疫治療聯(lián)合靶向治療

除了與化療聯(lián)合之外，其他的免疫聯(lián)合治療方式也顯示出有潛力的抗腫瘤活性。TOPACIO/KEYNOTE-162試驗(yàn)［81］旨在評(píng)估PARP抑制劑niraparib聯(lián)合pembrolizumab在晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC中的療效和安全性，結(jié)果顯示，總?cè)巳旱腛RR和疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為21%和49%，且無論BRCA突變狀態(tài)如何，nirapari聯(lián)合pembrolizumab均顯示出較好的抗腫瘤活性和安全性，其中在BRCA突變?nèi)巳褐携熜Ц鼮槊黠@。I-SPY2試驗(yàn)［82］表明，在標(biāo)準(zhǔn)化療方案中加入durvalumab聯(lián)合olaparib可使Ⅱ～ Ⅲ期TNBC患者的pCR率提高20%。聯(lián)合CDK4/6抑制劑治療和抗PD-1免疫治療亦有提高癌癥療效的潛力。Dinaciclib是一種靜脈注射CDK抑制劑，在Ⅰb期劑量遞增試驗(yàn)［83］中，其與pembrolizumab聯(lián)合用于晚期TNBC患者，顯示出協(xié)同抗腫瘤作用和較可控的安全性。

基于上述多項(xiàng)不同階段臨床試驗(yàn)及取得的相關(guān)研究結(jié)果，免疫治療有望為TNBC患者帶來福音。然而免疫治療的推廣和全面投入臨床仍面臨著很大的挑戰(zhàn)，如療效預(yù)測生物標(biāo)志物的確定、免疫療效最佳終點(diǎn)的評(píng)估、最佳治療介入時(shí)間及持續(xù)時(shí)間的選擇、聯(lián)合化療藥物的決策、藥物不良反應(yīng)及長期毒性等問題。隨著這些問題的解決，免疫治療將有更為廣闊的臨床應(yīng)用前景。

4 結(jié)語

TNBC是一種惡性程度高、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移且預(yù)后差的乳腺癌亞型，對內(nèi)分泌治療及傳統(tǒng)抗HER2靶向治療不敏感，化療是其主要的治療手段。隨著組學(xué)的發(fā)展和對TNBC分子分型的深入研究，靶向治療和免疫治療正在改變TNBC的臨床實(shí)踐，以TNBC分子分型導(dǎo)向的治療策略有望為“分類而治”的精準(zhǔn)治療策略添磚加瓦。然而，現(xiàn)有的治療選擇依舊有限，提高TNBC療效仍有很多問題和挑戰(zhàn)，如全面解析TNBC生態(tài)系統(tǒng)、開發(fā)臨床可及的新靶點(diǎn)、探索更優(yōu)的藥物聯(lián)用策略、研究耐藥機(jī)制及解決策略等。未來還需對TNBC異質(zhì)性進(jìn)一步深入了解，包括不同腫瘤的特征和每例患者的獨(dú)特特征，以及尋找循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、開展精準(zhǔn)臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步改善TNBC患者的預(yù)后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。